CC BY
50
ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ ..........ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ
W)nHnmi.n 1""иппл ТПМ 1 МО 1 И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА lum '» п~ 1
МИНЕРАЛО-ОРГАНИЧЕСКИЕ НАНОЧАСТИЦЫ: ПРИРОДА, БИОЛОГИЧЕСКИЙ СМЫСЛ, МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕННОСТИ
КУТИХИН А.Г.
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний», г. Кемерово, Россия
REVIEW ARTICLE
k
MINERALO-ORGANIC NANOPARTICLES: NATURE, FUNCTION, PATHOGENIC EFFECTS
ANTON G. KUTIKHIN
Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases (6, Sosnovy Boulevard, Kemerovo, 650002), Kemerovo, Russian Federation
Резюме
Минерало-органические наночастицы (МОНЧ) образуются в биологических жидкостях при нейтрализации антикальцифициру-ющими белками избытка кальция и фосфора. В данном обзоре рассмотрена природа МОНЧ, их функция в организме человека и механизмы их патогенного действия. Описано, что МОНЧ состоят из гидроксиапатита, карбо-нат-гидроксиапатита, кальцита и различных белков (в частности, альбумина и фетуина-А). Показано, что МОНЧ по своей сути являются кальций-фосфатными бионами и нейтрализуют патогенные эффекты гиперкальциемии/
гиперфосфатемии, однако при этом оказывают токсическое действие на эндотелиальные клетки. МОНЧ не обладают способностью к прямой кальцификации тканей сердечно-сосудистой системы, однако открыт вопрос об их способности вызывать непрямую кальцифика-цию тканей за счет воздействия на гладкомы-шечные клетки. Также неясно, как реагируют на МОНЧ артерии различного диаметра.
Ключевые слова: минерало-органические наночастицы; кальций-фосфатные бионы; фе-туин-А; кальцификация; гиперкальциемия; ги-перфосфатемия; эндотелиальные клетки; цито-токсичность.
English ► Abstract
Mineralo-organic nanoparticles are formed in biological fluids when anti-calcification proteins react with supersaturated calcium phosphate solution. This review encompasses nature, function, and pathogenic effects of mineralo-organic nanoparticles. Mineralo-organic nanoparticles consist of hydroxylapatite, carbonate-hydroxylapatite, calcite, and various proteins, particularly albumin and fetuin A. Mineralo-organic nanoparticles are calcium phosphate bions and neutralize the deleterious
effects of hypercalcemia/hyperphosphatemia but are toxic for endothelial cells. Mineralo-organic nanoparticles do not cause direct calcification of cardiovascular tissues; however, it is unclear whether mineralo-organic nanoparticles cause cell-mediated tissue calcification and how arteries of distinct caliber respond to them.
Keywords: mineralo-organic nanoparticles; calcium phosphate bions; fetuin A; calcification; hypercalcemia; hyperphosphatemia; endothelial cells; cytotoxicity.
История вопроса
Минерало-органические наночастицы
(МОНЧ) были эмпирически обнаружены в качестве контаминанта клеточных культур Kajander с соавт. более 25 лет назад, однако их результаты были опубликованы лишь в 1998 г. [19]. В 2003 году Heiss с соавт. показали, что соли кальция и фосфора формируют МОНЧ in vitro при реакции с антикальцифицирующим белком фетуи-ном-А [12]. Параллельно аналогичный феномен был выявлен Price с соавт., выделившими высокомолекулярный комплекс солей кальция, фосфора и фетуина-А из сыворотки крыс, которым вводили ингибитор костной минерализации эти-дронат [30]. В 2013 г. научная группа из Тайваня (Martel, Young, Wu, Wong и соавт.) предположила, что МОНЧ могут являться кальций-фосфатными бионами (КФБ), образовываться при гиперкальциемии/гиперфосфатемии и быть частью физиологического цикла, регулирующего функцию, транспорт и выведение кальция и фосфора [45]. В то же время при избытке пре-ципитирующих ионов кальция и фосфора или нарушении механизмов их выведения из биологических жидкостей МОНЧ способны накапливаться в организме человека [45]. Данное предположение было подтверждено Кутихиным А.Г. с соавт. в 2015 г. [1].
