CC BY
70
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
S-
Многоцентровое исследование грибкового риносинусита у собак: ретроспективное исследование эффективности первичного лечения (1998-2008)
Цель: ретроспективный обзор первого отклика на лечение по общепринятым схемам у собак с грибковым риносинуситом.
Методы: ретроспективный поиск историй болезни собак с грибковым риносинуситом в клинических базах данных шести специализированных ветеринарных центров вручную за период с января 1998 по июнь 2008 г. и оценка результата первичного лечения. Кроме того, рассматривали данные анамнеза и лабораторных исследований, чтобы оценить их влияние на успех или неудачу лечения.
Результаты: значительных различий в результате первичного лечения между группами не обнаружено (Р = 0,21). При учете всех случаев местного лечения в совокупности (п = 85), первичное лечение было успешным у 39 собак (45,8 %). Выявлена связь успеха начального лечения с более молодым возрастом (56,3 по сравнению с 75,8 мес.; Р = 0,02); кроме того, успех лечения был в 2,7 раз вероятнее при одностороннем поражении, хотя различие было не значимым (Р = 0,07). Дополнительная терапия системными антигрибковыми препаратами часто оказывалась неэффективной (Р < 0,01). У 59 собак (69,4 %) наблюдали успешный результат многокомпонентного лечения.
Клиническая значимость: лечение грибкового риносинусита остается сложной проблемой, и для достаточного результата часто требуется несколько препаратов. Причины неэффективности первичного лечения, вероятно, имеют многофакторную природу, из-за чего предсказать прогноз у каждой конкретной собаки очень сложно независимо от типа лечения.
M. Sharman, A. Paul, D. Davies, B. MacKay, G. Swinneyа, V. Barrs, A. Arteaga, I.D. Robertson and C. Mansfield
Journal of Small Animal Practice (2010) 51, 423-427 DOI: 10.1111/j.1748-5827.2010.00957.x
ВВЕДЕНИЕ
Грибковый риносинусит - довольно редкая причина хронического заболевания носовой полости у собак; по имеющимся данным, ее частота составляет 7-34 % [11, 15, 17, 23, 28]. Распространение почвенных сапрофитов, повсеместно присут-
ствующих в окружающей среде, например Aspergillus spp., с воздушными потоками, может послужить причиной заражения людей и животных ингаляционным путем. Эти микроскопические грибки обычно уничтожаются рядом защитных механизмов организма, поэтому болезнь не развивается [11]. Неясно,
почему грибковый риносинусит развивается лишь у небольшого числа собак. В некоторых случаях в патогенезе играли роль такие факторы, как травма лицевой части, инородные тела в носовой полости или заболевания зубов [17, 23], кроме того, предполагают, что предрасполагающим фактором может быть местный иммунодефицит без признаков общего [4, 17].
При этом возможно выраженное разрушение носовых раковин и распространение болезни на периорби-тальные структуры и свод черепа, приводящее к деформации и появлению неврологических симптомов. Разрушение носовых раковин в отсутствие повреждения тканей является результатом воспалительной реакции организма в сочетании с нек-ролитическим действием грибковых токсинов [4, 17, 18]. Самым распространенным микроорганизмом, выделяемым из пораженных мест, является Aspergillus fumigatus, хотя описан и ряд других видов, например Aspergillus niger, Aspergillus nidu-lans и Aspergillus flavus [17]. Peni-cillium spp. и другие грибковые микроорганизмы, например Scedospo-rium, выделяются в редких случаях
[1-3, 7, 16].
Лечение грибкового риносинуси-та у собак продолжает оставаться сложной проблемой. Оральное введение противогрибковых препаратов, например тиабендазола и кето-коназола, приводит к излечению примерно в 50 % случаев [7, 8, 25], а применение только итраконазола и флуконазола - в 70 % случаев [17, 22].
