CC BY
48
оригинальные исследования
DOI: 10.17816/mechnikov201810167-71
■ минерадокортикоидная функция коры надпочечников i у больных с феохромоцитомой
Н.В. Ворохобина1, М.А. Иванушко1, Л.И. Великанова1, С.Б. Шустов2, З.Р. Шафигуллина1, А.А. Лисицын1
1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия;
2 Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
Для цитирования: Ворохобина Н.В., Иванушко М.А., Великанова Л.И., и др. Минералокортикоидная функция коры надпочечников у больных с феохромоцитомой // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2018. - Т. 10. - № 1. - С. 67-71. doi: 10.17816/mechnikov201810167-71
Поступила в редакцию: 02.02.2018
Принята к печати: 29.03.2018
♦ В статье приведен анализ состояния ренин-альдостероновой системы, изучено содержание в крови и моче предшественников альдостерона и их метаболитов по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии и газовой хромато-масс-спектрометрии у 49 больных с феохромоцитомой (ФХ) в сравнении с 28 пациентами с гормонально неактивной аденомой коры надпочечников и с 26 здоровыми лицами. В группе больных с ФХ получено повышение уровней альдостерона и его предшественников в сыворотке крови и экскреции 18-ОН-кортикостерона, тетрагидрокортикостерона и его 5-а формы с мочой. Получены признаки низкоренино-вого и высокоренинового гиперальдостеронизма у больных с ФХ. Положительная корреляционная связь уровня норметанефрина в крови и экскреции свободного норметанефрина с мочой с уровнями ренина, альдостерона, кортикостерона и 18-гидроксикортикостерона в сыворотке крови может свидетельствовать о взаимосвязи мозгового слоя с ренин-альдостероновой системой и с корой надпочечников.
♦ Ключевые слова: феохромоцитома; минералокортикоидные гормоны; стероидные профили мочи; высокоэффективная жидкостная хроматография; газовая хромато-масс-спектрометрия.
■ mineralocorticoid functional of adrenal cortex i in patients with pheochromocytoma
N.V. Vorokhobina1, M.A. Ivanushko1, L.I. Velikanova1, S.B. Shustov2, Z.R. Shafigullina1, A.A. Lisitsyn1
1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg, Russia;
2 Military Medical Academy named after S.M. Kirov, Saint Petersburg, Russia
For citation: Vorokhobina NV, Ivanushko MA, Velikanova LI, et al. Mineralocorticoid functional of adrenal cortex in patients with pheochromocytoma. Herald of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. 2018;10(1):67-71. doi: 10.17816/mechnikov201810167-71
Received: 02.02.2018 Accepted: 29.03.2018
♦ The article presents the analysis of renin-angiotensin system and content precursor of aldosterone and their metabolites, investigated by methods of high-performance liquid chromatography and gas chromatography - mass-spectrometry in 49 patients with pheochromocytoma (PHEO) and 28 patients with non-active adenoma of the adrenal cortex and 26 healthy people. In the group of patients with PHEO the increased blood levels of aldosterone and urine excretion of 18-hydroxy-corticosterone, tetrahydrocorticosterone and it 5-a form were obtained. These patients had features of hyporeninemic and hyperreninemic hyperaldosteronism. Positive correlations of urinary excretion of free normetanephrine with blood aldosterone, renin, corticosterone and 18-hydroxycorticosterone suggest the relationship between adrenal cortex and medulla.
♦ Keywords: pheochromocytoma; mineralocorticoid hormones; urine steroid profiles; high-performance liquid chromatography; gas chromatography — mass-spectrometry.
