CC BY
127Многообразие внепеченочных проявлений хронических вирусных гепатитов В и С, общие принципы лечения
Т.А. БАЙКОВА1, Т.Н. ЛОПАТКИНА2
1 Кафедра внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова; 2клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
A variety of extrahepatic manifestations of chronic viral hepatitis B and C: basic treatment principles
T.A. BAIKOVA1, T.N. LOPATKINA2
department of Internal Medicine, Faculty of Fundamental Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University; 2E.M. Tareev Clinic of Nephrology, Internal and Occupational Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Аннотация
Хронические вирусные гепатиты В и С представляют собой системные заболевания c широким спектром внепеченочных проявлений, которые обусловлены различными иммунными нарушениями, вызванными репликацией вирусов в печени и вне ее, а также прямым патологическим воздействием вирусных частиц. Многие из них могут быть единственным проявлением вирусной инфекции и выступать на передний план в клинической картине, определяя прогноз заболевания.
Ключевые слова: хронический гепатит В, хронический гепатит С, внепеченочные проявления.
Chronic viral hepatitides B and C are systemic diseases with a great number of extrahepatic manifestations caused by different immune abnormalities due to viral replication in and outside the liver and to the direct pathological effects of viral particles. Many of them can be the only manifestation of the infection and come to the foreground in its clinical picture, by determining the prognosis of the disease.
Key words: chronic hepatitis B, chronic hepatitis C, extrahepatic manifestations.
ВПП — внепеченочное поражение
ИК — иммунные комплексы
ИФН-а — а-интерферон
КГ — криоглобулины
КГС — криоглобулинемический синдром
МКГН — мезангиокапиллярный гломерулонефрит
ПВТ — противовирусная терапия
РФ — ревматоидный фактор
СКГ — смешанная криоглобулинемия
СШ — синдром Шегрена
Изучение хронических вирусных поражений печени выявило широкий спектр внепеченочных проявлений хронического гепатита В (ХГВ), а впоследствии, при открытии вируса гепатита С, и хронического гепатита С (ХГС).
В России ведущая роль в изучении системности поражения при вирусных заболеваниях печени принадлежит исследованиям, проведенным в клинике им. Е.М. Тареева: изучение хронического активного гепатита как системного заболевания (З.Г. Апросина, 1974 г., 1981 г.), внепеченочных поражений при ХГС (Т.М. Игнатова, 2000 г.; А.В. Русских, 2004 г.; С.Ю. Милованова, 2005 г.; С.Ю. Карпов, 2005 г.) и ХГВ (А.А. Ильянкова, 2001 г.; Д.Т. Аб-дурахманов, 2003 г.; М.М. Ибрагимова, 2004 г.; П.Е. Крель, 1995 г.; С.В. Тэгай, 2003 г.; А.В. Русских, 2004 г.), поражения системы крови (Л.А. Гусейнова, 1981 г.), поражения легких (А.С. Дроздова, 1989 г.), синдрома Шегрена (Т.Н. Лопаткина, 1980 г.; О.В. Чернецова, 2004 г.), поражения почек (А.В. Потапова, 1989 г.; Е.Н. Косминко-ва, 1992 г.), системных васкулитов при вирусных гепатитах (Е.Н. Семенкова, 1994).
Сведения об авторах:
Лопаткина Татьяна Николаевна — к.м.н., доц. каф. терапии и профессиональных заболеваний Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
ТИН — тубулоинтерстициальный нефрит
УП — узелковый полиартериит
ФА — фиброзирующий альвеолит
ХГВ — хронический гепатит В
ХГН — хронический гломерулонефрит
ХГС — хронический гепатит С
ЦП — цирроз печени
ЩЖ — щитовидная железа
НВУ — вирус гепатита В
НСУ — вирус гепатита С
В развитии внепеченочных поражений основное значение имеют иммунные реакции, возникающие в ответ на репликацию вирусов гепатита В (ИВУ) или С (НСУ) в печени, в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения. Предположения о наличии внепеченочной локализации репликации НВУ или НСУ возникли в связи с наблюдением случаев быстро развивающегося острого гепатита у пациентов с вирусным циррозом печени (ЦП) после пересадки здоровой донорской печени, что объяснялось внепеченочной локализацией вирусов [1]. Помимо иммунных нарушений в возникновении системных поражений имеет значение прямое цитопатическое действие вирусов гепатита, при этом часто внепеченочное поражение (ВПП) служит единственным проявлением вирусной инфекции и может определять прогноз и тактику лечения заболевания.
