CC BY
132
Новые ингибиторы протеасомы в терапии множественной
миеломы
с.в. семочкин
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1; ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвь»;
Россия, 123182 Москва, ул. Пехотная, 3
Контакты: Сергей Вячеславович Семочкин semochkin_sv@rsmu.ru
Прогресс последних 15лет в терапии множественной миеломы ассоциируется с применением новых препаратов (бортезомиб, леналидомид) и широким использованием аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Несмотря на то что множественная миелома остается неизлечимым заболеванием, медиана общей выживаемости пациентов в России в 2006—2016 гг. достигла 55—68мес. Ингибиторы протеасомы 2-го поколения (карфилзомиб, иксазомиб) различаются по химической структуре и фармакологическим характеристикам. Схемы на их платформе (KRd (карфилзомиб, леналидомид, декса-метазон), IRd (иксазомиб, леналидомид, дексаметазон) и Kd (карфилзомиб, дексаметазон)) являются новым стандартом лечения рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломы, демонстрирующим преимущества по выживаемости и частоте ответов даже у пациентов с неблагоприятным прогнозом. В исследовании III фазы ENDEAVOR применение карфил-зомиба увеличивало выживаемость пациентов по сравнению с бортезомибом. Оптимальный дозовый режим использования карфилзомиба отработан в исследовании A.R.R.O.W. Активность иксазомиба сопоставима с таковой бортезомиба, однако оральный способ назначения и низкая неврологическая токсичность обеспечивают возможность проведения максимально длительной терапии. В настоящем обзоре представлены сведения по механизмам действия ингибиторов протеасомы и результатам основных клинических исследований. Отдельно обсуждается проблема преодоления новыми препаратами резистентности к бортезомибу.
Ключевые слова: множественная миелома, ингибитор протеасомы, бортезомиб, иксазомиб, карфилзомиб
Для цитирования: Семочкин С.В. Новые ингибиторы протеасомы в терапии множественной миеломы. Онкогематология 2019;14(2):29-40.
DOI: 10.17650/1818-8346-2019-14-2-29-40
сч
CV
CS
CV CV
№w proteasome inhibitors in the management of multiple myeloma
S.V. Semochkin
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia; City Clinical Hospital No 52, Moscow Healthcare Department; 3 Pekhotnaya St., Moscow 123182, Russia
The landscape of multiple myeloma treatment transformed at the last 15years by the introduction of novel agents (bortezomib, lenalidomide) and wide application of autologous hematopoietic stem cell transplantation, which have prolonged the survival of multiple myeloma patients. Despite the fact that multiple myeloma remains an incurable disease due to the new options, the median overall survival of patients with multiple myeloma in Russia in 2006—2016 was about 55—68 months. Drug resistance and clonal evolution remain a problem. The novel proteasome inhibitors (carfilzomib, ixazomib) differ in chemical structure and pharmacological characteristics. Thereby the next-generation proteasome inhibitor (IPs)-based regimens (KRd (carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone), IRd (ixazomib, lenalidomide, dexamethasone), and Kd (carfilzomib, dexamethasone)) are emerging as new standards for the treatment of patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. In a randomized trial phase 3 ENDEAVOR, carfilzomib demonstrated improved survival in direct comparison to bortezomib. The dose-dependent activity of carfilzomib demonstrated in the study of A.R.R.O.W. Activity of ixazomib is comparable to that of bortezomib, the oral method of administration and the absence of neurological toxicity, allow for long-term control of the disease. The new PIs are an important advance in relapsed and/or refractory multiple myeloma treatment, increasing survival, response rate and quality of life, even in subgroups of patients with poor prognosis. This review summarizes the main pharmacological properties, mechanisms of action and clinical outcomes of major clinical studies with these agents. A separate issue discusses the problem of overcoming new proteasome inhibitors of drug resistance to bortezomib.
Key words: multiple myeloma, proteasome inhibitor, bortezomib, ixazomib, carfilzomib
For citation: Semochkin S.V. New proteasome inhibitors in the management of multiple myeloma. Onkogematologiya = Oncohematology 2019;14(2):29-40.
cv cv
es
cv cv
Введение
Множественная миелома (ММ) — клональная плазмоклеточная опухоль, составляющая около 10 % гемобластозов и 1 % всех злокачественных опухолей. Заболеваемость ММ определяется на уровне 4,5—6,0 случая на 100 тыс. населения в Европе. Чаще болеют пожилые люди с медианой возраста на момент постановки диагноза 72 года [1]. Несмотря на то что ММ остается неизлечимым заболеванием, применение высокоэффективных методов терапии (леналидомид, бортезомиб) и аутологичной трансплантации гемопо-этических стволовых клеток (ауто-ТГСК) привело к существенному увеличению общей выживаемости (ОВ). В России медиана ОВ пациентов с ММ в 2006— 2016 гг. составляла 55—68 мес [2, 3].
За последние 5—7 лет для терапии ММ предложено несколько новых опций, включая 2-ю генерацию ингибиторов протеасомы (ИП) (карфилзомиб, икса-зомиб). При этом карфилзомиб продемонстрировал увеличение выживаемости при прямом сравнении с бортезомибом [4]. Помимо этого, стали доступны другие препараты с оригинальными механизмами действия, включая иммуномодулятор (IMiD) 3-го поколения помалидомид, ингибитор гистондиацети-лазы панобиностат и моноклональные антитела эло-тузумаб и даратумумаб [1]. Результаты клинических исследований показывают, что указанные агенты по мере улучшения доступности также способны внести свой вклад в прогресс лечения ММ.
В настоящем обзоре представлены сведения по патофизиологическим механизмам, лежащим в основе действия ИП, и данные клинических исследований по новым препаратам этого класса. Отдельным вопросом обсуждается проблема преодоления новыми ИП первичной или приобретенной резистентности к активно применяемому препарату 1-й генерации борте-зомибу. Анализ в основном ограничен контролируемыми исследованиями III фазы, обеспечивающими наиболее полноценные данные для обсуждения.
Патофизиологическое обоснование применения ингибиторов протеасомы при множественной миеломе
Плазматические клетки представляют собой терминально дифференцированные В-лимфоциты, направленные на продукцию антител. Каждая плазматическая клетка способна синтезировать до нескольких тысяч молекул антител в минуту. Секреция монокло-нального антитела (М-градиент) является одним из важнейших патофизиологических механизмов, лежащих в основе ММ. Обратный процесс внутриклеточной утилизации белков, например с нарушенной структурой или утративших функциональную ценность, происходит с помощью специального мульти-каталитического комплекса, получившего название протеасомы 26S. Медикаментозное ингибирование протеасомы вызывает накопление и перегрузку
белками эндоплазматического ретикулума с развитием специфического стресса. Этот феномен в плазматических клетках в силу очевидных причин более выражен, чем в других типах клеток. Стресс эндоплаз-матического ретикулума активирует каскад антипро-лиферативных сигналов, нарушая регуляцию клеточного цикла, запуская апоптоз и последующую гибель клетки [5].
Убиквитинзависимая система деградации белков представляет собой важный биологический механизм, обеспечивающий регуляцию обмена белков как в цитоплазме, так и в ядре клетки [6]. Убиквитин является небольшим консервативным белком, состоящим из 76 аминокислот, который экспрессируется во всех клетках эукариот и обладает способностью конъюгироваться с другими белками [7]. Добавление одной молекулы убиквитина или цепочки из 2—3 мономеров необходимо для реализации регуляторных функций. С помощью полиубиквитиновых цепочек, состоящих не менее чем из 4 мономеров убиквитина, посредством формирования связи с остатком лизина в положении 48 помечаются белки-мишени, подлежащие протеолитическому распаду [8]. Присоединение убиквитина происходит с помощью 3 ферментов (рис. 1). На 1-м этапе уби-квитинактивирующий фермент Е1 формирует ти-ол-эфирную связь с убиквитином. Процесс является энергозатратным с точки зрения потребления
Активация / ' . -
Activation j ' -
Ub АТФ
АДФ + Фн
Ub Ub
Ub Ub
Ub Ub
Протеосома 26S/ 26S proteasome
vkVx.