Введение
Феохромоцитома (хромаффинома) — достаточно редко встречающаяся опухоль надпочечника. По данным литературы, опухоли,
исходящие из мозгового слоя надпочечника, наблюдаются у 2-5 % пациентов с артериальной гипертензией [1, 2]. Помимо катехолами-
_
нов эти опухоли могут секретировать различные биологически активные вещества. В связи с тем что хромаффинные клетки относятся к АРиБ-системе, они способны секретировать опиоидные пептиды, АКТГ-подобные вещества, а также серотонин, соматостатин, кальцитонин, эритропоэтин и вазоактивный интестинальный пептид [3-5]. Все это и определяет разнообразие клинической палитры данного заболевания. В литературе имеются данные, что феохро-моцитома (ФХ) может секретировать альдо-стеронстимулирующий фактор, производные проопиомеланокортина и серотонина, которые могут способствовать гиперплазии коры надпочечников и секреции альдостерона [6, 7]. Это один из возможных механизмов развития первичного гиперальдостеронизма [8- 10]. Также высказано предположение, что катехоламины стимулируют секрецию ренина, что может привести к развитию вторичного гиперальдостеро-низма. Нарушение интраренального кровотока, обусловленное избыточной концентрацией ка-техоламинов, вызывает стимуляцию юкстагло-мерулярного аппарата и опосредованное повышение ренина и альдостерона в крови [6, 11-13]. Ряд авторов рассматривают надпочечник как единую функциональную структуру, в которой клетки коркового и мозгового вещества активно взаимодействуют между собой, способствуя стимуляции синтеза минералкортикоидов клетками коркового слоя [14]. Наличие гипераль-достеронизма и ФХ возможно и при развитии в одном надпочечнике двух гормонально активных опухолей в различных слоях, например, при сочетании ФХ и альдостеронпродуцирую-щей аденомы или гиперплазии коры надпочечников [15-17]. Таким образом, остается много вопросов в понимании механизмов повреждения альдостерон-рениновой системы у больных с ФХ, что вызывает огромный интерес к изучению этой проблемы.
Материалы и методы
Обследовано 49 больных с ФХ (30 женщин и 19 мужчин) в возрасте 48,2 ± 2,5 года с ИМТ 24,7 ± 0,5 кг/м2, 28 пациентов с гормонально неактивной аденомой (гНА) коры надпочечников (16 женщин и 12 мужчин) в возрасте 51,5 ± 1,7 года с ИМТ 26,5 ± 0,8 кг/м2 и 26 здоровых лиц в возрасте 38 ± 4,5 года. У больных с ФХ часто встречались такие симптомы, как головная боль, пароксизмальное повышение артериального давления, общая слабость, утомляемость, головокружение.
Методом иммуноферментного анализа (ИФА) у всех обследованных вычисляли уровни альдостерона (АЛД), ренина (Р), хромогра-нина А, метанефрина (МН) и норметанефрина (НМН) в плазме крови, содержание свободных метанефрина (UMN) и норметанефрина (UNMN) в моче. Содержание электролитов (калий и натрий) в сыворотке крови определяли на анализаторе Radiometer ABL 835. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) находили уровни кортикостерона (B), 11-дезоксикортикостерона (DOC) и 18-гидро-ксикортикостерона (18-ОНВ) в крови, экскреции 18-ОНВ с мочой (U18-OHB). Стероидные профили мочи (СПМ) исследовали методом газовой хромато-масс-спектрометрии (ГХ-МС) с использованием газового хромато-масс-спектрометра SHIMADZU GCMS - QP2010 ULTRA ресурсного центра «Методы анализа состава веществ» [18]. Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программной системы Statistica for Windows (версия 7). Количественные показатели представлены в виде Ме (LQ - UQ), где Ме — медиана, LQ — нижний квартиль, UQ — верхний квартиль. Использовали непараметрический критерий Манна - Уитни и корреляционный анализ Спирмена. Статистически значимым считали критерий достоверности р < 0,05.
Результаты и обсуждение
У пациентов с гНА показатели минерало-кортикоидной функции коры надпочечников (уровни АЛД и его предшественников в крови) и основные лабораторные маркеры ФХ (уровни метанефринов в крови и моче) не отличались от соответствующих показателей здоровых лиц (p > 0,05), что дало основание отнести данных больных в группу контроля (табл. 1, 2).
