CC BY
206
REVIEW
© БЕЗРОДНЫЙ С.Л., 2019 УДК 616.5-002-056.43:159.9
Безродный С.Л.
МИКРОБИОТА КИшЕЧНИКА И РАССТРОЙСТВО АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА У ДЕТЕЙ
Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, 125212, г. Москва, Россия, ул. Адмирала Макарова, д. 10
Представлен обзор современных данных о взаимосвязях микробиоты кишечника и расстройством аутисти-ческого спектра (РАс) у детей. нарушения кишечной микробиоты выявлены более чем в 80% случаев РАс у детей. Основные изменения её качественного и количественного состава происходят как в толстой, так и в тонкой кишке. У детей с РАс установлены определенные закономерности изменений микробиоты кишечника: уменьшение числа индигенной нормобиоты таких родов, как Bifidobacterium и Eubacterium, уменьшение гликолитических бактерий родов Prevotella и coprococcus, увеличение условно-патогенных и патогенных видов clostridium spp., а также клостридиальных кластерных групп Clostridium cluster) I, XI, XVIII. У детей с РАс наряду с повышенной клостридиальной микробной нагрузкой, отмечено значимое увеличение количества грибов рода candida. Установлено, что неабсорбируемые антибиотики и антимикотические препараты совместно с кетогенной диетой, диетой исключения и последующей про- и пребиотической терапией изменяют микробиоту кишечника, что способствует улучшению поведения детей с РАс.
Ключевые слова: кишечная микробиота; расстройство аутистического спектра; микробные метаболиты; пробиотики; антибиотики; кетогенная диета; бактериальные токсины; обзор.
Для цитирования: Безродный С.Л. Микробиота кишечника и расстройство аутистического спектра у детей. Российский педиатрический журнал. 2019; 22(1): 51-56. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-1-51-56. bezrodnyy s.L.
GUT MICROBIOTA AND AUTISTIC SPECTRUM DISORDER IN CHILDREN. INTERCONNECTION, MECHANISMS, RECOMMENDATIONS
G.N. Gabrievsky Institute of Epidemiology and Microbiology, Moscow, 125212, Russian Federation
There is presented the review of modern data on connection of intestinal microbiota with the problem of autism spectrum disorder (AsD) in children. Disorders in intestinal microecology are observed in approximately 80% of cases in AsD children. AsD children show certain features of the changes in intestinal microbiota as follows: a decrease in the number of indigenous normobiota of such genera as bifidobacterium and eubacterium, a decrease in the number of glycolytic bacteria of the genera Prevotella and coprococcus, an increase in conditionally pathogenic and pathogenic species of clostridium spp. and clostridium cluster groups I, XI, XVIII, an increase in the number of candida fungi is observed. Nonabsorbable antibiotics and antimycotic drugs, together with the ketogenic diet, the elimination diet, and the subsequent pro andprebiotic therapy, were established to change the microbial community, which helps to improve the behavior of AsD children.
Keywords : intestinal microbiota; autism spectrum disorder; microbial metabolites; probiotics; antibiotics; ketogenic diet; bacterial toxins
For citation: Bezrodnyy S.L. Gut microbiota and autistic spectrum disorder in children. Interconnection, mechanisms, recommendations. Rossiiskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2019; 22(1): 51-56. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-22-1-51-56.
For correspondence: Svyatoslav L. Bezrodny, MD, Junior Researcher of the Laboratory for Diagnosis and Prevention of Infectious Diseases of the G.N. Gabrievsky Institute of Epidemiology and Microbiology, 125212, Moscow, Russian Federation. E-mail: [email protected] Information about authors:
Bezrodny S. L., https://orcid.org/0000-0001-5869-2503
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgement. The study had no sponsorship.
Received 28.02.2019 Accepted 06.03.2019
асстройство аутистического спектра (РАС) представляет собой нарушение психического развития в младенчестве или детстве, характеризующееся стойким дефицитом способности на-
Для корреспонденции: Безродный Святослав Леонидович, мл. науч. сотр. Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, E-mail: [email protected]
чинать и поддерживать социальное взаимодействие, а также ограниченными интересами и повторяющимися поведенческими действиями [1]. Во многих исследованиях показана сильная ассоциация желудочно-кишечных расстройств с аутистическими симптомами, а также опосредованная связь между центральной нервной системой (ЦНС) и кишечником [2-5]. Нарушения в пищеварительной системе детей могут значительно влиять на выраженность симпто-
52 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-1-51-56
ОБЗОР
мов РАС [6, 7]. При этом эффективность использования пероральных, не абсорбируемых антибиотиков при временном сокращении симптомов аутизма предполагает наличие причинно-следственной связи [8].