E1 Ub
I Перенос/ Transfer
E2 Ub
Убиквитирование/
Ubiquitination
E2 Ub
E3
Ub
r
a a
IrU
19S
20S
19S
Белок-мишень /
Target protein
™ у
Продукты деградации белка / Protein degradation products
Рис. 1. Схема убиквитинзависимой системы деградации белков. Убиквитин (Ub) последовательно переносится субиквитинактивирующего фермента E1 на убиквитинконъюгирующий фермент E2 и далее с помощью убиквитинлигазы E3 на белок-мишень. Две красные черты обозначают тиолэфирную связь. Протеасома 26S состоит из цилиндрической субъединицы 20S и 2 направляющих крышек 19S. Убиквитированный белок-мишень распознается одной из субъединиц 19S протеасомы и перемещается внутрь цилиндра 20S, где подвергается протеолитической деградации каталитическими локусами внутри в -колец. АТФ — аденозин-трифосфат; АДФ + Фн — аденозиндифосфат + фосфат неорганический Fig. 1. Ubiquitin-dependentprotein degradation pathway. Ubiquitin is sequentially transferredfrom ubiquitin-activating enzyme E1 to ubiquitinconjugating enzyme E2 and then to the target protein through ubiquitin ligase E3. Two red dashes represent thioether bond. Proteasome 26S consists of a 20S cylindrical subunit and 2 19S regulatory caps. Ubiquitinated target protein is recognized by one of the 19S subunits of the proteasome and is moved inside the 20S cylinder where it is proteolytically degraded by catalytic loci inside в -rings. ATP — adenosine triphosphate; ADP + P — аdenosine diphosphate + phosphate
E1
аденозинтрифосфата. Далее убиквитин переносится на тиоловую группу убиквитинконъюгирующего фермента E2. На конечном этапе убиквитинлигаза E3 переносит убиквитин к остатку лизина белка-мишени [9].
В клетках человека существует 2 энзима E1 и около 40 отдельных ферментов E2, определяющих тип добавляемой убиквитиновой цепи и более 700 отличающихся друг от друга убиквитинлигаз E3, которые обеспечивают специфичность к различным субстратам и подразделяются, в свою очередь, на 2 основных семейства — HECT и RING. Помимо ферментов, отвечающих за убиквитирование, существуют молекулы с обратным действием, которые важны для созревания, регуляции и рециркуляции убиквитина [7, 8].
Как показано на рис. 1, протеасома 26S состоит из 2 субъединиц 19S и одной 20S. Регуляторные частицы 19S накрывают с обеих сторон цилиндроподобное ядро 20S. Белки, несущие полиубиквитированную цепь, распознаются субъединицей 19S и распадаются на мелкие фрагменты непосредственно внутри субъединицы 20S. Четыре высокогомологичных кольца, которые составляют ядро 20S, окружают центральную каталитическую камеру с активными протеолитиче-скими центрами. Каждое кольцо содержит 7 а- или Р-субъединиц, расположенных друг над другом в порядке «а—в—в—а». Два внешних а-кольца формируют отверстие, через которое могут проходить только белки с нарушенной конформационной структурой. Два центральных в-кольца содержат 3 каталитических центра, которые кооперированно работают над разрушением белка-мишени. Каждое из двух в-колец содержит центр с каспазоподобной (CL) в в1-субъединице, трипсиноподобной (TL) в в2-субъединице и с химотрипсиноподобной активностью (CT-L) в в5-субъединице [10]. Протеасому 26S часто называют конституциональной (в1с, в2с и в5с). В лимфоидных и гемопоэтических клетках в небольшом количестве присутствует альтернативная форма протеасомы, получившая название иммунопротеасо-мы. Она также содержит 3 субъединицы фИ, e2i и e5i), гомологичные таковым протеасомы 26S. Функция иммунопротеасомы заключается в поддержании антигенного репертуара главного комплекса гистосовме-стимости класса I [11].
В качестве примера, с помощью протеасомы 26S осуществляется регуляция внутриклеточной концентрации NF-kB (nuclear factor kappa light chain enhancer of activated B cells), являющегося универсальным фактором транскрипции, контролирующим экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и прохождения клеточного цикла. NF-kB конституционально присутствует в цитоплазме и инактивируется соответствующим ингибитором IkB. При активации, например в результате действия отдельных цитокинов, происходит фосфорилирование ингибитора IkB, который впоследствии расщепляется протеасомой 26S. В результате этого события NF-kB освобождается от IkB,
переносится в ядро и активирует транскрипцию контролируемых генов. Ингибирование протеасомы, например с помощью бортезомиба, увеличивает доступность IkB в цитоплазме, что приводит к ингибированию NF-kB и нарушению одного из антиапоптотических механизмов выживания миеломных клеток [12].
Клональные плазматические клетки обычно имеют повышенный уровень протеасомной активности по сравнению с нормальными и более чувствительны к проапоптотическим эффектам в результате ингибиро-вания протеасомы. Протеасома 26S и иммунопротеасома считаются важной терапевтической мишенью, а их ингибирование — базовым методом лечения ММ [10, 12].
Бортезомиб (Велкейд) - первый ингибитор протеасомы, вошедший в клиническую практику
В 2005 г. были опубликованы первые результаты многоцентрового исследования III фазы APEX, в котором рандомизированы 669 пациентов с рецидивирующей ММ (1-3-й линии терапии в анамнезе). Пациенты получали монотерапию бортезомибом или высокие дозы дексаметазона. Как минимум частичного ответа (>particular response (PR)) достигли 38 % больных в группе бортезомиба и 18 % больных в группе дексаметазона (p <0,001), полного ответа (complete response (CR)) — 6 и 1 % пациентов соответственно (p <0,001). Медиана выживаемости до про-грессирования (ВБП) составила 6,2 и 3,5 мес (отношение рисков (ОР) 0,55; p <0,001). Однолетняя ОВ - 80 и 66 % (ОР 0,57; p = 0,001) [13].
Через 3 года после данного исследования были опубликованы результаты протокола VISTA, в котором пациенты с впервые диагностированной ММ, не рассматриваемые в качестве кандидатов для ауто-ТГСК, получали бортезомиб в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (VMP) либо исходную комбинацию мелфалана и преднизолона (МР). Достигли ответа >PR 71 % пациентов в группе VMP против 35 % в группе МР (p <0,001). Медиана ВБП составила 24,0 и 16,6 мес соответственно (ОР 0,48;p <0,001) [14].
В последующем на основе бортезомиба было сконструировано большое количество схем терапии ММ, включая комбинации с даратумумабом (Dara-Vd) [15] и помалидомидом (PVd) [16]. Важно отметить, что, несмотря на переход с внутривенного на подкожный способ введения бортезомиба, дозолимитирующей кумулятивной токсичностью данного препарата по-прежнему остается периферическая нейропатия, препятствующая его длительному применению [17].
Новые ингибиторы протеасомы, одобренные для клинической практики
Новые генерации ИП имеют различную химическую структуру, фармакокинетические и фармакоди-намические характеристики (табл. 1) [18-21]. Как результат, расширяется клиническое применение препаратов этого класса в лечении ММ.