Природа МОНЧ
В соответствии с классическими определениями [6], МОНЧ представляют собой способные к делению по типу кристаллов частицы фосфата кальция < 500 нм в диаметре. МОНЧ могут быть визуализированы посредством электронной или атомно-силовой микроскопии как сферические частицы диаметром < 500 нм, состоящие из углерода, азота, кислорода, кальция и фосфора в соответствии с данными энергодисперсионной рентгеновской спектроскопии [1, 47]. Форма и структура МОНЧ в некоторой степени зависят от биологической жидкости [47], а также от ее концентрации [27]. Кривая распределения размерности МОНЧ в растворе, определенная методом динамического рассеяния света, имеет выраженный пик в диапазоне от 160 до 300 нм [1, 27], но этот параметр зависит от биологической жидкости и ее концентрации [27]. Известно, что МОНЧ, выделенные из атеросклеротических бляшек [1], фетальной бычьей сыворотки [47], сыворотки здоровых субъектов [47] и искусственно синтезированные МОНЧ [1, 47] обладают сходной
морфологией, элементным и минеральным составом. При помощи рентгеновской дифракто-метрии, инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье и микро-Рамановской спектроскопии было показано, что вышеуказанные МОНЧ имеют формулу Са10(РО4)6(ОН)2, что соответствует гидроксиапатиту [47].
Белковый состав МОНЧ обычно исследуется электрофорезом в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (ДСН-ПААГ) с последующим специфическим окрашиванием [27, 47], времяпролетной ма-трично-активированной лазерной десорбци-ей/ионизацией-масс-спектрометрией (МАЛ-ДИ-ВП-МС) [46, 47] или жидкостной хрома-тографией-тандемной масс-спектрометри-ей (ЖХ-МС/МС) [27]. Электрофоретический паттерн МОНЧ свидетельствует о наличии в них компонентов из биологической жидкости, которые адсорбируются на их поверхности [47]. Молекулярные массы полипептидов, идентифицируемые на геле, варьируют от 18 до 96 кДа [1, 27, 47]. Данные ДСН-ПААГ со специфическим окрашиванием, МАЛДИ-ВП-МС и ЖХ-МС/МС показывают, что тремя основными белками МОНЧ являются альбумин, фетуин-А и аполипопротеин А1 [1, 27, 47]. Это было подтверждено иммуноблоттингом [47] и иммуноэлектронной микроскопией [42]. Более того, фетуин-А обладает большей авид-ностью к МОНЧ в сравнении с альбумином [43]. Как и в случае с минеральным составом, МОНЧ, выделенные из атеросклеротических бляшек [1], фетальной бычьей сыворотки [43, 47], сыворотки здоровых субъектов [43, 47] и искусственно синтезированные МОНЧ [1, 43, 47] обладают сходным белковым составом по данным ДСН-ПААГ с последующим специфическим окрашиванием [47], МАЛДИ-ВП-МС [46] и ЖХ-МС/МС [27]. Адсорбция белков к МОНЧ не зависит от их размера и кривизны [27], однако растворение и повторная преципитация изменяют способность МОНЧ связывать белки [44]. В целом белковый состав МОНЧ отражает белковый состав окружающих биологических жидкостей [47]. При помощи иммуноэлектронной микроскопии удалось обнаружить, что МОНЧ могут содержать окисленные липиды [21]. В то же время газовая хроматография-масс-спектрометрия показала отсутствие липидов, специфичных для МОНЧ [1]. Все основные свойства МОНЧ представлены в таблице 1.