Ранние нарушения состава и качества микробио-ты кишечника способствует развитию системного воспаления, вследствие гиперактивации ответных реакций Т-хелперов: Th1 и Th17, влияющих на активность периферических иммунных клеток в ЦНС и целостность кишечного и гематоэнцефалическо-го барьеров, которая изменяется при РАС. Увеличение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes было обнаружено в кишечной микробиоте пациентов с РАС [11]. Бактериологическим методом у детей с аутизмом были идентифицированы низкие уровни бактериальных видов Bifidobacterium (-44%), Enterococcus (-16%), Klebsiella oxytoca (-89%), Citrobacter braakii (-100%) и высокие уровни видов Lactobacillus (+100%), Bacillus (+438%), Salmonella (+100%), а также одинаковое содержание некоторых других бактерий: Е. coli, Citrobacter youngae, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus и грибов вида Candida albicans [10-12]. Установлено увеличение условно-патогенных и патогенных видов clostridium spp., клостридиальных кластерных групп (clostridium cluster) I, XI, XVIII в микробном сообществе детей с РАС, по сравнению со здоровыми детьми [14-16]. Вывлено также уменьшение численности гликоли-тических бактерий родов Prevotella и Coprococcus у детей, страдающих РАС, по сравнению с нейроти-пичными детьми [13-15]. Методом 16S рРНК фекалий было обнаружено увеличение относительной численности различных бактериальных таксонов у детей с РАС: Collinsella, Corynebacterium, Dorea, Lactobacillus, Shigella, Clostridium cluster XVIII и значительное снижение таксонов: Alistipes, Bilophila, Dialister, Parabacteroides и Veillonella, по сравнению с детьми без нейропсихологических расстройств. Связь аутистических расстройств с избыточным бактериальным ростом и повышение числа грибов рода Candida была выявлена независимыми исследованиями [11, 15-18].
При нарушениях микробиоты кишечника у детей с РАС были установлены изменения гомеоста-за микробных метаболитов: более низкие уровни короткоцепочных жирных кислот (КЦЖК): ацетата, пропионата и валериата в фекалиях [19]. Показано прямое взаимодействие между продуктами жизнедеятельности кишечной микробиоты и нейронами кишечника, с элементами гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, а также индуцированная продукция многих биологически активных метаболитов, значимых для функционирования мозга (например, серотонин, дофамин, кинуренин, ГАМК, КЦЖК и др.) [20-23]. В образцах мочи у детей с РАС обнаружено существенное уменьшение содержания таких аминокислот, как глицин, серин, треонин, аланин, гистидин, глутамин, таурин, а также повышенный уровень окислительного стресса и изменения содержания бактериальных метаболитов [16]. При этом было
обнаружено увеличение концентраций эндотоксина и маркеров воспаления (IL-1beta, IL-6 и IL-10) в сыворотке крови у пациентов с РАС [24]. Повышенная циркуляция микробных метаболитов при РАС имеет важное значение из-за двусторонней опосредованной связи между ЦНС и ЖКТ [25, 26]. Повышенная проницаемость кишечника через нейроиммунную, нейроэндокринную и вегетативную нервную системы влияет на функции мозга, что потенциально способствует поддержанию РАС [27]. При РАС нарушены свойства и проницаемость как кишечного, так и гематоэнцефалическо-го барьера с пониженным уровнем компонентов плотных контактов (белки клаудины и окклюдины) [28, 29]. Следует отметить, что плотные контакты могут быть мишенью и для бактериальных токсинов, например, Clostridium perfringens - возбудитель газовой гангрены продуцирует энтеротоксин, действующий на внеклеточные домены клаудинов и окклюдинов, вызывает повреждения эпителия [30]. Таким образом, можно полагать, что микробные метаболиты и токсины, обнаруженные в системном кровообращении при РАС, могут воздействовать на мозг, что способствует развитию ней-ропатологии [29, 31].