Особенности ХГВ с ВПП. У 10—20% больных ХГВ [2] встречаются ВПП, которые включают широкий спектр поражений различных органов и систем.
Контактная информация:
Байкова Татьяна Александровна — асп. каф. внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова; тел.: +7(495)932-8814; e-mail: tbaykova@gmail.com
Поражения кожи, наблюдаемые при острых и хронических болезнях печени, обусловленные HBV, весьма вариабельны и включают макулярные, макулопапулезные, папуловезикулярные высыпания, рецидивирующую крапивницу, петехии, пурпуру, узловатую эритему, скарлати-ноподобную сыпь, гангренозную пиодермию, витилиго, гиперпигментацию и изъязвления в области нижних конечностей, аллергический капиллярит, пурпуру Шенлей-на—Геноха [3—7].
Смешанная криоглобулинемия (СКГ) встречается у 3—17% больных ХГВ, может проявляться кожной пурпурой, артритами и/или артралгиями, поражением почек, синдромом Рейно [5, 6, 8, 9].
Поражение почек при ХГВ протекает в 3 формах — хронический гломерулонефрит (ХГН), тубулоинтерсти-циальный нефрит (ТИН), а также при HBV-ассоции-рованном узелковом полиартериите (УП) [10—16]. Частота поражения почек при ХГВ составляет 14%, в том числе ХГН 12,6%, ТИН 1,4% [11]. В клубочках выявляются депозиты различных антигенов HBV, у отдельных больных в ткани почки обнаружена ДНК HBV [13]. Иммунные комплексы (ИК) могут активировать комплемент и вызывать поражение клубочков путем формирования мембраноата-кующих комплексов и дальнейшего каскада реакций, таких как индукция протеаз, оксидативное повреждение и разрушение цитоскелета нефрона [14].
УП—системный васкулит с поражением средних и мелких артерий. В патогенезе HBV-ассоциированной формы важную роль играют циркулирующие ИК, содержащие вирусные белки [15]. По данным Е.Н. Семенковой, инфицирование HBV выявляется в 56,9% случаев УП. [16] Отмечено, что почти все случаи УП, ассоциированного с HBV, связаны с инфекцией HBV дикого типа, характеризующейся HBe-антигенемией и выраженной репликацией HBV. Предположительно повреждение почек происходит в результате отложения вирусных ИК HBeAg-HBeAb [15].
В целом хроническая инфекция HBV вызывает широкий спектр ВПП, в генезе которых имеют значение как иммунокомплексные реакции, так и реакции гиперчувствительности замедленного типа. ВПП ХГВ могут длительно маскировать поражение печени, являясь ведущими клиническими признаками болезни и нередко определяющими прогноз заболевания. Однако с введением программ массовой вакцинации против HBV инфицирован-ность населения начала снижаться. Открытие HСV в 1989 г. положило начало активному изучению обширного спектра ВПП при этой инфекции.