Таблица 1. Основные свойства МОНЧ
Table 1. Мат features с^ ттега1о-огяашс nanopart¡cles
свойство МЕТОД ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Имеют размер < 500 нм в диаметре Электронная и атомно-силовая микроскопия
Способны формировать характерные скопления Электронная и атомно-силовая микроскопия
Способны к делению по типу кристаллов фазово-контрастная микроскопия с покадровой съемкой
Имеют специфичный элементный состав: углерод, азот, кислород, водород, кальций и фосфор Энергодисперсионная рентгеновская спектроскопия
Имеют специфичный химический состав, соответствующий формуле гидроксиапатита Сак>(Р04)6(0Н)2 Рентгеновская дифрактометрия, инфракрасная спектроскопия с преобразованием фурье, микро-Рамановская спектроскопия
Обладают кривой распределения размерности частиц в растворе с пиком в диапазоне 160-300 нм Динамическое рассеяние света
Адсорбируют белки из биологических жидкостей, в особенности альбумин, фетуин-А и аполипопротеин А1 Электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия с последующим специфическим окрашиванием, иммуноблоттинг, времяпролетная матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация-масс-спектрометрия, жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия; в то же время иммуноэлектронная микроскопия является единственной методикой, достоверно подтверждающей адсорбцию специфических белков
Могут содержать липиды, в особенности окисленные Газовая хроматография-масс-спектрометрия; в то же время иммуноэлектронная микроскопия является единственной методикой, достоверно подтверждающей наличие специфических липидов
Цитотоксичны для различных клеточных линий Проточная цитометрия, иммуноферментный анализ, иммуноблоттинг, просвечивающая электронная микроскопия
Биологический смысл МОНЧ
Механизмы ингибирования кальцифика-ции в биологических жидкостях
Ингибирование кальцификации в биологических жидкостях в первую очередь осуществляется антикальцифицирующими белками [12]. Три различных механизма связывания кальция представлены фетуином-А, альбумином и остеонектином [12]. Связывание кальция фету-ином-А обусловлено отрицательными зарядами в-слоя домена D1, которые занимают места фосфатных группировок в кристаллах гидрок-сиапатита, что приводит к высокоаффинному связыванию кальция [12]. Альбумин связывает ионизированный кальций посредством множественных отрицательно заряженных аминокислот на своей поверхности, а остеонектин - при помощи EF-руки, специфического белкового домена [12]. Таким образом, фетуин-А связывает фосфат кальция с высокой аффинностью, в то время как альбумин и остеонектин связывают свободный кальций с низкой и высокой аффинностью соответственно [12].
При помощи просвечивающей электронной микроскопии Heiss с соавт. [12] удалось показать, что фетуин-А формирует временно растворимые коллоидные комплексы фосфата
кальция. Посредством малоуглового рентгеновского рассеяния и спектроскопии остановленного потока было доказано, что фетуин-А не влияет на формирование минеральных центров нуклеации, а предотвращает их агрегацию [34]. Следовательно, фетуин-А покрывает уже сформированные минеральные центры нуклеации, стабилизируя МОНЧ [34]. Покрытие фетуи-ном-А фосфата кальция обеспечивает выведение солей кальция в виде МОНЧ, которые могут быть фагоцитированы [12, 29]. Эксперименты на животной модели показали, что МОНЧ поглощаются в основном макрофагами печени и селезенки посредством скавенджер-ре-цептор (SR-AI/П)-опосредованного эндоцито-за [15]. Поскольку SR-A также участвует в поглощении липопротеиновых частиц, макрофаги атеросклеротических бляшек могут фагоцитировать как МОНЧ, так и липопротеины низкой плотности, вызывая местную сосудистую каль-цификацию [15]. В мышах с врожденным дефицитом фетуина-А и аполипопротеина Е муль-тифотонная микроскопия атеросклеротической бляшки сонной артерии exvivo позволила выявить, что МОНЧ накапливаются в зоне бляшки с CD68-положительными макрофагами [15]. Видимо, как нарушение системного выведения, так и выраженный фагоцитоз МОНЧ могут уча-
ствовать в кальцификации атеросклеротиче-ской бляшки у пациентов с гиперкальциемией/ гиперфосфатемией и дислипидемией [15].
Таким образом, ингибирование системной кальцификации осуществляется кислыми белками сыворотки и фетуином-А, которые работают как минеральные шапероны, обеспечивающие стабилизацию, транспорт и выведение кальция и фосфора в виде МОНЧ [29]. При этом основным антикальцифицирующим белком является фетуин-А [13]. В то же время в МОНЧ содержится лишь половина минеральных ионов и 5% фетуина-А [14]. Другая половина минеральных ионов образует суб-наноразмерные кластеры, стабилизирующиеся мономерами фетуина-А [14]. Поэтому ин-гибирование кальцификации в биологических жидкостях обеспечивается как минимум двумя механизмами - МОНЧ и субнаноразмерными кластерами минеральных ионов и антикальци-фицирующих белков [14].
Мета-анализ эпидемиологических исследований выявил, что сниженный уровень фету-ина-А и альбумина в сыворотке ассоциирован с развитием ишемической болезни сердца и кальцификации клапанов сердца [7, 8].