CV CV
CS
CV CV
таблица 1. Сравнительная характеристика ингибиторов протеасомы, одобренных для клинической практики Table 1. Comparative characteristics ofproteasome inhibitors approved for clinical practice
Характеристика Бортезомиб (велкейд) [18] иксазомиб (нинларо) [19] карфилзомиб (кипролис) Г9П 911
characteristic Bortezomib (Velcade) [18] Ixazomib (Ninlaro) carfilzomib (Kiprolis) [20, 21]
Разработчик Developer Janssen/Takeda Takeda Amgen
Формула Formula II IH 0.. .0 АЛ ц i 1- i . Y Y *N л J 0 и hi и L 1 "V ,4 Y 1 UH yO ... M Vs a ^f^ О ГХ сr\ ■a"'
Структурный класс Structural class Производное борной кислоты Boronic acid derivative Производное борной кислоты Boronic acid derivative Производное эпоксими-цина Epoxomicin derivative
Связь с протеасомой и полупериод диссоциации Proteasome binding and dissociation half-life Обратимая, 110 мин Reversible, ii0 min Обратимая, 18 мин Reversible, 18 min Необратимая Irreversible
IC50 для P5-/P2-/P1-субъединиц протеасомы 20S, нмоль IC50 for p5-/p2-/pi-subunits of 20S proteasome, nmol 2,4-7,9/590-4200/24-74 3,4/3500/31 6/3600/2400
Способ введения Administration route Внутривенный и подкожный Intravenous and subcutaneous Оральный Oral Внутривенный Intravenous
Пролекарство Prodrug Нет No Да (MLN9708 подвергается гидролизу до активного вещества MLN2238) Yes (MLN9708 is hydrolyzed to active compound MLN2238) Нет No
Частота тяжелой периферической нейропатии Rate of severe peripheral neuropathy Высокая High Низкая Low Низкая Low
Терапевтические показания Therapeutic indications Впервые диагностированная и рецидивирующая и/или рефрактерная множественная миелома Newly diagnosed and relapsed and/or refractory multiple myeloma Рецидивирующая и/или рефрактерная множественная миелома Relapsed and/or refractory multiple myeloma Рецидивирующая и/или рефрактерная множественная миелома Relapsed and/or refractory multiple myeloma
Дата регистрации в России Date of registration in Russia 06.08.2005 19.10.2017 29.03.2016
Входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов в России Is on the Vital and Essential Drugs List Да Yes Нет No Да Yes
Карфилзомиб
Карфилзомиб (Кипролис, Amgen) представляет собой тетрапептидный эпоксикетон, производное эпоксимицина, который необратимо связывается, причем с существенно большей аффинностью, чем бортезомиб с субъединицей p5c протеасомы 26S и p5i иммунопротеасомы. Вследствие своей белковой природы карфилзомиб может подвергаться деградации с помощью эндогенных протеаз, которые несколько понижают его активность (приблизительно на 20 %). После связывания карфилзомиба с протеа-сомой ее работоспособность восстанавливается только в результате синтеза и сборки новых комплексов
265 и иммунопротеасомы [20].
Пациенты с рефрактерностью к бортезомибу и лена-лидомиду. В исследовании PX-171—003-A1 (II фаза)
266 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной MM получали карфилзомиб в качестве моноагента. Карфилзомиб назначали в виде 2—10-минутной инфу-зии в стандартные дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 каждого 28-дневного цикла. Предполагалось проводить максимально 12 циклов. Доза препарата составляла 20 мг/м2 для 1-го цикла и 27 мг/м2 для всех последующих. Важно, что это были сильно предлеченные пациенты с медианой линий терапии в анамнезе 5. Почти все пациенты ранее получали бортезомиб (99,6 %), в результате чего 73 % больных были к нему резистентными хотя бы в одной из линий терапии, а 45 % — непосредственно перед применением карфилзомиба. В общей сложности 80 % пациентов были рефрактерными или не переносили как бортезомиб, так и лена-лидомид. Ответ >PR был получен в 23,8 % случаев, в том числе у 18,2 % пациентов с рефрактерностью к бортезомибу в последней линии и у 15,4 % с «двойной» рефрактерностью. Медиана ВБП составила 3,7 мес, ОВ — 15,6 мес. Нежелательные явления в основном были представлены слабостью, анемией, тошнотой и тромбоцитопенией. Периферическая нейропа-тия наблюдалась у 12,4 % пациентов [22].
В открытом рандомизированном исследовании III фазы FOCUS было выполнено сравнение монотерапии карфилзомибом (27 мг/м2) с терапией низкими дозами кортикостероидов + циклофосфамида (по решению врача) у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной ММ. Медиана ОВ как первичная конечная точка была сходной и составила 10,2 и 10,0 мес в группах карфилзомиба и контроля соответственно (ОР 0,98; р = 0,42). Пациенты в этом исследовании также были сильно предлеченными с 5 линиями терапии в анамнезе [23].
Другие результаты были получены в другом рандомизированном исследовании III фазы A.R.R.O.W [24]. Протокол преследовал цель изучения возможности введения карфилзомиба 1 раз в неделю, что комфортнее для пациента и лечебного учреждения. В исследовании были рандомизированы 478 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной ММ, которые
имели в анамнезе 2 или 3 линии предшествующей терапии, включая применение ИП и IMiD. Рефрактерными к бортезомибу были 42 %, к леналидомиду — 84 % пациентов. Рандомизацию проводили в соотношении 1:1 на терапию карфилзомибом 1 раз в неделю (70 мг/м2, группа Kd70) или стандартно 2 раза в неделю (27 мг/м2, группа Kd27) в комбинациях с низкими дозами дексаметазона. Лечили до прогрессирования или недопустимой токсичности.
Ответа >PR достигли 62,9 % пациентов в группе Kd70 и 40,8 % в группе Kd27 (ОР 2,49; p <0,0001); очень хорошего частичного ответа (>very good partial response (VGPR)) - 34 и 13 % и >CR - 7 и 2 % соответственно. Медиана ВБП оказалась лучше в группе Kd70, чем Kd27 (11,2 мес против 7,6 мес; ОР 0,69; р = 0,0029) (рис. 2). Важно, что преимущество схемы Kd70 над Kd27 отчетливо продемонстрировано для пациентов с рефрактерностью как к бортезомибу (ОР 0,73; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,57-1,05), так и к леналидомиду (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,58-0,99) (рис. 3). Медианы ОВ при текущем сроке наблюдения около 12 мес не достигнуты. Наиболее частыми нежелательными явлениями (>III степени тяжести) были анемия (по 18 %), пневмония (10 и 7 %), тромбоцито-пения (по 7 %), нейтропения (6 и 7 %) и артериальная гипертензия (6 и 5 %). Частота таргетных для карфилзомиба нежелательных явлений (>III степени тяжести), включая сердечную недостаточность (2,9 и 4,3 %), ишемическую болезнь сердца (ИБС) (0,84 и 0,85 %) и острое повреждение почек (0 и 0,43 %), была низкой в обеих группах. Риск развития сепсиса был выше в группе Kd70 (2,6 % против 1,3 %) [24].