Особенности ХГС с ВПП. Согласно различным исследованиям у 40—74% пациентов, инфицированных HСV, может быть хотя бы одно ВПП за время течения болезни [17—19]. Более того, часто внепеченочные симптомы служат первыми проявлениями инфекции HCV в отсутствие у ряда больных признаков поражения печени. Для ХГС характерно развитие ВПП преимущественно иммуноком-плексного генеза, в первую очередь обусловленных СКГ, которая наблюдается у 19—56% больных [18—21]. Только у небольшой группы больных ХГС с СКГ (менее 15%) имеются клинические проявления — криоглобулинеми-ческий синдром (КГС) [21, 22]. Распространенность СКГ повышается при более продолжительной персистенции HCV в организме и чаще наблюдается у женщин на 2—3-м десятилетии болезни. В некоторых исследованиях показа-
но, что длительность инфекции HCV у больных ХГС со СКГ почти в 2 раза больше, чем у пациентов без СКГ [20], у 40% больных со СКГ выявляют признаки ЦП.
Установлено, что HCV имеет высокий тропизм к мо-нонуклеарам периферической крови, которые могут служить его резервуаром и местом репликации. HCV связывается с лигандом CD81 на поверхности В-лимфоцитов через белок Е2, что приводит к их активации. На первом этапе продуцируются только поликлональные криоглобулины (КГ), затем доминирующий клон В-клеток начинает продуцировать моноклональные иммуноглобулины. СКГ является причиной системного васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибра с возможным вовлечением в патологический процесс различных органов и систем [18, 23, 24]. Известно, что при ХГС васкулиты могут быть обусловлены не только СКГ, но и (со значительно меньшей частотой) — иммунными комплексами, не обладающими свойствами преципитировать на холоде, т.е. не содержащими ревматоидный фактор (РФ) класса IgM [18, 25, 26].
Поражение кожи в 95% случаев представлено васку-литом от пурпуры (лейкоцитокластический васкулит) и петехий на нижних конечностях до выраженных некротических язв. Биопсия кожи выявляет иммунокомплексный васкулит мелких сосудов с мононуклеарной инфильтрацией, в 40% случаев определяются антитела к HCV [19]. У больных ХГС без СКГ по сравнению с больным с СКГ пурпура характеризуется меньшей распространенностью и отсутствием язвенно-некротических изменений кожи [27]. Синдром Рейно при ХГС часто проявляется на ранней стадии КГС, некрозы фаланг пальцев, как правило, не наблюдаются [10]. Однако при высоком криокрите частота развития последних увеличивается [27].
Поражение мышц. Миалгии часто наблюдаются при ХГС, особенно в рамках КГ-синдрома в сочетании с артралгиями, кожным васкулитом. Имеются сообщения о сочетающихся с ХГС полимиозите, дерматомиозите [10, 18, 28].
Поражение почек при СКГ, связанной с инфекцией HCV, наблюдается в 35—60% случаев. Наиболее часто встречающийся тип гломерулонефрита, ассоциированного с СКГ, — мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МКГН). РНК HCV определяется в сыворотке у 81% больных МКГН с СКГ против 25% случаев некриоглобулине-мического МКГН. В почечной паренхиме экспрессиру-ются рецепторы CD81 и SR-B1, с помощью которых HCV связывается с мембраной клетки и проникает внутрь путем эндоцитоза [29]. Поражение почек может наблюдаться в дебюте заболевания у 20% больных ХГС. У 25% пациентов при инфекции HCV развиваются протеинурия не-фротического уровня (>3 г/сут), отеки, артериальная гипертония и гипокомплементемия; у 30% в дебюте отмечаются остронефритический синдром и острая почечная недостаточность (олигурическая в 5% случаев). У 55% больных наблюдаются только легкая гематурия, протеи-нурия и начальные стадии почечной недостаточности. При биопсии почки обнаруживаются иммунокомплекс-ные депозиты IgG, IgM с активностью РФ и компонент С3-комплемента. Наиболее характерной гистологической картиной при световой микроскопии являются капиллярные тромбы, состоящие из преципитированных КГ. Менее часто HCV вызывает фокальный сегментарный гломе-рулярный склероз или мембранозный, или пролифера-тивный гломерулонефрит [30]. Картина ассоциированно-
го с НСУ некриоглобулинемического МКГН существенно не отличается по клиническим и морфологическим признакам от таковой при идиопатическом МКГН [31].