Природа сердечно-сосудистой кальцификации и роль МОНЧ в ее патогенезе
Атеросклероз представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, вызываемое нарушениями иммунитета, липидного и фосфорнокальциевого обмена [38]. Оно характеризуется образованием бляшек в различных участках артериального дерева в результате неспецифического воспаления интимы, разрушения экстрацеллюлярного матрикса, отложения липидов, некроза, фиброза и кальцификации [22, 38]. После многих лет незаметного развития атеросклероз может манифестировать клинически вследствие существенного сужения просвета или тромбоза коронарных артерий (ишемическая болезнь сердца), церебральных артерий (острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу) или артерий нижних конечностей (заболевания периферических артерий) [4].
Кальцификация клапанов сердца предшествует развитию стеноза клапанов и приобретенных пороков сердца [26], что, в свою очередь, может привести к сердечной недостаточности [35]. Кальцификация клапанов сердца ассоциирована с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска и гистологически
характеризуется деградацией экстрацеллюляр-ного матрикса, неспецифическим воспалением, неоваскуляризацией, накоплением коллагена, отложением липидов и кальцификацией [22]. Более того, она ассоциирована с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистой смерти [11, 20]. Одно из последних исследований показало, что кальци-фикация клапанов сердца ассоциирована с повышением тяжести коронарного атеросклероза и кальцификации коронарных артерий [28]. В то же время у многих пациентов с кальцифи-кацией клапанов сердца не наблюдается сопутствующей ишемической болезни сердца или заболеваний периферических артерий, равно как и наоборот [22]. Это вызывает вопросы об ате-росклеротической или дегенеративной природе развития кальцификации клапанов сердца [22]. В некоторых случаях биопротезы клапанов сердца также подвергаются кальцифика-ции, что может вызвать их дисфункцию и потребовать репротезирования [26].
Важным звеном патогенеза как атеросклероза, так и кальцификации клапанов сердца является накопление коллагена и минерализация тканей в результате нарушения физиологии клеток и их микроокружения [17, 35]. В экспериментальной модели атеросклероза пенистые клетки, возникающие на ранней стадии развития этого заболевания еще до отложения солей кальция, обнаруживались как в эндотелии коронарных артерий, так и в створках клапанов сердца [33]. Это позволило выдвинуть гипотезу об общей этиологии этих заболеваний [33]. Более того, ВеГшхо с соавт. удалось обнаружить сферические частицы гидроксиапатита, схожие с МОНЧ по морфологии и минеральному составу, в клапанах сердца, аорте и коронарных артериях вне зависимости от наличия атеросклероза или кальцификации клапанов сердца [5]. Аналогичные частицы ранее были выявлены в кальцифицированных биопротезах клапанов сердца [9, 23, 41], аорте [37] и подвздошных артериях больных с уремией [36]. Они также отражают кальцификацию артерий и жесткость аорты у больных с хронической болезнью почек [39].
Из клинических исследований известно, что повышенный уровень кальция и фосфора в сыворотке ассоциирован с атеросклерозом и его клиническими проявлениями [10, 18], а также с кальцификацией клапанов сердца [24]. Возможными механизмами этой связи являются
прямая кальцификация сосудистой стенки, нарушение дифференцировки клеток, нарушенная реактивность сосудов и выделение провос-палительных цитокинов [25, 32]. Некоторые из этих эффектов могут быть опосредованы кальций-чувствительными рецепторами [25, 32]. В одной из последних работ на модели кальцифи-кации свиного и бычьего перикарда in vitro было показано, что МОНЧ не вызывают прямую кальцификацию тканей в сравнении с перенасыщенными растворами кальция и фосфора [2]. Таким образом, можно сделать вывод о том, что МОНЧ, формирующиеся в организме при гиперкальциемии/гиперфосфатемии, являются механизмом защиты от вызываемой ими каль-цификации. Однако логичным было выдвинутое патофизиологами предположение, что эндогенно синтезируемые частицы наноразмер-ной фракции, пусть и задуманные природой в качестве защитного механизма, едва ли могут быть абсолютно безвредными для организма. В связи с этим был продолжен поиск патогенных эффектов МОНЧ.