Считается, что местное лечение дает лучший клинический результат
-Q-
26
Journal of Small Animal Practice • Российское издание • сентябрь 2010 • Том 1• № 3
Многоцентровое исследование грибкового риносинусита у собак
Таблица 1. Частота случаев успеха первичного лечения и лечения в целом по данным ранее опубликованных исследований грибкового риносинусита
Тип лечения Число собак Успех первичного лечения(%) Успех лечения в целом (%)
Постоянные катетеры - эниконазол
Sullivan and Sharp (1986)
Эниконазол (10 мг/кг) + кетоконазол (10 мг/кг) 5 100 Н/Д
Sharp (1993)
Эниконазол (10 мг/кг) + кетоконазол (10 мг/кг) 7 85,7 100
Только эниконазол (10 мг/кг) 24 50 (83) Н/Д
Временно трефинатион - 1 % клотримазол
Matthews and others (1998) 37 62 83,7
Friend and others (2002) 23 76 86,9
Неинвазивное промывание через катетер - 1 %
клотримазол
Matthews and others (1998) 23 69,5 91,3
Неинвазивное промывание через катетер - 1 %
эниконазол
Zonderland and others (2002) 19 47,3 89,5
Saunders and others (2003) 36 55,5 94,4
Schuller and Clercx (2007) 15 46,6 93,3
Эндоскопическое введение катетера - 2 % Эниконазол
Zonderland and others (2002) 7 85,7 100
Schuller and Clercx (2007) 12 58,3 83,3
Терапия депо-клотримазолом
Sissener and others (2006) 14 86 86
за счет непосредственного влияния на грибковые поражения [18].
Описан ряд методов местного лечения; сообщается, что такое лечение эффективнее, чем оральное, однако для излечения часто требуется применение нескольких препаратов (табл. 1) [6, 12, 20, 21, 24 26, 27, 30].
В ходе данного исследования мы провели ретроспективный обзор эффективности лечения грибкового риносинусита общераспространенными методами в нескольких ветеринарных центрах.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Истории болезни собак с грибковым риносинуситом искали в клинических базах данных шести ветеринарных центров (ветеринарный госпиталь университета Мердока -МиУИ, специализированная ветеринарная служба - У88, специализированный ветеринарный центр -У8С, Ветеринарная служба Квинсленда - QVS, Ветеринарный центр Сиднейского университета - ЦУБС и ветеринарный центр Аделаиды -AVSRC) за период с января 1998 по июнь 2008 г. В исследование вклю-
чали собак с полными историями болезни и подтвержденным диагнозом грибкового риносинусита, проходивших местную или общую противогрибковую терапию. Грибковый риносинусит считали подтвержденным при положительном результате более чем двух вспомогательных диагностических исследований (визуальные методы, риноскопия, микологическое, серологическое или гистологическое исследование).
В каждом случае записывали следующие данные: возраст, пол, породу, массу тела, клинические признаки, длительность клинических проявлений, одно- или двустороннее поражение, результаты визуальной диагностики, риноскопии, гистологического исследования, посева на грибы, серологического исследования, наличие или отсутствие инородного тела в носовой полости, вовлечение в процесс лобной пазухи, тип лечения, длительность и результат лечения. Критерием успеха лечения считали полное разрешение заболевания носовой полости по результатам клинического обследования и данным истории болезни на протяжении не менее 6 месяцев после ле-
чения. Любой случай, в котором присутствовали рецидивирующие симптомы заболевания носовой полости, но грибковый микроорганизм не был выделен, а терапия лимфоплазматического ринита или вторичного бактериального ринита была успешной, считали успехом лечения. Неэффективным лечением считали любой случай с симптомами заболевания носовой полости, если грибковый ри-носинусит был подтвержден или его нельзя было исключить.