У 30% больных клиническое течение поражения почек при ХГС замедлено, и функция почек остается сохранной многие годы. В 20% случаев болезнь характеризуется рецидивирующими эпизодами остронефритического синдрома. Менее чем 15% больных требуется диализ в связи с развитием терминальной стадии почечной недостаточности [19, 30].
Невропатия, связанная с СКГ, отмечается у 7—90% больных ХГС, является в основном сенсорной и характеризуется онемением, жжением, покалыванием, ползаньем «мурашек», зудом, чаще всего на руках и ногах, но возможно на других участках тела. Неврологические поражения также описаны у больных с инфекцией НСУ без СКГ. В основном это мононевропатия, а также поражение периферической нервной системы, ассоциированное с УП, которое обычно представлено асимметричной полиневропатией с ведущими моторными нарушениями [19, 27].
Поражение легких. Описано вовлечение сосудов легких (легочный васкулит) в рамках СКГ, проявляющееся легочными инфильтратами, альвеолярным кровотечением [18]. Имеется ряд наблюдений фиброзирующего альвеолита (ФА) у больных ХГС, в том числе с морфологическим подтверждением и обнаружением РНК НСУ в ткани легкого [28]. В некоторых регионах мира (Италия, Япония) частота выявления инфекции НСУ у больных ФА составляет 13— 14%, что значительно выше, чем в целом в популяции [32]. Эти данные, а также результаты исследований бронхоаль-веолярной жидкости у больных ХГС, выявляющих повышенное содержание лимфоцитов и эозинофилов, позволили обсуждать пусковую роль НСУ в развитии альвеолита [18]. В то же время в Англии частота инфекции НСУ у больных ФА оказалась невысокой (1,6%) и роль НСУ в его патогенезе ставится под сомнение [33]. По данным Клиники им. Е.М. Тареева, частота поражения легких была выше у больных без СКГ (11,3%), чем с КГ (6,3%). В группе пациентов, у которых КГ не обнаруживались, поражение легких характеризовалось развитием ФА, у больных с КГ наблюдалась картина легочного васкулита [27].
Поражение сердца. Описаны наблюдения хронического миокардита на фоне инфекции НСУ. Поражение миокарда, ассоциированное с инфекцией НСУ, может быть обусловлено следующими причинами: 1) прямое (вирусное) воздействие на миокард; 2) непрямой (иммунологический) путь; 3) апоптоз клеток, вызванный внутренними и внешними сигналами [34]. Выявлена репликация НСУ в миокарде. Кроме того, высказано предположение о прямом повреждающем действии на миокард соге-белка НСУ. Непрямой иммуноопосредованный путь повреждения миокарда осуществляется при участии В-, Т-клеток и макрофагов. Обнаружение цепей (+) и (—) РНК НСУ в ткани миокарда у больных миокардитом, ди-латационной миокардиопатией и цепи (+) РНК НСУ в миокарде больных гипертрофической кардиомиопатией, сочетающихся с инфекцией НСУ, позволяют обсуждать возможность репликации НСУ в ткани миокарда, а также роль реакций клеточного иммунитета на тканевые антигены вируса и индуцированные им аутоантигены, роль иммунных комплексов в патогенезе поражения миокарда. Кроме того, не исключается роль цитокинов (продуциру-
емых активированными вирусом иммуноцитами), которые путем повышения продукции оксида азота вызывают отрицательный инотропный эффект и повреждение сердечной мышцы [35].
Поражение суставов. Артралгии и/или артриты встречаются у 21—74% больных ХГС [19, 24], могут наблюдаться как в рамках КГС, так и в отсутствие СКГ. Описано 2 вида поражения суставов: полиартрит мелких суставов, подобный ревматоидному артриту, который встречается очень редко и имеет мягкое течение, и неэрозивный олигоартрит с вовлечением средних и крупных суставов, часто интер-миттирующего течения, как правило, связанный с крио-глобулинемией. РФ в сыворотке крови выявляется в 50— 80% случаев. Антитела к циклическому цитруллиновому пептиду обнаруживаются менее чем у 6% больных с артритом, ассоциированным с HCV, что можно использовать для дифференциальной диагностики ревматоидного артрита и поражения суставов в рамках инфекции HCV [19].