Пребиотики, например, фруктоолигосахариды (фруктаны, инулин), встречающиеся в большом количестве в цикории, чесноке, луке, артишоках, спарже; а также галактоолигосахариды, присутствующие в молочных продуктах, обладают пребиотическим и бифидогенным эффектами, избирательно способствуют росту и метаболизму полезных бактерий в толстой кишке (таких как бифидобактерии и лактобациллы), что ингибирует рост некоторых условно-патогенных и патогенных бактерий родов: Clostridium, Fusobac-teria, Pseudomonas и других [32].
Установлено, что галактоолигосахариды, способствовали изменению микробного сообщества в кишечнике у детей с аутизмом, которое характеризовалось значительным увеличением семейства Lachnospiraceae, родов Bifidobacterium spp., Ruminococcus spp., уменьшением родов Lactococcus spp., Dehalobacterium spp., видов Eggerthella lenta, Bacteroides fragilis, Akkermansia muciphila, Streptococcus anginosus; наблюдалось улучшение продукции и изменение профиля аминокислот, измеренных в фекалиях и моче больных РАС [27, 32]. Был обнаружен также существенный дефицит витамина D у детей, возможно связанный с диетой исключения [33, 34]. Учитывая, что витамин D является активным нейростероидом, оказывающим положительное влияние на развитие мозга, его дефицит является потенциальным фактором риска для формирования РАС [35, 36]. Однако перед тем как применять добавки витамина D необходимо восстановить кишечную проницаемость и устранить мальабсорбцию тонкой кишки, так как чаще всего дефицит витамина D связан не с ограниченным его получением из пищи или из биодобавок, а с нарушенным всасыванием в кишечнике [34, 36].
Использование пробиотической диетической добавки способствовало нормализации соотношения
REVIEW
Bacteroidetes/Firmicutes, количества Desulfovibrio spp. и Bifidobacterium spp. в фекалиях детей, страдающих аутизмом [37]. Было выявлено также улучшение основных симптомов аутизма у детей после длительного использования пробиотиков. При этом поведение детей с РАС значительно улучшалось [38]. Установлена также эффективность пробиотиков в снижении колонизации Candida в кишечнике у детей с РАС [37, 39]. Лечение противогрибковыми препаратами также способствовало повышению эффективности терапии и уменьшению симптомов РАС [40]. После трансплантации фекальной микробиоты у 18 детей с РАС улучшение симптомов было отмечено у 80% пациентов, а эффект продолжался после прекращения 8-недельного исследования
[41].
Несомненно, что кетогенная диета (КД) улучшает функции и поведение детей с РАС, возможно за счет уменьшения воспаления, модуляции кишечной ми-кробиоты и других факторов [42]. Однако, несмотря на то, что КД способствует улучшению состояния кишечной микробиоты в эксперименте и клинике, было выявлено ухудшение состава и качества микробного сообщества, которое характеризовалось уменьшением представителей нормобиоты и увеличением некоторых условно-патогенных и патогенных бактерий [43-45].
РАС часто взаимосвязано с нарушениями функций ЖКТ и соответственно кишечной микробиоты, а именно c увеличением микробной популяции в тонкой кишке, известного как синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР) [23].
Кетогенная диета путем модуляции кишечной ми-кробиоты, коррекции митохондриальной дисфункции, дефектов дыхательной цепи митохондрий и других факторов, благоприятно влияет на симптомы РАС [46]. Это объясняется тем, что основная часть микробиоты кишечника использует для ферментации углеводы, а также пищевые волокна, не перевариваемые собственными ферментами человека, которые существенно уменьшаются при использовании кетогенного рациона [43, 44], т. е. кетогенная диета обладает слабовыраженным антимикробным эффектом. Важно отметить, что деградация муци-нового слоя слизистой оболочки кишечника, приводящая к повышенной кишечной проницаемости, которая наблюдается при РАС, связана с увеличением Akkermansia muciniphila [47]. В подтверждение опосредованной взаимосвязи между ЖКТ и ЦНС приводится исследование влияния антибиотиков на детей с РАС: кратковременное введение ванкоми-цина — орального антибиотика широкого спектра действия улучшает поведенческие симптомы у детей с РАС [8]. Поскольку ванкомицин не способен абсорбироваться и не взаимодействует с ЦНС, предполагается, что результаты улучшения поведения детей с РАС связаны с воздействием ванкомицина на микробиоту кишечника [48]. В связи с увеличением при СИБР таких родов микроорганизмов, как Clostridium, Fusobacteria, а также микроскопических грибов и грибов рода Candida, рекомендуется совместная терапия антибиотиками и противо-
грибковыми препаратами (антимикотиками) [39]. Грибы рода Candida чувствительны к производным имидазола (миконазол, клотримазол). В качестве не-абсорбируемого антибиотика, хорошо показал свою активность рифаксимин, который помимо уменьшения избыточного бактериального роста, восстанавливал кишечную проницаемость [49, 50].