Данные анализировали с помощью статистического программного пакета для социологов (SPSS версии 16.0, Inc. Chicago, IL, USA). Для установления значимости успеха первичного лечения и категорийных переменных использовали критерий независимости хи-квадрат или точный критерий Фишера. Также вычисляли соотношение рисков и 95 % доверительные интервалы. Для непрерывных переменных сначала определяли однородность дисперсии. Для параметров со значимыми различиями использовали критерий Манна - Уитни U, а если они были сходными, проводили дисперсионный анализ и сравнивали средние. Значимость определяли как Р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего было найдено 116 собак, которым был поставлен диагноз грибкового риносинусита и/или проводилось лечение противогрибковыми препаратами. Из анализа исключили 31 собаку в связи с несоответствием критериям включения. Оставшиеся 8S случаев включили в оценку результата лечения. Самыми распространенными породами были ротвейлер (n = 1O), золотистый ретривер (n = 7), австралийская овчарка (n = 6), стаффордширский бультерьер (n = 6), миниатюрный шнау-цер (n = S), бультерьер (n = 4), немецкая овчарка (n = 4), маламут (n = 4), лабрадор (n = 3) и австралийская келпи (n = 2). Метисами были 22 собаки; кроме того, было представлено 12 других пород, все из которых были мезо- или долихоцефа-лическими; 26 (30,6 %) собак были
-Q-
M. Sharman, A. Paul, D. Davies, B. MacKay, G. Swinneya, V Barrs, A. Arteaga, I.D. Robertson and C. Mansfield
Таблица 2. Результат первичного лечения грибкового риносинусита
-е-
Тип лечения Число собак Ветеринарный центр Успех первичного лечения (%)
Депо-клотримазол 10 AVSARC = 4; MUVH = 1; UVSC = 5 60
Неинвазивное промывание через катетер - 1 % клотримазол 45 AVSARC = 3; MUVH = 7; QVS = 6; UVSC = 2; VSC = 18; VSS = 9 40
Временная трепанация - 1 % клотримазол (п = 24), энилконзол (п = 2) 26 MUVH =8; QVS = 1; VSC =5; VSS = 12 50
Все местное лечение в сочетании 85 43,5
Депо-терапия (10)
Неинвазивное промывание (45)
Временная трепанация (26)
Постоянные катетеры (2)
Ринотомия и промывание (1)
Крем в носовую полость (1)
кастрированными суками, а 59 (69,4 %) - кобелями.
Средний возраст на момент поступления в клинику был 5,57 лет (медиана 4,5 лет, диапазон 1-14 лет). Средняя масса тела - 29,2 кг (диапазон 6,6-70,4 кг). Двадцать один случай был из VSS, 23 из VSC, 16 из МиУИ, 10 из UVSC, 8 из QVS и 7 из AVSRC.
Лечение
Десять собак лечили кратковременным 5-минутным промыванием клотримазолом (1 % клотримазол в полиэтиленгликоле) с последующим введением крема клотримазола (1 %) депо в лобные пазухи через трепа-национное отверстие [27]. После такого лечения 7 (70 %) из этих собак были признаны излечившимися. Сорок пять собак лечили путем одночасового неинвазивного промывания клотримазолом (1 % раствор клотримазола в форме 1 % раствора в полиэтиленгликоле) через трубки, вставленные в ноздри, как описано в литературе [12, 30]; 14 (40,0 %) из этих собак выздоровели после первичного лечения. Трепанация лобного синуса для введения временного катетера и одночасового промывания была проведена 24 собакам; при этом использовался клот-римазол (1 % раствор клотримазола в форме 1 % раствора в полиэтилен-гликоле), а в двух случаях - энико-назол [6, 12]. Первичное лечение 13 из этих собак (50 %) было расценено как успешное.
Статистически значимых различий в результатах первичного лечения между этими группами не обнаружено (Р = 0,21) (табл. 2).
В четырех случаях использовали модифицированные протоколы лечения или другие методы местного лечения, но результат не сравнивали в связи с малой выборкой. Собаки, для излечения которых оказалось недостаточно одного препарата, получали ряд местных лекарств, часто не соответствующих исходному протоколу.
При рассмотрении всех случаев местного лечения в совокупности (п = 85), в 39 (45,8 %) случаях успех был достигнут после применения многокомпонентной терапии (табл. 2).