Синдром Шегрена (СШ). У 14—77% больных ХГС выявляются морфологические признаки лимфоцитарного сиалоаденита, а также поражение слезных желез (у 26— 50%), морфологические изменения малых слюнных желез характеризовались небольшой воспалительной инфильтрацией и распространенным фиброзом [36, 37]. Клинически ксерофтальмия и ксеростомия протекают мягко или отсутствуют у 73,8% больных, наибольшая клиническая выраженность СШ отмечалась у больных ХГС с КГ [37]. Наличие СШ у больных с инфекцией HCV является фактором риска развития злокачественной В-клеточной лимфомы, особенно при сочетании со СКГ [38].
Поражение щитовидной железы (ЩЖ). Прямая связь между инфекцией HCV и заболеванием ЩЖ до конца не установлена, однако поражение ЩЖ (особенно гипотиреоз) у больных ХГС встречается чаще, чем в общей популяции. Примерно у 13% больных, инфицированных HCV, выявляется гипотиреоз и у 25% обнаруживаются антитиреоидные антитела. В 30% случаев поражение ЩЖ выявляется в ходе противовирусной терапии (ПВТ). В связи с этим остается открытым вопрос, является ли нарушение функции ЩЖ индуцированным HCV или нежелательным эффектом ПВТ. Возможно, ПВТ вызывает развитие нарушения функции ЩЖ de novo или обостряет существующее субклиническое поражение ЩЖ [39, 40].
Инфекция HCV и неходжкинская В-клеточная лимфо-ма. В настоящее время доказана этиологическая роль HCV в развитии КГ II типа, представляющей собой доброкачественное лимфопролиферативное заболевание, в основе которого лежит клональная (IgMx) пролиферация В-лимфоцитов. У отдельных больных ХГС доброкачественная лимфопролиферация трансформируется в злокачественную. У 8—10% больных с СКГ II типа развивается В-клеточная лимфома. Показана высокая распространенность инфекции HCV и при моноклональной имму-ноглобулинопатии, обусловленной пролиферацией других (не продуцирующих СКГ) клонов лимфоцитов, а также значительная (до 11%) частота обнаружения монокло-нальной иммуноглобулинопатии у больных ХГС. HCV персистирует в иммунокомпетентных клетках кроветворной системы, но не способен к интеграции в геном клетки хозяина. Процесс лимфомогенеза при инфекции HCV рассматривается как длительный многостадийный процесс, в основе которого лежит патологическая пролифе-
рация клеток, сочетающаяся с повреждением их генома. Патологическая пролиферация связывается со снижением порога активации В-лимфоцитов, обусловленной взаимодействием НСУ со специфическими рецепторами В-клеток (CD81), а также подавлением вирусом апоптоза. В В-лимфоцитах при инфекции НСУ повышается экспрессия белка Ьс1-2 вследствие транслокации 1(14; 18), играющего важную роль в подавлении апоптоза. Показано также, что соге-белок НС^ регулирует транскрипцию с-тус и что Ьс1-2 и с-тус взаимодействуют друг с другом в процессе лимфомогенеза. Гистологически наиболее распространены фолликулярная лимфома, В-клеточная хроническая лимфоцитарная лейкемия/лимфома из малых лимфоцитов, лимфоплазмоцитарная лимфома и лимфома маргинальной зоны. Среди последних описана особая ассоциация инфекции НС^ с МАТГ-лимфомой [18, 41, 42]
Таким образом, при ХГС многообразие ВПП инфекции обусловлено в первую очередь смешанной криогло-булинемией и характеризуется развитием у ряда больных КГС с поражением кожи, суставов, мышц, почек и других органов и систем. Особенностью доброкачественной лимфопролиферации, свойственной ХГС, является возможность трансформации в злокачественную с развитием В-клеточной лимфомы. Как и при ХГВ, внепеченочные проявления ХГС создают трудности при дифференциальном диагностике ХГС, определяя у отдельных больных неблагоприятный прогноз криоглобулинемического ва-скулита, поражения почек, В-клеточной лимфомы.