Многие из клостридий продуцируют энтероток-сины и нейротоксины, образуют потенциально токсичные метаболиты, поэтому следует не допускать увеличение популяции клостридий [51].
Таким образом, лечение РАС сложная задача с множеством уже достаточно хорошо определенных факторов. Ее решение нужно начинать уже в раннем возрасте, в частности, в период становления микробиоты, т. е. до пятилетнего возраста при сохранной пластичности мозга. К каждому пациенту необходим индивидуальный подход с учетом его метаболических изменений и особенностей его ми-кробиоты, состав и видовое разнообразие которой зависят от рациона питания, зрелости ферментных систем, иммунной составляющей. Анализ микро-биоты кишечника является актуальной задачей у каждого ребенка с РАС, независимо от диспепсических жалоб, так как доклиническая симптоматика бывает важнее, а возможности коррекции потребуют меньших усилий [52]. Локальное воспаление и проницаемость лучше исследовать, определяя содержание провоспалительных цитокинов, фекальный кальпротектин, пищевую сенсибилизацию и кал на скрытую кровь. Для диагностики качественных и количественных изменений микробиоты у детей с РАС следует рекомендовать современные метагеномные и мультиомиксные технологии, а также метаболическое моделирование изменений микробиома кишечника с использованием больших данных [53-55].
При обнаружении СИБР и повышенной кишечной проницаемости рекомендуется использовать антибиотикотерапию не абсорбируемыми антибиотиками, такими как, например, рифаксимин, который уменьшает избыточный бактериальный рост и повышенную кишечную проницаемость [50, 51]. Следует учитывать увеличение антибиотикорези-стентности многих штаммов бактерий, поэтому антибиотикотерапию следует применять строго по показаниям и только по назначению специалиста. При этом необходимо использовать комбинированную терапию: хорошо зарекомендовавшую себя при аутистическом расстройстве кетогенную диету, пребиотики, метабиотики, синбиотики, сим-биотики, пробиотические добавки [56]. Желательно использовать пробиотики и симбиотики разнообразного видового состава с максимальным терапевтическим эффектом, т. е. содержащие не менее 1010-1012 КОЕ/см3 (КОЕ/г) бактерий. Очевидно, что с профилактической целью следует использовать также оздоровительный потенциал бифидобакте-рий [57, 58].
Конфликт интересов. Автор данной статьи подтвердил отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
54 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-1-51-56
ОБЗОР
ЛИТЕРАТУРА
1. Han GT, Tomarken AJ, Gotham КО. Social and nonsocial reward moderate the relation between autism symptoms and loneliness in adults with ASD, depression, and controls. Autism Res. 2019. doi: 10.1002/aur.2088.
2. McElhanon BO, McCracken C, Karpen S, Sharp WG. Gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: a meta-analysis. Pediatrics. 2014; 133 (5): 872-83.
3. Vuong HE, Hsiao EY. Emerging Roles for the Gut Microbiome in Autism Spectrum Disorder. Biol Psychiatry. 2017; 81(5): 411-23.
4. Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G. Irritable bowel syndrome: A microbiome-gut-brain axis disorder? World J Gastroenterol. 2014; 20: 14105-25.
5. Аверина О.В., Даниленко В.Н. Микробиота кишечника человека: роль в становлении и функционировании нервной системы. Микробиология. 2017; 86(1): 5-24.