Число местных препаратов варьировало от 1 до 6 (в среднем 1,5, медиана 1). Одиннадцать (12,9 %) собак подверглись эутаназии или погибли из-за неэффективности лечения или прогресса неврологических симптомов. Связь с владельцами 15 (17 %) собак, многокомпонентная терапия которых оказалась неэффективной, была потеряна, либо по имеющимся данным их отнесли к категории безуспешного лечения. Анализ возраста, пола и массы тела показывает, что молодой возраст повышает вероятность успеха (56,3 по сравнению с 75,8 мес., Р = 0,02), в то время как различий в половом составе (суки: 28,2 % неэффективного лечения (13 из 46) и 33,3 % успешного (13 из 38); Р = 0,352) или массы тела (28,9 кг в группе неэффек-
тивного лечения и 29 кг в группе успешного; Р = 0,96) между группами не обнаружено. Вероятность успеха первого лечения была в 2,7 раз выше при одностороннем истечении из носа, чем при двустороннем, но различие было незначимым (Р = 0,07). Хотя у собак, лечение которых было безуспешным, длительность симптоматического периода была выше, это различие было незначительным (безуспешное лечение: медиана -15,3 недели, среднее - 8 недель; успешное лечение: медиана - 8,85 недель, среднее - 6 недель; Р = 0,11).
Дополнительное лечение оральными системными противогрибковыми препаратами часто оказывалось неудачным (лечение 41,3 % (19 из 46) собак, получавших оральные противогрибковые препараты, было неэффективным, а 10,2 % (4 из 39) -эффективным; Р < 0,01) и выполнялось в 18 из 23 случаев к моменту постановки диагноза. Собаки, лечение которых было неудачным, получали дополнительную системную противогрибковую терапию дольше, чем животные, лечение которых было успешным (безуспешное лечение: медиана - 19,5 недель, среднее - 8,5; успешное лечение: медиана - 4,87 недель, среднее - 4). Одна собака в группе безуспешного лечения на момент сбора данных еще получала флуконазол в связи с инфекцией Curvularia 8рр. через 13 мес. после постановки диагноза.
На результат лечения не влияли поражение лобной пазухи (Р = 0,76), присутствие инородного тела в носовой полости (Р = 0,37), результаты серологического исследования (Р = 0,59), результаты посева на грибы (Р = 0,62) или обнаружение грибковых элементов при гистологическом исследовании (Р = 0,92). Степень устранения грибкового возбудителя в каждом конкретном случае, являющуюся важным показателем результата, нельзя определить при ретроспективной оценке.
ОБСУЖДЕНИЕ
-Q-
По результатам данного исследования диагноз грибкового риноси-нусита ставился собакам мезоцефа-
Многоцентровое исследование грибкового риносинусита у собак
лических или долихоцефалических пород от молодого до среднего возраста, что согласуется с опубликованными ранее данными других исследований [5, 27, 30]. Сообщалось также о четкой предрасположенности у кобелей в популяции собак в этом исследовании (69,6 %), но ее нельзя достоверно доказать в связи с различием исследованных популяций в клинике [10, 23, 30].
Хотя предыдущие исследования показали успех первичного лечения в 69-86 % случаев, выборка часто маленькая [12, 27, 30]. В настоящем исследовании не было обнаружено различий в результатах первичного лечения между группами с разными методологиями. Для излечения 54,2 % собак потребовалось два или более препарата, а двум - шесть препаратов. Успешный результат многокомпонентной терапии в настоящем исследовании наблюдался в 69,4 % случаев, что меньше, чем сообщалось ранее [6, 12, 20, 21, 24, 26, 27, 30]. Учитывая, что настоящее исследование проводилось на базе нескольких клиник, вероятно, что его результаты реальнее отражают клинический исход. Возможно, что частота случаев выздоровления завышена, если учесть, что описаны случаи рецидива более чем через 6 месяцев [21]. И наоборот, частота успешных случаев может оказаться заниженной, поскольку у некоторых собак с неисчезающими симптомами поражения носовой полости фактически могло не быть грибковой инфекции. Однако авторы предлагают считать тяжесть и длительность симптомов критериями неэффективности лечения по мнению владельца, независимо от того, подтверждена ли грибковая инфекция.