Лечение больных ХГВ и ХГС с системными проявлениями. Адекватный подход к лечению хронических вирусных гепатитов с ВПП включает две независимые, но тесно связанные цели. Первая — эрадикация вируса или снижение вирусной нагрузки с помощью этиотропной ПВТ. Вторая — патогенетическое лечение аутоиммунных нарушений с использованием иммуносупрессивной терапии и/или плазмафереза с целью контроля образования иммунных комплексов.
По мнению большинства исследователей, для лечения инфекции хронической HBV оптимальна комбинированная терапия: использование препаратов, различаю-
щихся по механизму действия, — сочетание а-интер-ферона (ИФН-а) с аналогами нуклеоз(т)идов, сочетание нескольких аналогов нуклеоз(т)идов. Преимуществом ИФН-а является более низкая частота рецидивов после отмены препарата, а аналогов нуклеоз(т)идов — отсутствие нежелательных эффектов, в том числе иммуностимулирующего действия, что обусловливает его применение у больных с выраженными ВПП и декомпенсирован-ным ЦП. В ряде случаев при выраженных системных поражениях оправданно применение иммуносупрессивной терапии, несмотря на активирующее влияние глюкокор-тикостероидов на репликацию HВV [6, 43—46].
Лечение больных ХГС со СКГ направлено на подавление вирусной репликации и угнетение В-клеточной пролиферации. Эрадикация НС^ при ПВТ приводит к исчезновению СКГ и регрессу клинических проявлений, но некоторые больные ХГС не отвечают на ПВТ, у ряда пациентов отмечаются выраженные нежелательные эффекты лечения. Применение глюкокортикостероидов при хроническом вирусном гепатите с аутоиммунными нарушениями может приводить к увеличению вирусной нагрузки. В то же время известно, что интерферонотерапия может вызывать усугубление таких ВПП инфекции НС^, как периферическая невропатия, миокардит, тубулоинтерстициальный нефрит, полимиозит. Недавно предложено использовать ритуксимаб (химерные моноклональные антитела к CD20) в качестве анти-В-клеточной терапии у больных ХГС с криоглобулине-мией, не отвечающих на ПВТ [47, 48]. Его действие связано с быстрым, но обратимым, угнетением CD20+ В-клеток в периферической крови [49, 50]. Ряд исследований свидетельствуют об эффекте ритуксимаба у больных ХГС с периферической невропатией и комбинации ритуксимаба и плазмафереза у больных ХГС с криоглобулинемическим ва-скулитом [47, 51], а также об эффективности ритуксимаба и ПВТ у больных ХГС с криоглобулинемическим гломеруло-нефритом и сосудистой пурпурой [23, 52].
Таким образом, лечение больных хроническими вирусными гепатитами с ВПП не разработано, представляет серьезные проблемы и нуждается в дальнейшем изучении и определении тактики.
ЛИТЕРАТУРА
1. Крель П.Е., Цинзерлинг О.Д. Внепеченочная локализация вируса гепатита С: особенности клинических проявлений и прогностическая значимость. Тер арх 2009; 11: 63—68.
2. Cacoub P., Terrier B. Hepatitis B-related autoimmune manifestations. Rheum Dis Clin North Am 2009; 35 (1): 125—137.
3. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М: Медицина 1981.
4. Серов В.В., Апросина З.Г., Крель П.Е. Клинико-морфологиче-ская характеристика внепеченочной патологии, обусловленной вирусом гепатита В. Арх патол 1989; 12: 3'q 12. Chan T.M. Hepatitis B and renal disease. Curr Hepatitis Rep 2010; 9: 99—105.