Цитотоксичность МОНЧ
Фибробласты линии 3T6, инкубированные вместе с МОНЧ в течение 48 часов, интерна-лизировали данные частицы, что вызывало образование больших вакуолей; окраска по Кос-су также выявила очаги внутриклеточной каль-цификации [19]. Кроме того, МОНЧ ингибиро-вали пролиферацию и вызывали апоптоз этой линии фибробластов [16]. Было показано, что МОНЧ токсичны для амеб, макрофагов линии THP-1 и клеток раковой линии HeLa [31]. В одном из исследований МОНЧ вызывали вакуолизацию, набухание митохондрий и растворение ядерной мембраны в клетках эпителия почечных канальцев линии HK-2 [48]. Помимо этого, экспозиция МОНЧ приводила к повышению уровня пероксида водорода и малонового диальдегида, а также снижению активности Na+/K+ и Ca2+/Mg2+ АТФаз в клетках данной линии [48]. Известно, что крысиные макрофаги линии RAW264.7 и человеческие макрофаги линии THP-1 интернализируют МОНЧ независимо от их размера, причем МОНЧ могут вызывать разрыв фагосом и таким образом попадать в цитоплазму [27]. МОНЧ вызывали апоп-тоз крысиных макрофагов линии RAW 264.7 через активацию каспазы-3, а также ингибиро-
вали их пролиферацию [40]. Кроме того, в данных клетках МОНЧ индуцировали экспрессию и выделение фактора некроза опухоли-a, интер-лейкина-ip, индуцибельной нитрооксидсин-тазы и внутриклеточного 8-изо-простагланди-на F2a, которые являются провоспалительны-ми маркерами либо маркерами окислительного стресса [40]. МОНЧ диаметром > 1 мкм вызывали синтез значительного количества активных форм кислорода, активировали каспазу-1 и повышали уровень выделяемого интерлейки-на-ip в человеческих макрофагах линии THP-1; в то же время частицы диаметром < 300 нм не вызывали таких эффектов [27]. Наконец, МОНЧ интернализировались и вызывали вакуолизацию, набухание митохондрий, конденсацию хроматина, фрагментацию ядерной мембраны, растворение ядра, аутофагию и цитолиз клеток раковых линий MDA-MB-231 и JAR. Кроме того, экспозиция МОНЧ способствовала апоптозу путем повышения экспрессии белков Bax и Fas [49, 50] и замедляла пролиферацию данных клеток [49]. В работе Кутихина А.Г. с соавт. [3] было показано, что МОНЧ интерна-лизируются и вследствие этого вызывают апоп-тоз эндотелиальных клеток линии EA.hy 926; кроме того, экспозиция МОНЧ способствовала синтезу ими проатеросклеротических интер-лейкинов-6 и -8.
Выводы и перспективы
МОНЧ образуются в организме при гипер-кальциемии и гиперфосфатемии и, являясь одним из механизмов ингибирования каль-цификации тканей, должны рассматриваться как кальций-фосфатные бионы. Тем не менее, кальций-фосфатные бионы интернализиру-ются эндотелиальными клетками, вызывая их апоптоз и способствуя синтезу проатероскле-ротических цитокинов. Остаются открытыми следующие вопросы: 1) способны ли кальций-фосфатные бионы вызывать клеточно-опо-средованную кальцификацию тканей; 2) через какие механизмы осуществляется запускаемый ими апоптоз; 3) различаются ли данные механизмы в артериях различного диаметра; 4) каким образом иммунные клетки реагируют на кальций-фосфатные бионы; 5) насколько данные эффекты специфичны именно для кальций-фосфатных бионов в сравнении с остальными бионами. •
Литература / References:
1. Kutikhin AG, Velikanova EA, Glushkova TV, Efimova OS, Popova AN, Malysheva VYu et al. Mineralo-organic nanoparticles are similar when isolated from human atherosclerotic plaques and artificially synthesized. Medicine in Kuzbass.2015; (4):55-59. Russian (Ку-тихин А.Г., Великанова Е.А., Глушкова Т.В., Ефимова О.С., Попова А.Н., Малышева В.Ю. и др. Сходство минерало-органических наночастиц, выделенных из атеросклеротических бляшек, и искусственно синтезированных минерало-органических наночастиц. // Медицина в Кузбассе. 2015. № 4. С. 55-59).