Отсутствие отклика на лечение с первой попытки может быть обусловлено многофакторной природой болезни, что не позволяет выявить собак с большей вероятностью хорошего прогноза, независимо от выбранного типа лечения.
Несмотря на сравнимые протоколы лечения, частота случаев успешного первичного лечения в предыдущих отчетах варьирует (табл. 1). Существенный вклад незначительных
различий техники в разных исследованиях маловероятен; это в большей степени зависит от опыта лечащего врача и степени санации от грибковых поражений [6, 12, 21, 30].
В настоящем исследовании отмечена значимая связь успеха лечения с возрастом, но не с длительностью симптомов. Интуитивно можно предположить, что у собак, лечение которых оказалось безуспешным, болезнь была на более продвинутой стадии. Хотя ретроспективный характер этого исследования не позволяет достоверно оценить длительность болезни, присутствие большого количества грибковых бляшек и поражение лобной пазухи не влияло на успех или безуспешность лечения со статистической точки зрения. Однако двусторонние поражения, видимые при риноскопии, и назначение дополнительной системной противогрибковой терапии, чаще упоминавшиеся в историях болезни собак, лечение которых оказалось неэффективным, позволяют предположить более тяжелое клиническое течение в этих случаях. Объективная стратификация тяжести болезни была невозможной, так как не все истории болезни содержали результаты риноскопии или компьютерной томографии для рассмотрения. Оценка тяжести по данным КТ не всегда позволяет оценить отклик на терапию, поскольку исследования возможности использования результатов КТ в качестве прогностического фактора дали противоречивые результаты [12, 20].
На исход лечения могло также влиять распространение и длительность присутствия противогрибковых препаратов в организме. Было высказано предположение, что для более эффективного проникновения препарата в пораженные зоны необходима физическая санация с удалением грибковых бляшек для уменьшения площади поражений [14]. Вероятным объяснением этих различий могут служить разные возможности для проведения риноскопии в разных случаях и степень санации поражений. Ретроспективный характер данного исследования осложняет оценку степени санации
от грибковых бляшек в каждом из случаев, однако это остается потенциальным фактором. Поскольку между разными клиниками нет различий в результатах лечения, вклад специфических техник в общую частоту успешных случаев менее вероятен. Тем не менее, по данным одного исследования, тщательное удаление грибковых бляшек не приводило к значительному улучшению результата независимо от типа [21]. Кроме того, на распределение и удерживание в организме противогрибковых препаратов может влиять вязкость лекарственной формы, что было ранее показано экспериментально [13, 19]. Неясно, улучшает ли большая длительность нахождения препарата в организме эффект лечения, однако вероятно, что для успешного исхода необходимо его достаточное распределение. Две описанные техники введения крема клотримазола и 2 % энилконазо-ла через катетер, установленный эндоскопически, обеспечивают более высокий процент успеха по сравнению с менее вязкими средствами, однако эти работы проведены на небольшой выборке и в них не указан точный процент успешных случаев [27, 30]. В случаях достаточного проникновения противогрибкового препарата в грибковые бляшки неэффективности лечения могла способствовать резистентность, однако документальных свидетельств нет, за исключением данных о слабой активности флуконазола против Aspergillus spp. [9].
Несмотря на простоту определения антибиотикочувствительности грибков in vitro, мнения о его клинической значимости остаются противоречивыми [9, 29].
Фармакокинетические исследования системных противогрибковых препаратов на домашних животных не проводились, однако, учитывая, что грибковый риносинусит считается неинвазивным заболеванием, для лечения которого предпочтительны местные средства, вряд ли это имеет значение [18]. Возможно, новые противогрибковые препараты, например посаконазол или вори-коназол, будут эффективнее; однако
-Q-
M. Sharman, A. Paul, D. Davies, B. MacKay, G. Swinneya, V. Barrs, A. Arteaga, I.D. Robertson and C. Mansfield
-e-
оба они внутренние, и до настоящего времени оценка их эффективности при данном заболевании не проводилась.