13. Chen L., Wu C, Fan X. et al. Replication and infectivity of hepatitis B virus in HBV-related glomerulonephritis. Int J Infect Dis 2009; 13: 394—398.
14. Nangaku M, Couser M.G. Mechanisms of immune-deposit formation and the meditaion of immune renal injury. Clin Exp Nephrol 2005; 9: 183—191.
15. Janssen H.L., van ZonneveldM., van Nunen A.B. et al. Polyarteritis nodosa associated with hepatitis B virus infection. The role of antiviral treatment and mutations in the hepatitis B virus genome. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16 (8): 801—807.
16. Семенкова Е.Н., Апросина З.Г., Лопаткина Т.Н. Узелковый периартериит и инфицирование вирусом гепатита В. Тер арх 1992; 64 (11): 116—121.
17. Cacuob P., Poynard T, Ghillani P. et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. MULTIVIRC group. Multidepartment Virus C. Arthritis Rheum 1999; 42: 2204—2212.
18. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции. Рос мед журн 2001; 2: 13—18.
19. Galossi A., Guarisco R., Bellis L, Puoti C. Extrahepatic manifestations of chronic HCV infection. J. Gastrointestin. Liver Dis 2007; 16 (1): 65—73.
20. LunelM., Musset L., Cacoub P. et al. Cryoglobulinemia in chronic liver diseases: role ofhepatitis C virus and liver damage. Gastroenterology 1994; 106: 1291—1300.
21. Kayali Z., Buckwold V.E., Zimmerman B., Schmidt W.N. Hepatitis C, cryoglobulinemia and cirrhosis: a meta-analysis. Hepatology 2002; 36: 978—985.
22. Webster D.P., Klenerman P., Collier J., Jeffrey K.J. Development of novel treatments for hepatitis C. Lancet Infect Dis 2009; 9: 108—117.
23. Милованова С., Русских А., Козловская Л., Игнатова Т. Геморрагический кожный васкулит у больных хроническим гепатитом С с криоглобулинемией. Врач 2011; 4: 101—104.
24. Милованова С. Особенности внепеченочных проявлений хронического гепатита С при криоглобулинемии. Врач 2005; 5: 27—29.
25. Adinolfi L.E., Utili R., Attanasio V. et al. Epidemiology, clinical spectrum and prognostic value of mixed cryoglobulinemia in hepatitis C virus patients: a prospective study. Ital J Gastroenterol 1996; 9: 1—9.
26. D'Amico G. Renal involvement in hepatitis C infection: cryoglobu-linemic glomerulonephritis. Kidney Intern 1998; 54: 650—671.
27. Милованова С.Ю., Игнатова Т.М., Некрасова Т.П. и др. Особенности течения хронического гепатита С с криоглобули-немией. Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол 2005; 5: 47—52.
28. WeidensaulD., Imam T., Holyst M.-M. et al. Polymyositis, pulmonary fibrosis and hepatitis C. Arthr Rheumat 1995; 38: 437—439.
29. Perico N., Cattaneo D., Bikbov B., Remuzzi G. Hepatitis C infection and chronic renal diseases. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 207— 220.
30. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю. и др. Крио-глобулинемическое поражение почек — особенности течения и лечение. Нефрол и диализ 2002; 1: 4—8.
31. Милованова С., Тэгай С., Коротчаева Ю., Козловская Л. Поражение почек, ассоциированное с инфицированием вирусами гепатита В и С. Врач 2007; 6: 70—74.
32. Meliconi R., Andreoni P., Fasano L. et al. Incidence of hepatitis C virus infection in Italian patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax 1996; 51: 315—317.
33. Irving W.L., Day S., Johnson I.D.A. Idiopathic pulmonary fibrosis and hepatitis C virus infection. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1683—1684.
34. Sanchez M.J., Bergasa N.V. Hepatitis C associated cardimyopathy: Potential pathogenic mechanisms and clinical implications. Med Sci Monit 2008; 14 (5): 55—63.