Феохромоцитома была диагностирована у больных с опухолью надпочечников в соответствии с общепринятыми клиническими рекомендациями. У больных с ФХ выявлено повышение уровней М^ NMN и хромогранина А в крови, а также увеличение UMN и UNMN (см. табл. 1). Диагноз ФХ был подтвержден данными гистологического анализа послеоперационного материала. По данным ИФА в группе больных с ФХ получено повышение уровня АЛД в сыворотке крови (см. табл. 1). Уровни ренина и альдостерон-ренинового соотношения (АРС) у больных с ФХ значимо не отличались от пациентов из группы с гНА и здоровыми лицами. По данным ВЭЖХ у больных
Таблица 1 / Table 1 чш»
Состояние ренин-альдостероновой системы и мозгового вещества надпочечников у пациентов с феохромоцитомой по данным иммуноферментного анализа
The state of the renin-aldosterone system and the adrenal medulla in patients with pheochromocytoma according to the enzyme immunoassay
Показатели Ме (LQ - UQ) Р2-3
Здоровые лица (n = 26) Пациенты с ГИА (n = 28) Пациенты с ФХ (n = 49)
1 2 3
Альдостерон, пг/мл 71 (45-95) 52 (41-63) 91 (53-239)* 0,002
Ренин, пг/мл 10,2 (7,1-16,2) 4,8 (3,5-11,7)* 11,9 (3,5-31,6) 0,08
АРС 4,4 (3,3-12,6) 10,7 (5,8-13,9) 9,8 (4,4-24,6) 0,07
Хромогранин А, нг/мл 23,7 (19,3-31,3) 45 (31-55) 181 (119-400)*** 0,0001
Метанефрин в крови, пг/мл 16,4 (15,3-28,7) 20,5 (15,5-47,7) 176 (54-600)*** < 0,0001
Норметанефрин в крови, пг/мл 57,1 (19,5-86,5) 47,3 (25,8-64,6) 557 (230-1425)*** < 0,0001
Свободный метанефрин в моче, мкг/24 ч 7,6 (4,7-9,4) 7,8 (6,2-43,5) 203 (83-804)*** < 0,0001
Свободный норметанефрин в моче, мкг/24 ч 51,4 (17,6-43,1) 61 (41,7-64,7) 674 (296-1350)*** < 0,0001
Примечание: р2-3 — достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой (ФХ) с показателями пациентов с гормонально неактивной аденомой (ГНА) коры надпочечников; *p < 0,05, *** p < 0,0001 — достоверность различий показателей пациентов с ФХ с показателями здоровых лиц; АРС — альдостерон-рениновое соотношение.
Таблица 2 / Table 2
Содержание предшественников альдостерона в сыворотке крови и экскреция 18-гидроксикортикостерона с мочой по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии
The content of aldosterone precursors in the serum and the excretion of 18-hydroxycorticosterone in the urine according to the data of high-performance liquid chromatography
Показатели Ме (LQ - UQ) Р2-3
Здоровые лица (n = 26) Пациенты с ГИА (n = 28) Пациенты с ФХ (n = 49)
1 2 3
Кортикостерон (В), нг/мл 2,0 (1,5-2,1) 1,4 (0,5-1,9) 3,9 (1,8-6,2)** 0,0008
11-дезоксикортикостерон (DOC), нг/мл 0,9 (0,4-1,0) 0,5 (0,3-0,5) 1,5 (0,5-4,0)* 0,0007
18-гидроксикортикостерон (18-ОНВ), нг/мл 0,9 (0,4-1,1) 0,8 (0,5-1,7) 1,5 (0,5-4,2)* 0,04
18-гидроксикортикостерон в моче (U18-OHB), мкг/24 ч 14,1 (12,2-22,5) 21,6 (13,5-36,0) 28,4 (20,1-57,4)** 0,13
Примечание: р2-3 — достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой (ФХ) с показателями пациентов с гормонально неактивной аденомой (ГНА) коры надпочечников; *р < 0,05, **р < 0,01 — достоверность различий показателей пациентов с ФХ с показателями здоровых лиц.