Kd70 (n = 240) Kd27 (n = 238)
Медиана 11,2 (8,6-13,0) 7,6 (5,8-9,2)
выживаемости без прогрессирования, мес / Median progression-free survival, months
Отношение рисков (95 % доверительный интервал) /
Hazard ratio (95 % confidence interval) 0,693 (0,5444-0,883) р = 0,0029
100
f 80
60
40
20
6
9
■
12
-г~
15
I
18
—1
21
Kd70 Kd2
Время после рандомизации, мес / Time after randomization, months
Пациенты риска (цензурировано), n / Risk patients (censored), n 240 (0) 178 (13) 145 (19) 114 (24) 69 (60) 24 (94) 5 (110) 0 (114) 238 (0) 164 (11) 119 (21) 86 (28) 41 (57) 15 (76) 4 (86) 0 (90)
рис. 2. Выживаемость без прогрессирования в исследовании A.R.R.O.W. (адаптировано из [24]). Kd70 — терапия карфилзомибом в дозе 70мг/м2 1 раз в неделю; Kd27 — терапия карфилзомибом в дозе 27мг/м2 2раза в неделю
Fig. 2. Progression-free survival in the AR.R.O.W. trial (adaptedfrom [24]). Kd70 is carfilzomib therapy at 70 mg/m2 once a week; Kd27 — carfilzomib therapy at 27mg/m2 twice a week
cv cv
ев
cv cv
0
0
Kd70 (n = 240) Kd27 (n = 238)
ОР (95 % ДИ) / HR (95 % CI)
cv cv
CS
«V «V
Рефрактерность к бортезомибу / Bortezomib refractoriness
Да / Ки 60/111 (54 %) 58/90 (64 %) < 0,730 (0,507-1,050)
Нет / No 66/129 (51 %) 90/148 (61 %) • 0,695 (0,506-0,956)
Рефрактерность к леналидомиду / Lenalidomide refractoriness
Да / Кй 60/111 (54 %) 58/90 (64 %) » 0,756 (0,578-0,990)
Нет / No 66/129 (51 %) 90/148 (61 %) * 0,545 (0,319-0,934)
0 1
""I-1—I ■ ■ I 11—
1
В пользу / In favor
Kd70
—I—I I I I I I
10
Kd27
рис. 3. Выживаемость без прогрессирования в группах пациентов с предшествующей резистентностью к ингибиторам протеасомы и иммуномодуляторам в исследовании A.R.R.O.W. (адаптировано из [24]). Рефрактерность трактовалась как прогрессирование непосредственно на фоне терапии или в пределах 60 дней после ее окончания. Kd70 — терапия карфилзомибом в дозе 70 мг/м21 раз в неделю; Kd27 — терапия карфилзомибом в дозе 27 мг/м22раза в неделю; ОР — отношение рисков; ДИ — доверительный интервал fig. 3. Progression-free survival in patient groups with previous resistance to proteasome inhibitors and immunomodulators in the A.R.R.O.W. trial (adaptedfrom [24]). Refractoriness was treated as progression during therapy or in 60 days after its end. Kd70 is carfilzomib therapy at 70 mg/m2 once a week; Kd27 — carfilzomib therapy at 27mg/m2 twice a week; HR — hazard ratio; CI — confidence interval
В целом режим введения карфилзомиба 1 раз в неделю (70 мг/м2) выглядит как более эффективный, чем стандартный (27 мг/м2). Профиль нежелательных явлений сопоставим. Возможно, Kd70 действительно преодолевает резистентность к бортезомибу и леналидомиду у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной ММ внутри класса ИП.
Как изолированный агент карфилзомиб рекомендуется для пациентов с рецидивирущей и рефрактерной ММ, которые получили по крайне мере 2 линии предшествующей терапии, включая бортезомиб и любой IMiD [1, 22].
пациенты с рецидивирующей мм без рефрактерно-сти к бортезомибу или леналидомиду. В открытом исследовании III фазы ASPIRE были рандомизированы 792 пациента с рецидивирующей ММ (1-3-й линии терапии в анамнезе). Больные получали либо комбинацию KRd (карфилзомиб, леналидомид, дексамета-зон), либо только Rd (леналидомид, дексаметазон). Карфилзомиб назначали в стандартные дни, начиная с дозы 20 мг/м2 (первые 2 введения) и далее по 27 мг/м2. С 13-го цикла не вводили в дни 8 и 9, а после 18-го цикла отменяли его вовсе, продолжая только схему Rd до прогрессирования или неприемлемой токсичности. В группе KRd достигли ответа 87,1 % пациентов против 66,7 % в группе Rd, включая CR в 31,8 и 9,3 % случаев соответственно. Медиана ВБП составила 26,3 и 17,6 мес соответственно (ОР 0,69; р = 0,0001) [25]. Медиана ОВ - 48,3 и 40,4 мес (ОР 0,79; p = 0,0045). Частота таргетных нежелательных явлений (>III степени тяжести), включая острое повреждение почек (3,8 и 3,3 %), сердечную недостаточность (4,3 и 2,1 %), ИБС (3,8 и 2,3 %), артериальную гипертензию (6,4 и 2,3 %), тромбоцитопению
(20,2 и 14,9 %) и периферическую нейропатию (2,8 и 3,1 %), была сходной в обеих группах [26].
В другом исследовании III фазы ENDEAVOR выполнено прямое сравнение карфилзомиба в дозе 56 мг/м2 (группа Kd56) и бортезомиба (группа Vd) в комбинаци с дексаметазоном у пациентов с рецидивирующей MM (1-3-й линии терапии в анамнезе). Терапию проводили до прогрессирования или неприемлемой токсичности. В группе Kd56 медиана ВБП составила 18,7 мес, в группе Vd - 9,4 мес (ОР 0,53; p = 0,0001). Медиана ОВ также была выше в группе с карфилзомибом и достигла 47,6 мес против 40,0 мес в группе Vd (ОР 0,79; p = 0,010). Самыми частыми нежелательными явлениями (>III степени тяжести) были анемия (16 и 10 %), артериальная гипертензия (15 и 3 %), тромбоцитопения (по 9 %), пневмония (по 9 %) и периферическая нейропатия (1 и 6 %) [4]. Подгрупповой анализ исследований ENDEAVOR и ASPIRE показал значительное увеличение ВБП в группах с карфилзомибом как для высокого, так и стандартного цитогенетического риска [4, 25].
На основании этих исследований Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило показания для карфилзомиба в комбинации со схемой Rd или только с дексаметазоном для терапии пациентов с рецидивирующей MM, которые получили как минимум 1 линию терапии [1, 4, 25].
пациенты с впервые диагностированной мм. В исследовании III фазы CLARION сравнили карфилзомиб (36 мг/м2) и бортезомиб в комбинациях со схемой МР (мелфалан, преднизолон) у пациентов с впервые диагностированной ММ, которые не рассматривались как кандидаты для ауто-ТГСК (группа KMP против группы VMP). Всего были рандомизированы 955 пациентов. Неожиданным и разочаровывающим оказалось то, что в этом исследовании не произошло увеличения выживаемости. Медиана ВБП в группе KMP составила 22,3 мес, в группе VMP - 22,1 мес (ОР 0,9; p = 0,159). Медианы ОВ также не различались (ОР 1,08; 95 % ДИ 0,82-1,43). Профиль безопасности был сопоставим с таковым в предыдущих исследованиях с относительным риском сердечно-сосудистой токсичности в группе KMP и большей частотой периферической нейропатии в группе VMP [27].
Эффективность комбинации KRd у пациентов с впервые диагностированной ММ, кандидатов для ауто-ТГСК, была детально изучена в 2 исследованиях.
Дизайн исследования II фазы (n = 76) предусматривал 4 цикла KRd (карфилзомиб в дозе 36 мг/м2), сбор стволовых клеток с помощью гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и плериксофора, введение высокодозного мелфалана (200 мг/м2), одну ауто-ТГСК, 4 консолидации KRd, 10 курсов поддерживающей терапии KRd и далее применение ленали-домида в монорежиме до прогрессирования
или неприемлемой токсичности. После окончания консолидации (суммарно 8 циклов KRd) >VGPR достигли 96 %, >CR 73 % пациентов и строгого полного ответа (stringent complete response, sCR) — 69 %. При медиане наблюдения 17,5 мес 2-летняя ВБП и ОВ составила 97 и 99 % соответственно. Самыми частыми нежелательными явлениями (>III степени тяжести) были лимфопения (28 %), нейтропения (18 %) и инфекции (8 %). У 2 пациентов имело место бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка до 45-50 % [28].