2. Kutikhin AG, Velikanova EA, Glushkova TV, Filipiev DE, Golovkin AS, Lomzov AA et al. The role of calcium phosphate bions in pathogenesis of atherosclerosis: no direct tissue calcification and conformational changes in anti-calcification proteins. Medical anthology. 2016; 1 (41): 135-139. Russian (Кутихин А.Г., Великанова Е.А., Глушкова Т.В., Филипьев Д.Е., Головкин А.С., Ломзов А.А. и др. Роль кальций-фосфатных бионов в патогенезе атеросклероза: отсутствие прямой кальцификации тканей и изменения кон-формации антикальцифицирующих белков. // Медицинский альманах. 2016; № 1 (41). С. 135-139).
3. Kutikhin AG, Velikanova EA, Filipiev DE, Mukhamadiyarov RA, Matveeva VG, Antonova LV et al. Role of calcium-phosphate bions in pathogenesis of atherosclerosis: toxicity for endothelium. Perm medical journal. 2015; 32 (6): 36-44. Russian (Кутихин А.Г., Великанова Е.А., Филипьев Д.Е., Мухамадияров Р.А., Матвеева В.Г., Антонова Л.В. и др. Роль кальцийфосфатных бионов в патогенезе атеросклероза: токсичность для эндотелия. // Пермский медицинский журнал. 2015. Т. 32. № 6. С. 36-44.)
4. Bentzon JF, Otsuka F, Virmani R, Falk E. Mechanisms of plaque formation and rupture. Circ Res. 2014;114(12): 1852-1866.
5. Bertazzo S, Gentleman E, Cloyd KL, Chester AH, Yacoub MH, Stevens MM. Nano-analytical electron microscopy reveals fundamental insights into human cardiovascular tissue calcification. Nat Mater. 2013;12(6): 576-583.
6. Chabrière E, Gonzalez D, Azza S, Durand P, Shiekh FA, Moal V et al. Fetuin is the key for nanon self-propagation. Microb. Pathog. 2014;73: 25-30.
7. Danesh J, Collins R, Appleby P, Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: meta-analyses of prospective studies. JAMA. 1998;279(18): 1477-1482.
8. Danesh J, Whincup P, Walker M, Lennon L, Thomson A, Appleby P et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. BMJ. 2000;321(7255): 199-204.
9. Delogne C, Lawford PV, Habesch SM, Carolan VA. Characterization of the calcification of cardiac valve bioprostheses by environmental scanning electron microscopy and vibrational spectroscopy. J Microsc. 2007;228(Pt 1): 62-77.
10. Dhingra R, Sullivan LM, Fox CS, Wang TJ, D'Agostino RB Sr, Gaziano JM et al. Relations of serum phosphorus and calcium levels to the incidence of cardiovascular disease in the community. Arch Intern Med. 2007;167(9): 879-885.
11. Fox CS, Vasan RS, Parise H, Levy D, O'Donnell CJ, D'Agostino RB et al. Mitral annular calcification predicts cardiovascular morbidity and mortality: the Framingham Heart Study. Circulation. 2003;107(11): 1492-1496.
12. Heiss A, DuChesne A, Denecke B, Grötzinger J, Yamamoto K, Renné T et al. Structural basis of calcification inhibition by alpha 2-HS glycoprotein/fetuin-A. Formation of colloidal calciprotein particles. J Biol Chem. 2003;278(15): 13333-13341.
13. Heiss A, Eckert T, Aretz A, Richtering W, van Dorp W, Schäfer C et al. Hierarchical role of fetuin-A and acidic serum proteins in the formation and stabilization of calcium phosphate particles. J Biol Chem. 2008;283(21): 14815-14825.
14. Heiss A, Pipich V, Jahnen-Dechent W, Schwahn D. Fetuin-A is a mineral carrier protein: small angle neutron scattering provides new insight on Fetuin-A controlled calcification inhibition. Biophys J. 2010;99(12): 3986-3995.
15. Herrmann M, Schäfer C, Heiss A, Gräber S, Kinkeldey A, Büscher A et al. Clearance of fetuin-A--containing calciprotein particles is mediated by scavenger receptor-A. Circ Res. 2012;111(5): 575-584.
16. Hjelle JT, Miller-Hjelle MA, Poxton IR, Kajander EO, Ciftcioglu N, Jones ML et al. Endotoxin and nanobacteria in polycystic kidney disease. Kidney Int. 2000;57(6): 2360-2374.
17. Hutcheson JD, Goettsch C, Rogers MA, Aikawa E. Revisiting cardiovascular calcification: A multifaceted disease requiring a multidisciplinary approach. Semin Cell Dev Biol. 2015;46: 68-77.