с ФХ установлено увеличение уровней предшественников АЛД (В, DOC и 18-ОНВ) в сыворотке крови. Экскреция U18-OHB была повышена только в сравнении со здоровыми лицами (см. табл. 2). По данным ГХ-МС у больных с ФХ была увеличена экскреция тетрагидрокортико-стерона (5^-ТНВ) и allo-THB (5а-ТНВ) с мочой (табл. 3). Получена положительная корре-
ляционная связь (р < 0,05) между экскрецией ШМК и уровнями АЛД (г = 0,44), Р (г = 0,65), В (г = 0,48) и 18-ОНВ (г = 0,53) в сыворотке крови и и18-ОНВ (г = 0,67). Кроме этого, положительная корреляционная связь (р < 0,05) была установлена между уровнем 18-ОНВ в сыворотке крови и ММ (г = 0,46) и МММ (г = 0,57). 69
UK
m
_
Таблица 3 / Table 3
Экскреция тетрагидрометаболитов — предшественников альдостерона с мочой по данным газовой хромато-масс-спектрометрии
Excretion of tetrahydrometabolites — precursors of aldosterone with urine according to gas chromatography-mass spectrometry
Показатели Ме (LQ - UQ), мкг/24 ч Р2-3
Здоровые лица (n = 28) Пациенты с ГИА (n = 28) Пациенты с ФХ (n = 49)
1 2 3
Тетрагидро-11-дезоксикортикостерон (THDOC) 57 (35-66) 46 (31-56) 62 (31-93) 0,23
Тетрагидрокортикостерон (5^-ТНВ) 63 (35-87) 81 (35-107) 119 (96-191)** 0,004
allo-THB (5а-ТНВ) 66 (30-120) 127 (50-171) 298 (221-369)*** 0,0002
Тетрагидо-11-дегидрокортикостерон (ТНА) 65 (40-114) 45 (32-90) 73 (46-101) 0,44
Гексагидрокортикостерон 78 (56-113) 60 (30-119) 59 (44-153) 0,88
Примечание: р2-3 — достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой (ФХ) с показателями пациентов с гормонально неактивной аденомой (ГНА) коры надпочечников; **р < 0,01, ***р < 0,0001 — достоверность различий показателей пациентов с ФХ с показателями здоровых лиц.
У 5 больных с феохромоцитомой АРС было больше 50. У данных пациентов уровень АЛД (239/180-244 пг/мл; р = 0,01) и АРС (66,1/50,8-121,2; р = 0,001) был достоверно выше, а уровень ренина (2,1/1,8-3,0 пг/мл, р = 0,04) ниже в сравнении с пациентами с ГНА. Уровень калия в сыворотке крови (3,6/3,4-4,0 ммоль/л, р = 0,025) у данных пациентов был ниже, чем у больных с ГНА. Полученные данные свидетельствуют о признаках низкоренинового гиперальдостеронизма у этих больных.
У больных с ФХ с АРС меньше 50 уровень ренина (14,1/7,2-33,6 пг/мл, р < 0,0001) был больше в сравнении с пациентами с ГНА и была установлена положительная корреляционная связь (p < 0,05) ренина с NMN (r = 0,48) и UNMN (r = 0,67).
Полученные результаты свидетельствуют, что у больных с ФХ встречаются нарушения ренин-ангиотензиновой системы как с повышением уровня ренина, так и с его снижением. Положительные корреляционные связи уровня ренина, альдостерона и его предшественников с NMN и UNMN могут свидетельствовать о взаимном влиянии гормонов мозгового вещества надпочечников и ренин-альдостероновой системы, а также о взаимосвязи мозгового слоя с корой надпочечников.
Выводы
1. Увеличение уровней альдостерона и его предшественников в сыворотке крови (11-дезоксикортикостерона, 18-гидрокси-70 кортикостерона и кортикостерона), а также
их положительная корреляционная связь с уровнем норметанефрина в крови и экскрецией свободного норметанефрина с мочой может свидетельствовать о функциональной взаимосвязи мозгового слоя с корой надпочечников у больных с феохромоцитомой.
2. Положительные корреляционные связи уровня ренина с норметанефрином в крови и экскрецией свободного норметанефрина с мочой могут указывать на существование взаимосвязи гормонов мозгового вещества надпочечников с ренин-альдостероновой системой у больных с феохромоцитомой.
3. У 10,2 % больных с феохромоцитомой получены признаки низкоренинового гипераль-достеронизма, что имеет значение для определения тактики ведения данных пациентов.
Литература
1. Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Юкина М.Ю. Лабораторная диагностика феохромоцитомы // Проблемы эндокринологии. - 2010. - № 4. - С. 39-43. [Troshi-na EA, Bel'tsevich DG, lukina MIu. Laboratory diagnostics of pheochromocytoma. Problems of Endocrinology. 2010;(4):39-43. (In Russ.)]
2. Václavik J, Stejskal D, Lacnák B, et al. Free plasma metanephrines as a screening test for pheochromocytoma in low-risk patients. J Hypertens. 2007;25:1427-1431. doi: 10.1097/HJH.0b013e32813aeb5a.