В исследовании III фазы FORTE были рандоми-зированы 494 пациента с впервые диагностированной ММ моложе 65 лет, кандидаты для ауто-ТГСК. Пациенты получали 1 из 3 видов терапии: А) 4 цикла индукции KCd (карфилзомиб, циклофосфамид, дексамета-зон), ауто-ТГСК и 4 цикла консолидации KCd;
B) 4 цикла индукции KRd, ауто-ТГСК и 4 цикла консолидации KRd; С) 12 циклов KRd без трансплантации. Карфилзомиб назначали в дозе 36 мг/м2 в стандартные дни. После окончания указанной программы пациентов рандомизировали 2-й раз на поддерживающую терапию с помощью леналидомида или на комбинации KR (карфилзомиб, леналидомид). После ауто-ТГСК (группы А и В) или 8 циклов KRd (группа
C) частота >VGPR составила 66, 81 и 85 % соответственно, включая 15, 23 и 30 % sCR. Перед поддерживающей терапией частота sCR увеличилась до 32, 44 и 43 % соответственно. Отрицательный результат минимальной остаточной болезни с помощью проточной цитометрии (10—5) был подтвержден в 42, 58 и 54 % случаев соответственно (рис. 4) [29]. Собрать более 4 х 106/кг стволовых клеток периферической крови удалось у 97 % пациентов после индукции KCd и у 88 % — KRd (p = 0,002). Потребность в применении плериксофора закономерно была выше на фоне терапии с леналидомидом (28 % против 6 %;p <0,001) [30].
сердечно-сосудистые нежелательные явления. Риск кардиотоксичности, ассоциируемый с применением карфилзомиба, требует отдельного обсуждения. В 2018 г. был опубликован анализ данных 2607 пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной ММ, участвовавших в 8 проспективных исследованиях. Частота возникновения или утяжеление ранее имевшего место заболевания (все степени тяжести) хронической сердечной недостаточности и ИБС, связанного с применением карфилзомиба, составила 5,5 % (95 % ДИ 4,3—6,9 %) и 2,7 % (95 % ДИ 1,1—6,7 %) соответственно. Относительный риск кардиотоксич-ности не коррелирует с длительностью терапии, но может зависеть от дозы и скорости введения препарата [31]. Пациентам, получающим карфилзомиб, рекомендуется регулярный мониторинг кардиологических жалоб и симптомов, включая контроль хронической сердечной недостаточности, ИБС и артериальной гипертензии. В случае кардиологических осложнений III—IV степеней тяжести следует
100
50
S 25
Группа А Группа В Группа С
(n = 159) / (n = 158) / (n = 157) / Group A Group B Group C
(n = 159) (n = 158) (n = 157)
Щ Очень хороший частичный ответ / Very good partial response
■ Строгий полный ответ / Stringent complete response
Ш Минимальная остаточная болезнь / Minimal residual disease
рис. 4. Частота ответа у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (n = 494) в исследовании FORTE. Ответ оценен перед рандомизацией на поддерживающую терапию (группы А и В) после индукции, аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и консолидации или (группа С) после 12 циклов KRd (карфилзомиб, леналидомид, дексаметазон). *р <0,05 по сравнению с группой А (адаптировано из [29])
Fig. 4. Response rate in patients with newly diagnosed multiple myeloma (n = 494) in the FORTE trial. Response was evaluated prior to randomization for maintenance therapy (groups А and В) after induction, autologous transplantation of hematopoietic stem cells and consolidation or (group С) after 12 cycles of KRd (carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone). *р <0.05 compared to group A (adaptedfrom [29])
остановить терапию карфилзомибом и дождаться, пока нежелательные явления не разрешатся, затем терапия может быть возобновлена в сниженной дозе. Пациенты с кардиологическим анамнезом и лица пожилого возраста должны перед назначением карфилзомиба обсуждаться прицельно [32].
иксазомиб
Иксазомиб (Нинларо, Takeda) является оральным ИП, относящимся к производным борной кислоты, который обратимо и селективно ингибирует преимущественно р5- и р1-субъединицы протеасомы [19]. Препарат представляет собой цитрат (MLN9708), который быстро подвергается гидролизу в жидкой среде и переводит иксазомиб в активную форму (MLN2238). Полупериод диссоциации от протеасомы 26S короче, чем у бортезомиба (18 мин против 110 мин), что привело к улучшению фармакокинетического и фармако-динамического профиля препарата [33]. В доклинических исследованиях было показано, что иксазомиб преодолевает резистентность к бортезомибу на соответствующих клеточных линиях [34].
В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы TOURMALINE-MM1 были включены 722 пациента с рецидивирующей ММ, ранее получившие от 1 до 3 линий терапии. Пациентов рандомизировали на лечение иксазомибом
CV CV
CS
CV CV
75
0
таблица 2. Эффективность комбинации IRd (иксазомиб, леналидомид, дексаметазон) в зависимости от цитогенетического статуса Table 2. Effectiveness of IRd (ixazomib, lenalidomide, dexamethasone) combination depending on cytogenetic status
cv cv
« а CV Характеристика пациентов медиана выживаемости без прогрессирования, мес Median progression-free survival, months отношение рисков
CV CS Patient characteristics IRd плацебо + rd (леналидомид, дексаметазон) Hazard ratio
■st Стандартный риск (n = 415) Standard risk (n = 415) 20,6 15,6 0,640
S ш u Высокий риск (n = 137) High risk (n = 137) del (17p) >20 % (n = 59)* del (17p) >60 % (n = 33)* t(4;14) >10 % (n = 59) 21,4 21.4 15,7 18.5 9,7 6,7 5,1 12,0 0,543 0,611 0,490 0,444
■as Всего (n = 722) Total (n = 722) 20,6 14,7 0,742
Примечание. Изолированная del (17p) или в комплексе с t(4;14) и/или t(14;16). Note. Isolated del (17p) or in complex with t(4;14) and/or t(14;16).
в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (IRd) либо плацебо + Rd. Медиана ВБП в группе IRd составила 20,6 мес, в группе плацебо + Rd — 14,7 мес (ОР 0,74; p = 0,01), частота всех ответов — 78,3 и 71,5 % соответственно (p = 0,04). Медиана ОВ при текущем сроке наблюдения не достигнута. Популяция пациентов с высоким цитогенетическим риском получила значимую пользу от триплета IRd, продемонстрировав медиану ВБП 21,4 мес по сравнению с 9,7 мес в группе плацебо + Rd (ОР 0,54; p = 0,02). Преимущество в выживаемости отмечено у пациентов как с del (17p), так и с t(4;14). Особенно важно, что медиана ВБП в группе высокого риска оказалась идентичной таковой в группе стандартного цитогенетического риска (21,4 и 20,6 мес) (табл. 2) [35].
Основными нежелательными явлениями иксазо-миба были тромбоцитопения, нейтропения, слабость, тошнота и диарея. Периферическая нейропатия любой степени тяжести наблюдалась у 27 % пациентов в группе IRd и у 22 % больных в группе плацебо + Rd, но лишь у 2 % пациентов в каждой группе развилось осложнение III степени. Качество жизни, связанное со здоровьем, было идентичным в обеих группах [36]. На основании представленных данных иксазомиб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для использования в комбинации с Rd у пациентов с рецидивирующей ММ, которые получили по крайней мере 1 линию терапии [1, 36].
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы TOURMALINE-MM3 после стандартной индукции, введения мелфалана в дозе 200 мг / м2 и одной ауто-ТГСК были рандомизи-рованы 656 пациентов с впервые диагностированной ММ. Больные получали поддерживающую
терапию иксазомибом или плацебо. При медиане наблюдения 31 мес отмечена редукция риска про-грессирования ММ или смерти на 28 % в группе иксазомиба (медиана ВБП 26,5 мес против 21,3 мес; ОР 0,72; р = 0,0023) [37].
Одобренные в России схемы лечения на основе ИП 2-го поколения представлены в табл. 3.