Несмотря на то что мы предприняли все возможное, чтобы включить в исследование только собак, удовлетворявших критериям диагноза грибкового риносинусита, невозможно полностью исключить вероятность ошибочного диагноза или сопутствующего заболевания у собак, лечение которых было неэффективным.
В заключение, грибковый рино-синусит - довольно редкая причина хронического заболевания носовой полости и обычно вызывается Aspergillus spp. Несмотря на многообещающие результаты первичного лечения по данным ранее опубликованных исследований, малый размер выборки осложняет оценку. Процент успеха первичного и общего лечения в настоящем исследовании был меньше, чем сообщалось ранее, особенно по сравнению с данными контролируемых перспективных исследований, и более половине собак в этом исследовании для излечения требовалось более одного препарата. Причины неэффективного лечения, скорее всего, многочисленны. Хотя это сложно доказать определенно, основными факторами могут быть длительность и тяжесть болезни, недостаточная санация грибковых поражений или недостаточное распределение противогрибковых препаратов.
Конфликт интересов
Ни один из авторов данной статьи не состоит в финансовых или личных взаимоотношениях с другими лицами или организациями, которые могли бы отрицательно сказаться на содержании данной работы или привести к погрешности.
Литература
1. Cabañes F, Roura X., Garcia F, Domingo M., Abarca L.
& Pastor J. Nasal granuloma caused by Scedospori-
um apiospermum in a dog // Journal of Clinical Microbiology, 1998, 36, 2755-2758.
2. Caro-Vadillo A., Garcia-Real I., Paya-Vlcens M., Sainzrodriguez A., Rodriguez-Franco F & Rodriguez-Bertos A. Fungal rhinitis caused by Scedosporium apiospermum in a labrador retriever // Veterinary Record, 2005, 157, 175-177.
3. Coleman M. & Robson M. Nasal infection with Scedosporium apiospermum in a dog // New Zealand Veterinary Journal, 2005, 53, 81-83.
4. Day M. Canine sino-nasal aspergillosis: parallels with human disease // Medical Mycology, 2009, 47(Suppl 1), S315-S323.
5. De Lorenzi D., Bonfanti U., Masserdotti C., Caldin M. & Furlanello T Diagnosis of canine nasal aspergillosis by cytological examination: a comparison of four different collection techniques // Journal of Small Animal Practice, 2006, 47, 316-319.
6. Friend E., Williams J. & White R. Invasive treatment of canine nasal aspergillosis with topical clotrimazole // Veterinary Record, 2002, 151, 298-299.
7. Harvey C. Nasal aspergillosis and penicillosis in dogs: results of treatment with thiabendazole // Journal of the American Veterinary Medical Association, 1984, 184, 48.
8. Harvey C. & O’Brien J. Nasal aspergillosispenicilliosis. In: Current Veterinary Therapy VIII. Ed K.W. Kirk. WB. Saunders, Philadelphia, PA, USA, 1983, pp 236-240.
9. Hector R. An overview of antifungal drugs and their use for treatment of deep and superficial mycoses in animals // Clinical Techniques in Small Animal Practice, 2005, 20, 240-249.
10. Johnson L., Drazenovich T, Herrera M. & Wisner E. Results of rhinoscopy alone or in conjunction with sinuscopy in dogs with aspergillosis: 46 cases (2001-2004) // Journal of the American Veterinary Medical Association, 2006, 228, 738-742.
11. Latge J. Aspergillus fumigatus and aspergillosis // Clinical Microbiology Reviews, 1999, 12, 310-350.
12. Mathews K., Davidson A., Koblik P., Richardson E., Komtebedde J., Pappagianis D., Hector R. & Kass P. Comparison of topical administration of clotrimazole through surgically placed versus nonsurgi-cally placed catheters for treatment of nasal aspergillosis in dogs: 60 cases (1990-1996) // Journal of the American Veterinary Medical Association, 1998, 213, 501-506.