3. Ветшев П.С., Симоненко Л.И., Ипполитов С.П., и др. Феохромоцитома: клиника, диагностика, хирургическое лечение // Анналы хирургической гепатоло-гии. - 2003. - Т. 8. - № 2. - С. 48-55. [Vetshev PS, Simonenko VB, lppolitov LJ, et al. Pheochromocytoma:
оригинальные исследования
Clinical Course, Diagnostics and Surgical Treatment. Annals of HPB surgery. 2003;8(2):48-55. (In Russ.)]
4. Ein SH, Pullerits J, Creighton R, Balfe JW. Pediatric pheochromocytoma. A 36-year review. Pediat Surg Int. 1997;12(8):595-598. doi: 10.1007/BF01371907.
5. Mannelli M, Lenders WM, Pacak MD, et al. Subclinical Phaeochromocytoma. Clinical Endocrinology and Metabolism. 2012;26(4):507-515.
6. Tan GH, Carney JA, Grant CS, Young WF Jr, et al. Coexistence of bilateral adrenal pheochromocytoma and idiopathic hyperaldosteronism. Clin Endocrinol. 1996;44(5):603-609. doi: 10.1046/j.1365-2265.1996. 709530.x.
7. Willa A, Hsueh WA. New insights into the medical management of primary aldosteronism. Hypertension. 1986;8:76-82. doi: 10.1161/01.HYP.8.1.76.
8. Gordon RD, Bachmann AW, Klemm SA, et al. An association of primary aldosteronism and adrenaline-secreting phaeochromocytoma. Clin Exp Pharm Physiol. 1994;21(3):219-222.
9. Maebashi M, Miura Y, Yoshinaga K, Sato K. Plasma renin activity in pheochromocytoma. Jap Circ J. 1968;32(10):1427-1432.
10. Vetter H, Vetter W, Warnholz C, et al. Renin and aldosterone secretion on pheochromocytoma. Effect of chronic alpha-adrenergic receptor blockade. Am J Med. 1976;60(6):866-871.
11. Michelakis AM, Caudle J, Liddle GW. In vitro stimulation of rennin production by epinephrine, norepi-nephrine, and cyclic AMP. Proc Soc Exp Biol Med. 1969;130:748-753.
12. Ohta Y, Sakata S, Miyata E, et al. Case report: Coexistence of pheochromocytoma and bilateral aldosterone-producing adenomas in a 36-year-old woman. J Hum Hypertens. 2010;24(8):555-557. doi: 10.1038/jhh.2010.30.
13. Reid IA, Morris BS, Ganong WF. The rennin-angiotensin system. Ann Rev Pyhsiol. 1978;40:377-410.
14. Bornstein SR, Stratakis CA, Chrousos GP. Adrenocortical tumors: recent advances in basic concepts and clinical management. Ann Intern Med. 1999;130:759-771.
15. Bernini M, Bacca A, Casto G, et al. A case of pheochromocytoma presenting as secondary hyperaldosteronism, hyperparathyroidism, diabetes and proteinuric renal disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2011;26(3):1104-1107. doi: 10.1093/ndt/gfq747.
16. Hsieh BS, Chen FW, Hsu HC, et al. Hyperaldosteronism with coexistence of adrenal cortical adenoma and phaeochromocytoma. Taiwan I Hsueh Hui Tsa Chih. 1979;78:445-451.
17. Landsberg L, Young JB. Catecholamines and the adrenal medulla. 8th ed. Williams Textbook of Endocrinology. 1992. P. 621-705.
18. Великанова Л.И., Стрельникова Е.Г., Объедкова Е.В., и др. Получение стероидных профилей мочи больных с инциденталомой надпочечников методом газовой хромато-масс-спектрометрии // Журнал аналитической химии. - 2016. - Т. 71. - № 7. - С. 775-781. [Velikanova LI, Strel'nikova EG, Obedkova EV, et al. Generation of urinary steroid profiles in patients with adrenal incidentaloma using gas chromatography-mass spectrometry. Journal of Analytical Chemistry. 2016;71(7):775-781. (In Russ.)]. doi: 10.7868/S0044450216070161.
♦ Адрес автора для переписки (Information about the author)».
Н.В. Ворохобина/N.V. Vorokhobina Тел. / Tel.: 936-35-55 E-mail: [email protected]