маризониб, опрозомиб и деланзомиб
Новые препараты (маризониб, опрозомиб, деланзомиб) прошли доклиническое тестирование и находятся на ранних фазах клинических исследований.
Маризониб (Celgene) представляет собой оральный небелковый необратимый ИП, структурно являющийся р-лактоном, получаемым из морских бактерий Salinispora tropica и Salinispora arenicola. Он необратимо связывается сразу со всеми 3 каталитическими субъединицами (pi, р2 и р5) протеасомы и им-мунопротеасомы. В исследовании I фазы были продемонстрированы относительно низкая токсичность, отсутствие нейротоксичности и риска развития тром-боцитопении. В дозоэскалационном исследовании с участием 35 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной MM проводили монотерапию маризомибом. Из 15 пациентов, получивших финальную дозу препарата, 3 больных с резистентностью к бортезомибу достигли PR и 1 — VGPR [38]. С помощью комбинации маризониба с помалидомидом и дексаметазоном удалось добиться >PR у 53 % (19 из 36) сильно предлечен-ных рефрактерных пациентов с ММ [39].
Опрозомиб (Amgen) является оральным необратимым ИП, производным карфилзомиба, который продемонстрировал близкую к исходному препарату цитотоксичность на клеточных культурах. В исследованиях I /II фазы опрозомиб показал хороший
Таблица 3. Схемы лечения множественной миеломы с ингибиторами протеасомы 2-го поколения, одобренные в России (по состоянию на май 2019)
Table 3. Multiple myeloma treatment regimens with 2nd generation proteasome inhibitors approved in Russia (as of May 2019)
Клинические показания
т, , ^ , 2 . _ Пациенты с рецидивирующем и рефрактерной Карфилзомиб 27 мг/м2 внутривенно за 10 мин в дни 1, 2, 8, 9, 14 и 15 „ „ , , ,,ч ,, ic лг, п,\ множественной миеломои, получившие минимум (циклы 1—12), далее в дни 1, 2, 15 и 16 (циклы 13+). , г Цикл 28 днеИ 2 линии предыдущей терапии, включая бортезо- Carfilzomib 27 mg/m2 intravenously in 10 min at days 1, 2, 8, 9, 14 and 15 (cycles миб и иммУномодуля'гор 1-12), then at days 1, 2, 15 and 16 (cycles 13+). Patients w"h relapsed anfd refractorYmultiple myeloma wh° 28 da c cle received at least 2 lines of previous therapy including bortezomib and an immunomodulator
Карфилзомиб 27 мг/м2 внутривенно за 10 мин в дни 1, 2, 8, 9, 14 и 15 (циклы 1-12), далее в дни 1, 2, 15 и 16 (циклы 13-18). Леналидомид 25 мг внутрь в дни 1-21. Дексаметазон 40 мг (20 мг) внутрь в дни 1, 8, 15 и 22. Цикл - 28 дней Carfilzomib 27 mg/m2 intravenously in 10 min at days 1, 2, 8, 9, 14 and 15 (cycles 1-12), then at days 1, 2, 15 and 16 (cycles 13-18). Lenalidomide 25 mg per os at days 1-21. Dexamethasone 40 mg (20 mg) per os at days 1, 8, 15 and 22. 28-day cycle
Карфилзомиб 56 мг/м2 внутривенно за 30 мин в дни 1, 2, 8, 9, 14 и 15. Дексаметазон 20 мг внутрь в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23. Цикл - 28 дней Carfilzomib 56 mg/m2 intravenously in 30 min at days 1, 2, 8, 9, 14 and 15. Dexamethasone 20 mg per os at days 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 and 23. 28-day cycle Пациенты с рецидивирующей множественной миеломой, получившие минимум 1 линию предшествующей терапии Patients with relapsed multiple myeloma who received at least 1 line of previous therapy
Иксазомиб 4 мг внутрь в дни 1, 8 и 15. Леналидомид 25 мг внутрь в дни 1-21. Дексаметазон 40 мг внутрь в дни 1, 8, 15 и 22. Цикл - 28 дней Ixazomib 4 mg per os at days 1, 8 and 15. Lenalidomide 25 mg per os at days 1-21. Dexamethasone 40 mg per os at days 1, 8, 15 and 22. 28-day cycle
cv cv
CS
Примечание. Первые 2 введения карфилзомиба в любых схемах проводятся в дозе 20 мг/м2 во избежание развития синдрома острого лизиса опухоли.
Note. The first 2 administrations of carfilzomib are performed at dose 20 mg/m2 in all regimes to prevent acute tumor lysis syndrome.
cv cv
профиль безопасности и низкий риск периферической нейропатии. Дозолимитирующей токсичностью оказалась диарея [40].
Деланзомиб (Cephalon) — еще один оральный обратимый ИП, производное борной кислоты. У мышей на модели перевиваемой миеломы, деланзомиб в эквивалентных дозах по отношению к нормальным тканям показал более высокую степень ингибирования р5-/р1-субъединиц протеасомы (86 %) по сравнению с бортезомибом (48 %) [41]. Однако в клиническом исследовании 1/11 фазы у сильно предлеченных пациентов с ММ ответ удалось получить лишь в 9 % случаев. Дальнейшие исследования при ММ было решено остановить и переориентироваться на солидные опухоли [42].
Обоснование применения ингибиторов протеасомы 2-го поколения при рефрактерности к бортезомибу
В идеальной ситуации выбор терапии рецидивирующей и рефрактерной миеломы должен
проводиться с учетом биологии, клональной гетерогенности и генетической нестабильности опухоли, характера рецидива и известной рефрактерности к отдельным препаратам или классам лекарств, применявшихся на предыдущих этапах. Одним из нерешенных вопросов остается понимание возможности преодоления резистентности внутри классов ИП и IMiD.
По данным ранних клинических исследований карфилзомиба, лишь в самом первом из них PX-171-003-А1 (II фаза) было отмечено 18,2 % ответов у пациентов с рефрактерностью к бортезомибу в последней линии и 15,4 % в случае двойной рефрактерности [22]. В исследовании FOCUS (III фаза) у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной ММ с медианой 5 линий предшествующей терапии не выявлено различий между монотерапией карфилзомибом и паллиативным лечением [23]. Причина неудачи, возможно, кроется именно в монотерапии, поскольку банальное
cv cv
es
cv cv
включение в противомиеломную комбинацию декса-метазона увеличивает вероятность ответа в 1,5—2,0 раза для большинства препаратов. С другой стороны, в исследовании CLARION (III фаза) не отмечено различий между схемами KMP и VMP у пациентов с впервые диагностированной ММ, не кандидатов для ауто-ТГСК [27]. Очевидно, что карфилзомиб в дозе 27 мг/м2 со стандартным введением 2 раза в неделю, как делалось во всех перечисленных работах, сопоставим по эффективности с бортезомибом и, по всей видимости, рефрактерность преодолеть не может. В исследование иксазомиба TOURMALINE-MM1 пациентов с резистентностью к бортезомибу не включали, понимая бесполезность такой попытки [36].
Ситуация принципиально меняется при повышении дозы карфилзомиба. В протоколе ENDEAVOR карфилзомиб в дозе 56 мг/м2 в стандартные дни 2 раза в неделю в комбинации с дексаметазоном (Kd56) показал увеличение по сравнению со схемой Vd по медиане как ВБП (18,7 мес против 9,4 мес), так и ОВ (47,6 мес против 40,0 мес) [4]. Несмотря на то что ре-фрактерность к бортезомибу в ENDEAVOR была критерием исключения, более высокая активность кар-филзомиба очевидна.