6. Hsiao EY. Gastrointestinal issues in autism spectrum disorder. Harv Rev Psychiatry.. 2014; 22(2): 104-11.
7. Furuta GT, Williams K, Kooros K, Kaul A, Panzer R, Coury DL, et al. Management of constipation in children and adolescents with autism spectrum disorders. Pediatrics. 2012; 130(2): 98-105.
8. Sandler RH, Finegold SM, Bolte ER, Buchanan CP, Maxwell AP, Vaisanen ML et al. Short-term benefit from oral vancomycin treatment of regressive-onset autism. J. Child Neurology. 2000; 15(7): 429-35.
9. Ekiel, A.; Aptekorz, M.; Kazek, B.; Wiechula, B.; Wilk, I.; Mar-tirosian, G. Intestinal microflora of autistic children. Med. Dosw. Mikrobiol. 2010; 62: 237-43.
10. Song YL, CX Liu, Finegold SA: Real-time PCR quantitation of clostridia in Feces of autistic children. Applied and Environmental Microbiology. 2004; 70(11): 6459-65.
11. Parracho HM, Bingham MO, Gibson GR, McCartney AL: Differences between the gut microflora of children with autistic spectrum disorders and that of healthy children. Journal of Medical Microbiology. 2005, 54(10): 987-91.
12. Kang DW, Park JG, Ilhan ZE, Wallstrom G, Labaer J, Adams JB et al. Reduced incidence of Prevotella and other fermenters in intestinal microflora of autistic children. PLoS One. 2013; 8(7):e68322.
13. Argou-Cardozo, I.; Zeidan-Chulia, F. Clostridium Bacteria and Autism Spectrum Conditions: A Systematic Review and Hypothetical Contribution of Environmental Glyphosate Levels. Med. Sci. 2018; 6: 29.
14. Iovene, M.R., Bombace, F., Maresca, R., Sapone, A., Iardino, P., Picardi, A. et al. Intestinal Dysbiosis and Yeast Isolation in Stool of Subjects with Autism Spectrum Disorders. Mycopathologia. 2017; 182: 349-63.
15. Kantarcioglu, A.S.; Kiraz, N.; Aydin, A. Microbiota-Gut-Brain axis: Yeast species isolated from stool samples of children with suspected or diagnosed autism spectrum disorders and in vitro susceptibility against nystatin and fluconazole. Mycopathologia. 2016; 181: 1-7.
16. Sudo N. Role of microbiome in regulating the HPA axis and its relevance to allergy. Chem Immunol Allergy. 2012; 98(2): 163-75.
17. Смирнова Г.И., Манкуте Г.Р. Микробиота кишечника и атопи-ческий дерматит у детей. Российский педиатрический журнал. 2015; 18 (6): 46-53.
18. Смирнова Г.И. Микробиота кишечника и использование про-биотиков в профилактике и лечении атопического дерматита у детей. Лечащий врач. 2016; 58 (1): 6-11.
19. Ming, X.; Stein, T.P.; Barnes, V.; Rhodes, N.; Guo, L. Metabolic Perturbance in Autism Spectrum Disorders: A Metabolomics Study. J. Proteome Res. 2012; 11: 5856-62.
20. Berer K, Krishnamoorthy G. Commensal gut flora and brain autoimmunity: a love or hate affair? Acta Neuropathol. 2012; 123 (5): 639-51.
21. Zhai Q, Cen S, Jiang J, Zhao J, Zhang H, Chen W. Disturbance of trace element and gut microbiota profiles as indicators of autism spectrum disorder: A pilot study of Chinese children. Environ Res. 2019; 171: 501-9.
22. De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Goncalves D, Vinera J, Zi-toun C, Duchampt A. et al. Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. Cell. 2014; 156(1-2): 84-96.
23. Ray K. Gut microbiota: microbial metabolites feed into the gut-brain-gut circuit during host metabolism. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014; 11(2): 76.
24. Emanuele, E.; Orsi, P.; Boso, M.; Broglia, D.; NBrondino, N.; Ba-
rale, F. et al. Low-Grade Endotoxemia in Patients with Severe Autism. Neurosci. Lett. 2010; 471: 162-5.
25. Anu S. On dysbiosis and biofilm production in autism. AIMSMol. Sci. 2018; 5: 160-5.
26. Carabotti M. The Gut-Brain Axis: Interactions between Enteric Microbiota, Central and Enteric Nervous Systems. Ann. Gastroen-terol. 2015; 28: 203-9.