35. Matsumori A. Hepatitis C virus and cardiomyopathy. Herz 2000; 25: 249—254.
36. Pirisi M., Scott C., Fabris C. et al. Mild sialoadenitis: a common findings in patients with hepatitis C virus infection. Scand J Gas-troenterol 1994; 29: 940—942.
37. Чернецова О.В., Лопаткина Т.Н., Попова И.В. и др. Синдром Шегрена при хроническом гепатите С: клинические особенности и диагностика. Тер арх 2003; 4: 33—37.
38. ConcaP., Tarantino G. Hepatitis C virus lymphotropism and peculiar immunological phenotype: Effects on natural history and antiviral therapy. World J Gastroenterol 2009; 15 (19): 2305—2308.
39. Галян Е.В., Кравец Е.Б., Латыпова В.Н., Дамдиндорж Д. Структурно-функциональные особенности щитовидной железы у пациентов с хроническими гепатитами В и С. Бюл сиб мед 2009; 2: 96—100.
40. VezaliE., Elefsiniotis I., Mihas C. et al. Thyroid dysfunction in patients with chronic hepatitis C: virus- or therapy-related? J Gastroenterol Hepatol 2009; 24 (6): 1024—1029.
41. Zignego A.L., Giannini C., Ferri C. Hepatitis C virus-related lym-phoproliferative disorders: An overview. World J Gastroenterol 2007; 13 (17): 2467—2478.
42. Luppi M., Longo G., Ferrari M.G. et al. Additional neoplasms and HCV infection in low-grade lymphoma MALT type. Br J Haematol 1996; 94: 373—375.
43. Guillevin L., Mahr A., Cohen P. et al. Short-term corticosteroids then lamivudine and plasma exchanges to treat hepatitis B virus-related polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum 2004; 51: 482—487.
44. Sawabe T., Uenotsuchi T., Imafuku S. et al. Remission of hepatitis B virus-related vasculitis with lamivudine. Ann Intern Med 2004; 140: 672—673.
45. Cakir N., Pamuk O.N., Umit H., Midilli K. Successful Treatment with Adefovir of One Patient Whose Cryoglobulinemic Vasculitis Relapsed under Lamivudine Therapy and Who was Diagnosed to Have HBV Virologic Breakthrough with YMDD Mutations. Intern Med 2006; 45 (21): 1213—1215.
46. Zhang Y., Zhou J.-H., Yin X.-L., WangF.-Y. Treatment of hepatitis B virus-associated glomerulonephritis: a meta-analysis. World J Gastroenterol 2010; 16 (6): 770—777.
47. Tallarita T., Gagliano M., Corona D. et al. Successful combination of Rituximab and plasma exchange in the treatment of cryoglobu-linemic vasculitis with skin ulcers: a case report. Cases J 2009; 2: 7859.
48. Meurs E.F., Breiman A. The interferon inducing pathways and the hepatitis C virus. World J Gastroenterol 2007; 13: 2446—2454.
49. Leandro M.J., Cambridge G., Ehrenstein M.R., Edwards J.C. Reconstitution of peripheral blood B cells after depletion with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54: 613—620.
50. Uppal R., Charles E., Lake-Bakaar G. Acute wrist and foot drop associated with hepatitis C virus related mixed cryoglobulinemia: Rapid response to treatment with rituximab. J Clin Virol 2010; 47: 69—71.
51. Cavallo R., Roccatello D., Menegatti E. et al. Rituximab in cryoglobulinemic peripheral neuropathy. J Neurol 2009; 256: 1076— 1082.
52. Милованова С.Ю., Лопаткина Т.Н., Козловская Л.В., Краснова Т.Н. Моноклональные антитела к В-лимфоцитам (ритукси-маб) в лечении HCV-ассоциированного криоглобулинеми-ческого гломерулонефрита тяжелого течения. Тер арх 2007; 6: 69—72.
Поступила 25.06.2012