Результаты исследования A.R.R.O.W с карфилзо-мибом в дозе 70 мг/м2 1 раз в неделю в комбинации с дексаметазоном также свидетельствуют в пользу данной гипотезы. Преимущество схемы Kd (70 мг/м2) перед стандартной Kd (27 мг/м2) отчетливо продемонстрировано для пациентов с рефрактерностью как к бортезомибу (ОР 0,73; 95 % ДИ 0,57-1,05), так и к леналидомиду (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,58-0,99) [24]. Эскалировать дозу иксазомиба выше стандартной дозы 4 мг в 1, 8 и 15-й дни цикла проблематично ввиду риска увеличения гастроинтестинальной токсичности и тром-боцитопении. Кроме этого, иксазомиб и бортезомиб являются производными борной кислоты, ингибиру-ющими р5- и р1-субъединицы протеасомы, что обеспечивает им эквивалентную эффективность [43].
Обсуждаемая гипотеза дозозависимого действия карфилзомиба имеет определенное экспериментальное подтверждение. В частности, было показано, что для гибели миеломной клетки в процессе культивирования с любым из известных ИП недостаточно изолированного ингибирования р5-субъединицы протеасомы 26S и иммунопротеасомы, как предполагалось ранее [44]. Экспоненциальная гибель клеток ММ начиналась только при одновременном блокировании как минимум 2 субъединиц р5 и р1 или р5 и р2 (рис. 5). Исторически считается, что ингибиро-вание р1- и р2-субъединиц протеасомы происходит при концентрациях ИП, превышающих таковую для р5 (см. табл. 1) [18-21]. В цитируемой работе 50 % ингибирование активности р5с/i происходило при концентрации бортезомиба 10 нмоль, карфилзо-
МТСтест MTS Ub-GFP
Рис. 5. Профиль ингибирования отдельных ß-субъединиц протеасомы в клетках АМО-1 и накопление убиквитированнъх белков (Ub-GFP), не подвергшихся протеасомной деградации (адаптировано из [44]). *p <0,0001 по сравнению с нативным образцом Fig. 5. Inhibition profile of individual proteasome ß-subunits in АМО-1 cells and accumulation of ubiquitinatedproteins (Ub-GFP) which didn't undergo proteasomal degradation (adapted from [44]). *p <0,0001 compared to the native sample
миба 100 нмоль, иксазомиба 1000 нмоль [44]. Борте-зомиб и иксазомиб коингибировали активность ßte/i (IC50) почти в тех же или немного больших концентрациях, чем необходимо для ингибирования ß5с/i. Карфилзомибу для коингибирования ß2^i требовалась концентрация как минимум в 3 раза выше, чем для выключения ß5с/i. В цитостатических дозах карфилзомиб не влиял на активность ßte/i, а борте-зомиб и иксазомиб — на ß2с/i. Как видно из рис. 5, коигибирование субъединиц ß5/ß2 (карфилзомиб) обладает большим противопухолевым потенциалом, чем блокирование субъединиц ß5/ß1 (бортезомиб, иксазомиб). Возможно, что ИП, производные борной кислоты и эпоксимицина, за счет разного механизма воздействия на протеасому могут работать у пациентов, истративших ресурсы применения конкурирующего химического класса препаратов.
Заключение
Непосредственный механизм, определяющий противоопухолевый эффект ИП, заключается в одновременном блокировании субъединиц протеасомы ß5c/i и ß1c/i (бортезомиб, иксазомиб) и ß5c/i и ß2c/i (кар-филзомиб).
♦ Карфилзомиб обладает дозозависимой активностью, позволяющей по крайней мере в максимальных дозах (Kd70) преодолевать рефрак-терность к бортезомибу и леналидомиду.
♦ Активность иксазомиба сопоставима с таковой бортезомиба, но оральный способ назначения и отсутствие неврологической токсичности позволяют проводить длительную терапию в целях максимального контроля ММ.
♦ Схемы на основе ИП 2-го поколения (KRd, IRd и Kd) — новые стандарты лечения рецидивирующей и/или рефрактерной ММ, одобренные для применения в России.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Moreau P., San Miguel J., Sonneveld P. et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl_4): 52-61. DOI: 10.1093/ annonc/mdx096.
2. Лучинин А.С., Семочкин С.В., Минаев Н.В. и др. Эпидемиология множественной миеломы по данным анализа популяционного регистра Кировской области. Онкогематология 2017;12(3): 50-6. DOI: 10.17650/1818-8346-201712-3-50-56. [Luchinin A.S., Semoch-
kin S.V., Minaeva N.V. et al. Epidemiology of multiple myeloma according to the Kirov region population registers. Oncohe-matology 2017;12(3):50-6. (In Russ.)].
3. Скворцова Н.В., Поспелова Т.И., Ко-вынев И.Б. и др. Эпидемиология множественной миеломы в Новосибирске (Сибирский федеральный округ). Клиническая онкогематология 2019;12(1):86-94. DOI: 10.21320/25002139-2019-12-1-86-94. [Skvortsova N.V., Pospelova T.I., Kovynev I.B. et al. Epidemiology of multiple myeloma in Novosibirsk (Siberian Federal District). Clinich-tskaya Onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2019;12(1):86-94.
(In Russ.)].
4. Dimopoulos M.A., Goldschmidt H., Niesvizky R. et al. Carfilzomib or bortezo-mib in relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): an interim overall survival analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(10):1327-37. DOI: 10.1016/ S1470-2045(17)30578-8.
5. Vincenz L., Jäger R., O'Dwyer M., Sama-li A. Endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response: targeting the Achilles heel of multiple myeloma. Mol Cancer Ther 2013;12(6):831-43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-12-0782.
6. Hershko A., Heller H., Elias S., Ciecha-nover A. Components of ubiquitin-protein ligase system. Resolution, affinity purification, and role in protein breakdown.
J Biol Chem 1983;258(13):8206-14.
7. Clague M.J, Urbe S. Ubiquitin: same molecule, different degradation pathways. Cell 2010;143(5):682-5. DOI: 10.1016/j. cell.2010.11.012.
8. Roos-Mattjus P., Sistonen L. The ubiqui-tin-proteasome pathway. Ann Med 2004;36(4):285-95.
9. Scheffner M., Nuber U., Huibregtse J.M. Protein ubiquitination involving an E1-E2-E3 enzyme ubiquitin thioester cascade. Nature. 1995;373(6509):81-3. DOI: 10.1038/373081a0.
10. Zhuang J., Shirazi F., Singh R.K. et al. Ubiquitin-activating enzyme inhibition induces an unfolded protein response and overcomes drug resistance in myeloma. Blood 2019;133(14):1572-84. DOI: 10.1182/blood-2018-06-859686.
11. Kimura H., Caturegli P., Takahashi M., Suzuki K. New Insights into the Function of the Immunoproteasome in Immune and Nonimmune Cells. J Immunol Res 2015;2015:541984. DOI: 10.1155/2015/541984.
12. Fabre C., Mimura N., Bobb K. et al. Dual inhibition of canonical and noncanonical NF-kB pathways demonstrates significant antitumor activities in multiple myeloma. Clin Cancer Res 2012;18(17):4669-81. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0779.
13. Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M.W et al. Bortezomib or high-dose dexametha-sone for relapsed multiple myeloma.
N Engl J Med 2005;352(24):2487-98. DOI: 10.1056/NEJMoa043445.
14. San Miguel J.F., Schlag R., Khuageva N.K. et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008;359(9):906-17. DOI: 10.1056/NEJMoa0801479.
15. Spencer A., Lentzsch S., Weisel K. et al. Daratumumab plus bortezomib and dexa-methasone versus bortezomib and dexa-methasone in relapsed or refractory multiple myeloma: updated analysis
of CASTOR. Haematologica. 2018;103(12):2079-87. DOI: 10.3324/ haematol.2018.194118.
16. Richardson P.G., Oriol A., Beksac M. et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTI-MISMM): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;S1470-2045(19):30152-4. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30152-4.