18. Jorde R, Sundsfjord J, Fitzgerald P, B0naa KH. Serum calcium and cardiovascular risk factors and diseases: the Troms0 study. Hypertension. 1999;34(3): 484-490.
19. Kajander EO, Ciftçioglu N. Nanobacteria: an alternative mechanism for pathogenic intra- and extracellular calcification and stone formation. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95(14): 8274-8279.
20. Kälsch H, Lehmann N, Mahabadi AA, Bauer M, Kara K, Hüppe P et al. Beyond Framingham risk factors and coronary calcification: does aortic valve calcification improve risk prediction? The Heinz Nixdorf Recall Study. Heart. 2014;100(12): 930-937.
21. Kumon H, Matsuura E, Nagaoka N, Yamamoto T, Uehara S, Araki M et al. Ectopic calcification: importance of common nanoparticle scaffolds containing oxidized acidic lipids. Nanomedicine. 2014;10(2): 441-450.
22. Lazaros G, Toutouzas K, Drakopoulou M, Boudoulas H, Stefanadis C, Rajamannan N. Aortic sclerosis and mitral annulus calcification: a window to vascular atherosclerosis? Expert Rev Cardiovasc Ther. 2013;11(7): 863-877.
23. Lee YS. Morphogenesis of calcification in porcine bioprosthesis: insight from high resolution electron microscopic investigation at molecular and atomic resolution. J Electron Microsc (Tokyo). 1993;42(3): 156-165.
24. Linefsky JP, O'Brien KD, Katz R, de Boer IH, Barasch E, Jenny NS et al. Association of serum phosphate levels with aortic valve sclerosis and annular calcification: the cardiovascular health study. J Am Coll Cardiol. 2011;58(3): 291-297.
25. Lutsey PL, Michos ED. Vitamin D, calcium, and atherosclerotic risk: evidence from serum levels and supplementation studies. Curr Atheroscler Rep. 2013;15(1): 293.
26. Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP 3rd, Guyton RA et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63(22): 2438-2488.
27. Peng HH, Wu CY, Young D, Martel J, Young A, Ojcius DM et al. Physicochemical and biological properties of biomimetic mineralo-protein nanoparticles formed spontaneously in biological fluids. Small. 2013;9(13): 2297-2307.
28. Pressman GS, Crudu V, Parameswaran-Chandrika A, Romero-Corral A, Purushottam B, Figueredo VM. Can total cardiac calcium predict the coronary calcium score? Int J Cardiol. 2011;146(2): 202-206.
29. Price PA, Lim JE. The inhibition of calcium phosphate precipitation by fetuin is accompanied by the formation of a fetuin-mineral complex. J Biol Chem. 2003;278(24): 22144-22152.
30. Price PA, Thomas GR, Pardini AW, Figueira WF, Caputo JM, Williamson MK. Discovery of a high molecular weight complex
of calcium, phosphate, fetuin, and matrix gamma-carboxyglutamic acid protein in the serum of etidronate-treated rats. J Biol Chem. 2002;277(6): 3926-3934.
31. Raoult D, Drancourt M, Azza S, Nappez C, Guieu R, Rolain JM et al. Nanobacteria are mineralo fetuin complexes. PLoS Pathog. 2008;4(2):e41. doi:10.1371/journal.ppat.0040041.
32. Reid IR, Bolland MJ, Avenell A, Grey A. Cardiovascular effects of calcium supplementation. Osteoporos Int. 2011;22(6): 16491658.
33. Roberts WC. The senile cardiac calcification syndrome. Am J Cardiol. 1986;58(6): 572-574.
34. Rochette CN, Rosenfeldt S, Heiss A, Narayanan T, Ballauff M, Jahnen-Dechent W. A shielding topology stabilizes the early stage protein-mineral complexes of fetuin-A and calcium phosphate: a time-resolved small-angle X-ray study. Chembiochem. 2009;10(4): 735740.
35. Ruiz JL, Hutcheson JD, Aikawa E. Cardiovascular calcification: current controversies and novel concepts. Cardiovasc Pathol. 2015;24(4): 207-212.
36. Schlieper G, Aretz A, Verberckmoes SC, Krüger T, Behets GJ, Ghadimi R et al. Ultrastructural analysis of vascular calcifications in uremia. J Am Soc Nephrol. 2010;21(4): 689-696.