13. Mathews K., Linder K., Davidson G., Goldman R. & Papich M. Assessment of clotrimazole gels for in vitro stability and in vivo retention in the frontal sinus of dogs // American Journal of Veterinary Research, 2009, 70, 640-647.
14. Mathews K. & Sharp N. Aspergillosis and penicilliosis. In: Infectious Diseases of the Dog and Cat. Ed C. Greene. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA. 2006, pp 613-627.
15. Meler E., Dunn M. & Lecuyer M. A retrospective study of canine persistent nasal disease: 80 cases (1998-2003)
// Canadian Veterinary Journal, 2008, 49, 71-76.
16. Paul A., Shiel R. & Mansfield C. Fungal rhinitis caused by Scedosporium apiospermum in a dog // Australian Veterinary Practitioner, 2009, 39, 63.
17. Peeters D. & Clercx C. Update on canine sinonasal aspergillosis // Veterinary Clinics Small Animal Practice, 2007, 37, 901-916.
18. Peeters D., Day M. & Clercx C. An immunohisto-chemical study of canine nasal aspergillosis // Journal of Comparative Pathology, 2005, 132, 283-288.
19. Richardson E. & Mathews K. Distribution of topical agents in the frontal sinuses and nasal cavity of dogs: comparison between current protocols for treatment of nasal aspergillosis and a new noninvasive technique // Veterinary Surgery, 1995, 24, 476-483.
20. Saunders J., Duchateau L., Stork C. & Van Bree H. Use of computed tomography to predict the outcome of a non-invasive intranasal infusion in dogs with nasal aspergillosis // Canadian Veterinary Journal, 2003, 44, 305.
21. Schuller S. & Clercx C. Long-term outcomes in dogs with sinonasal aspergillosis treated with intranasal infusions of enilconazole // Journal of the American Animal Hospital Association, 2007, 43, 33-38.
22. Sharp N., Harvey C. & O’Brien J. Treatment of canine nasal aspergillosis/penicilliosis with fluconazole // Journal of Small Animal Practice, 1991, 32, 513-516.
23. Sharp N., Harvey C. & Sullivan M. Canine nasal aspergillosis and penicilliosis // Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian, 1991, 13, 41-47.
24. Sharp N. & Sullivan M. Treatment of canine nasal aspergillosis with systemic ketoconazole and topical enilconazole // Veterinary Record, 1986, 118, 560.
25. Sharp N. & Sullivan M. Use of ketoconazole in the treatment of canine nasal aspergillosis // Journal of the American Veterinary Medical Association, 1989, 194, 782.
26. Sharp N., Sullivan M., Harvey C. & Webb T. Treatment of canine nasal aspergillosis with enilconazole // Journal of Veterinary Internal Medicine, 1993, 7, 40-43.
27. Sissener T, Bacon N., Friend E., Anderson D. & White R. Combined clotrimazole irrigation and depot therapy for canine nasal aspergillosis // Journal of Small Animal Practice, 2006, 47, 312-315.
28. Tasker S., Knotenbelt C., Munro E., Stonehewer J., Simpson J. & Mackin A. Aetiology and diagnosis of persistent nasal disease in the dog: a retrospective study of 42 cases // Journal of Small Animal Practice, 1999, 40, 473-478.
29. Wiebe V & Karriker M. Therapy of systemic fungal infections: a pharmacologic perspective // Clinical Techniques in Small Animal Practice, 2005, 20, 250-257.
30. Zonderland J., Stork C., Saunders J., Hamaide A., Balligand M. & Clercx C. Intranasal infusion of enilconazole for treatment of sinonasal aspergillosis in dogs // Journal of the American Veterinary Medical Association, 2002, 221, 1421-1425.
-Q-