17. Mu S.D., Ai L.S., Qin Y., Hu Y. Subcutaneous versus intravenous bortezomib administration for multiple myeloma patients: a meta-analysis. Curr Med Sci 2018;38(1):43-50. DOI: 10.1007/s11596-018-1844-y.
18. Tan C.R.C., Abdul-Majeed S., Cael B., Barta S.K. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of bortezomib. Clin Pharmacokinet 2019;58(2):157-68. DOI: 10.1007/s40262-018-0679-9.
19. Gupta N., Hanley M.J., Xia C. et al. Clinical pharmacology of ixazomib: the first oral proteasome inhibitor. Clin Pharmacokinet 2019;58(4):431-49. DOI: 10.1007/ s40262-018-0702-1.
20. Khan M.L., Stewart A.K. Carfilzomib: a novel second-generation proteasome inhibitor. Future Oncol 2011;7(5):607-12. DOI: 10.2217/fon.11.42.
21. Wang Z., Yang J., Kirk C. et al. Clinical pharmacokinetics, metabolism, and drug-drug interaction of carfilzomib. Drug Metab Dispos 2013;41(1):230-7.
DOI: 10.1124/dmd.112.047662.
22. Siegel D.S., Martin T., Wang M. et al.
A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood
2012;120(14):2817-25. DOI: 10.1182/ blood-2012-05-425934.
23. Hajek R., Masszi T., Petrucci M.T. et al. A randomized phase III study of carfilzomib vs low-dose corticosteroids with optional cyclophosphamide in relapsed and refractory multiple myeloma (FOCUS). Leukemia 2017;31(1):107-14.
DOI: 10.1038/leu.2016.176.
24. Moreau P., Mateos M.V., Berenson J.R. et al. Once weekly versus twice weekly carfilzomib dosing in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (A.R.R.O.W.): interim analysis results of a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2018;19(7):953-64. DOI: 10.1016/ S1470-2045(18)30354-1.
25. Stewart A.K., Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A. et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2015;372(2): 142-52. DOI: 10.1056/NEJMoa1411321.
26. Siegel D.S., Dimopoulos M.A., Ludwig H. et al. Improvement in overall survival with carfilzomib, lenalidomide, and dexameth-asone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol 2018;36(8):728-34. DOI: 10.1200/ JCO.2017.76.5032.
27. Facon T., Lee J.H., Moreau P. et al. Randomized phase 3 study of carfilzomib or bortezomib with melphalan-prednisone for transplant-ineligible, NDMM patients. Blood 2019. DOL: 10.1182/ blood-2018-09-874396.
28. Zimmerman T., Raje N.S., Vij R. et al. Final results of a phase 2 trial of extended treatment (tx) with carfilzomib (CFZ), lenalidomide (LEN), and dexamethasone (KRd) plus autologous stem cell transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM). ASH 2016. Blood 2016;128:675.
29. Gay F.M., Cerrato Ch., Scalabrini D.R. et al. Carfilzomib-lenalidomide-dexa-methasone (KRd) induction-autologous transplant (ASCT)-Krd consolidation vs KRd 12 cycles vs carfilzomib-cyclo-phosphamide-dexamethasone (KCd) in-duction-ASCT-KCd consolidation: analysis of the randomized forte trial in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM). ASH 2018. Blood 2018;132:121.
DOI: https://doi.org/10.1182/ blood-2018-99-112093.
30. Gay F.M., Scalabrini D.R., Belotti A. et al. Carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone (KRd) vs carfilzomib-cyclophosphamide-dexamethasone (KCd) induction: planned interim analysis of the randomized FORTE trial in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM). ASCO 2017.
J Clin Oncol 2017;35(15_suppl):8003. DOI: 10.1200/jœ.2017.35.15_sup-pl.8003.
31. Zhao F., Yang B., Wang J. et al. Incidence and risk of cardiac toxicities in patients
cv cv
CS
cv cv
CV «V
CS
cv
«V
with relapsed and refractory multiple myeloma treated with carfilzomib. Drug Des Devel Ther 2018;12:1525-31. DOI: 10.2147/DDDT.S159818.
32. Bringhen S., Milan A., D'Agostino M. et al. Prevention, monitoring and treatment of cardiovascular adverse events in myeloma patients receiving carfilzomib A consensus paper by the European Myeloma Network and the Italian Society of Arterial Hypertension. J Intern Med 2019. DOI: 10.1111/joim.12882.
33. Richardson P.G., Zweegman S., O'Donnell E.K. et al. Ixazomib for
the treatment of multiple myeloma. Expert Opin Pharmacother 2018;19(17):1949-68. DOI: 10.1080/14656566.2018.1528229.
34. Kupperman E., Lee E.C., Cao Y. et al. Evaluation of the proteasome inhibitor MLN9708 in preclinical models of human cancer. Cancer Res 2010;70(5):1970-80. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2766.
35. Richardson P.G., Avet-Loiseau H., Antonio Palumbo A. et al. Efficacy and safety of ixazomib plus lenalidomide-dexametha-sone (IRd) vs placebo-Rd in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) by cytogenetic risk status in the global phase III TOURMALINE-MM1 study. ASCO 2016. J Clin Oncol
2016;34(15_suppl):8018-8. DOI: 10.1200/jc0.2016.34.15_suppl.8018.
36. Moreau P., Masszi T., Grzasko N. et al. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexa-methasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2016;374(17):1621-34.
DOI: 10.1056/NEJMoa1516282.
37. Dimopoulos M.A., Gay F., Schjesvold F. et al. Oral ixazomib maintenance following autologous stem cell transplantation (TOURMALINE-MM3): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2019;393(10168):253-64. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)33003-4.
38. Harrison S.J., Mainwaring P., Price T. et al. Phase I clinical trial of marizomib (NPI-0052) in patients with advanced malignancies including multiple myeloma: study NPI-0052-102 final results. Clin Cancer Res 2016;22(18):4559-66.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2616.
39. Spencer A., Harrison S., Zonder J. et al. A phase I clinical trial evaluating marizo-mib, pomalidomide and low-dose dexa-methasone in relapsed and refractory multiple myeloma (NPI-0052-107): final study results. Br J Haematol 2018;180(1):41-51. DOI: 10.1111/bjh.14987.
40. Sanchez E., Li M., Wang C.S. et al. Anti-angiogenic and anti-multiple myeloma ef-
ORCID автора/ORCID of author
С.В. Семочкин/S.V. Semochkin: https://orcid.org/0000-0002-8129-8114
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
fects of oprozomib (OPZ) alone and in combination with pomalidomide (Pom) and/or dexamethasone (Dex). Leuk Res 2017;57:45-54. DOI: 10.1016/j.leu-kres.2017.03.002.
41. Berkers C.R., Leestemaker Y., Schuur-man K.G. et al. Probing the specificity and activity profiles of the proteasome inhibitors bortezomib and delanzomib. Mol Pharm 2012;9(5):1126-35. DOI: 10.1021/ mp2004143.
42. Vogl D.T., Martin T.G., Vij R. et al. Phase I/II study of the novel proteasome inhibitor delanzomib (CEP-18770) for relapsed and refractory multiple myeloma. Leuk Lymphoma 2017;58(8):1872-9. DOI: 10.1080/10428194.2016.1263842.
43. Chauhan D., Tian Z., Zhou B. et al.
In vitro and in vivo selective antitumor activity of a novel orally bioavailable proteasome inhibitor MLN9708 against multiple myeloma cells. Clin Cancer Res 2011;17(16):5311-21. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0476.
44. Besse A., Besse L., Kraus M. et al. Protea-some inhibition in multiple myeloma: head-to-head comparison of currently available proteasome inhibitors.
Cell Chem Biol 2019;26(3):340-51. DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.11.007.
Статья поступила: 19.04.2019. Принята к публикации: 21.05.2019. Article received: 19.04.2019. Accepted for publication: 21.05.2019.