37. Schlieper G, Grotemeyer D, Aretz A, Schurgers LJ, Krüger T, Rehbein H et al. Analysis of calcifications in patients with coral reef aorta. Ann Vasc Surg. 2010;24(3): 408-414.
38. Shah PK, Chyu KY, Dimayuga PC, Nilsson J. Vaccine for atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2014;64(25): 2779-2791.
39. Smith ER, Ford ML, Tomlinson LA, Rajkumar C, McMahon LP, Holt SG. Phosphorylated fetuin-A-containing calciprotein particles are associated with aortic stiffness and a procalcific milieu in patients with pre-dialysis CKD. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(5): 1957-1966.
40. Smith ER, Hanssen E, McMahon LP, Holt SG. Fetuin-A-containing calciprotein particles reduce mineral stress in the macrophage. PLoS One. 2013;8(4):e60904. doi: 10.1371/journal.pone.0060904.
41. Weska RF, Aimoli CG, Nogueira GM, Leirner AA, Maizato MJ, Higa OZ et al. Natural and prosthetic heart valve calcification: morphology and chemical composition characterization. Artif Organs. 2010;34(4): 311-318.
42. Wong TY, Wu CY, Martel J, Lin CW, Hsu FY, Ojcius DM et al. Detection and characterization of mineralo-organic nanoparticles in human kidneys. Sci Rep. 2015;5: 15272. doi: 10.1038/srep15272.
43. Wu CY, Martel J, Young D, Young JD. Fetuin-A/albumin-mineral complexes resembling serum calcium granules and putative nanobacteria: demonstration of a dual inhibition-seeding concept. PLoS One. 2009;4(11): e8058. doi: 10.1371/journal.pone.0008058.
44. Wu CY, Young D, Martel J, Young JD. A story told by a single nanoparticle in the body fluid: demonstration of dissolution-reprecipitation of nanocrystals in a biological system. Nanomedicine (Lond). 2015;10(17): 2659-2676.
45. Wu CY, Young L, Young D, Martel J, Young JD. Bions: a family of biomimetic mineralo-organic complexes derived from biological fluids. PLoS One. 2013;8(9): e75501. doi: 10.1371/journal.pone.0075501.
46. Young JD, Martel J, Young D, Young A, Hung CM, Young L et al. Characterization of granulations of calcium and apatite in serum as pleomorphic mineralo-protein complexes and as precursors of putative nanobacteria. PLoS One. 2009;4(5): e5421. doi: 10.1371/ journal.pone.0005421.
47. Young JD, Martel J, Young L, Wu CY, Young A, Young D. Putative nanobacteria represent physiological remnants and culture by-products of normal calcium homeostasis. PLoS One. 2009;4(2): e4417. doi: 10.1371/journal.pone.0004417.
48. Yu CF, Huang XB, Chen L, Xu QQ, Hu WG, Wang XF. Effect of nanobacteria on cell damage and crystal retention in renal tubular epithelial cells.Beijing Da Xue Xue Bao. 2010;42(4): 436-442.
49. Zhang MJ, Liu SN, Xu G, Guo YN, Fu JN, Zhang DC. Cytotoxicity and apoptosis induced by nanobacteria in human breast cancer cells. Int J Nanomedicine. 2014;9:265-271. doi: 10.2147/IJN.S54906.
50. Zhang M, Yang J, Shu J, Fu C, Liu S, Xu G et al. Cytotoxicity induced by nanobacteria and nanohydroxyapatites in human choriocarcinoma cells. Nanoscale Res Lett. 2014;9(1): 616. doi: 10.1186/1556-276X-9-616.
Authors:
Dr. Anton G. Kutikhin, MD, Junior Researcher, Laboratory for Genomic Medicine, Division of Experimental and Clinical Cardiology, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russian Federation
Acknowledgements: There was no funding for this article.
Корреспонденцию адресовать:
Кутихин Антон Геннадьевич,
6, ул. Сосновый бульвар, г. Кемерово, 650002,
Российская Федерация,
Тел.: +7(960)9077067, факс +7(3842)644156,
E-mail: [email protected]
Corresponding author:
Dr. Anton G. Kutikhin,
Sosnovy Boulevard 6, Kemerovo, 650002, Russian Federation
E-mail: [email protected]