27. De Angelis, M.; Francavilla, R.; Piccolo, M.; De Giacomo, A.; Gob-betti, M. Autism Spectrum Disorders and Intestinal Microbiota. Gut Microbes 2015; 6: 207-13.
28. Siniscalco, D.; Brigida, A.L.; Antonucci, N. On overview of neuro-immune gut brain axis dysfunction in ASD. AIMS Mol. Sci. 2018; 5: 166-72.
29. Шакина Л.Д., Смирнов И.Е., Нарушения церебрального ангио-барьеронейрогенеза у детей с последствиями гипоксической перинатальной энцефалопатии. Молекулярная медицина. 2011; 6: 3-14.
30. Sonoda, N., Furuse, M., Sasaki, H., Yonemura, S., Katahira, J., Horiguchi, Y. et al. Clostridium perfringens enterotoxin fragment removes specific claudins from tight junction strands: Evidence for direct involvement of claudins in tight junction barrier. J. Cell Biol. 1999; 147: 195-204.
31. Thursby E., Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Bio-chem J. 2017; 474(11): 1823-36.
32. Mego M, Manichanh C, Accarino A, Campos D. Metabolic adaptation of colonic microbiota to galactooligosaccharides: a proof-of-concept-study. Aliment Pharmacol Ther. 2017; 45(6): 670-80.
33. Kocovska E, Fernell E, Billstedt E, Minnis H, Gillberg C. Vitamin D and autism: clinical review. ResDevDisabil. 2012; 33: 1541-50.
34. Смирнова Г.И., Румянцев Р.Е. Витамин D и аллергические болезни у детей. Российский педиатрический журнал. 2017; 20 (3): 166-72.
35. Cannell JJ. Vitamin D and autism, what's new? Rev Endocr Metab Disord. 2017; 18: 183-93.
36. Margulies SL, Kurian D, Elliott MS, Han Z. Vitamin D deficiency in patients with intestinal malabsorption syndromes--think in and outside the gut. J Dig Dis. 2015; 16(11): 617-33.
37. Tomova, A.; Husarova, V.; Lakatosova, S.; Bakos, J.; Vlkova, B.; Babinska, K. et al. Gastrointestinal Microbiota in Children with Autism in Slovakia. Physiol. Behav. 2015; 138: 179-87.
38. Kaluzna-Czaplinska J.; Blaszczyk, S. The level of arabinitol in autistic children after probiotic therapy. Nutrition. 2012; 28: 124-6.
39. Горюнов А.В., Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Лихачев А.Н. Микогенная аллергия у детей и пути ее профилактики. Российский педиатрический журнал. 2010; 5: 59-63.
40. William S. Assessment of Antifungal Drug Therapy in Autism by Measurement of Suspected Microbial Metabolites in Urine with Gas Chromatography-Mass Spectrometry. Clin. Pract. Altern. Med. 2000; 1: 15-26.
41. Kang D.W.; Adams J.B.; Gregory A.C.; Borody T.; Chittick L. et al. Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: An open-label study. Micro-biome. 2017; 5(1): 10-5.
42. Herbert MR, Buckley JA. Autism and dietary therapy: case report and review of the literature. J. Child Neurol. 2013; 28(8): 975-82.
43. Evangeliou A, Vlachonikolis I, Mihailidou H, Spilioti M. Application of a ketogenic diet in children with autistic behavior: pilot study. J Child Neurol. 2003; 18(2): 113-8.
44. Newell C, Bomhof MR, Reimer RA, Hittel DS, Rho JM, Shearer J, et al. Ketogenic diet modifies the gut microbiota in a murine model of autism spectrum disorder. Mol Autism. 2016; 7(1): 37-40.
45. Ma D, Wang AC, Parikh I, Green SJ. Ketogenic diet enhances neu-rovascular function with altered gut microbiome in young healthy mice. Sci Rep. 2018; 8(1): 6670-6.
46. Kang HC, Lee YM, Kim HD, Lee JS, Slama A. Safe and effective use of the ketogenic diet in children with epilepsy and mitochondrial respiratory chain complex defects. Epilepsia. 2007; 48(1): 82-8.
47. Ganesh BP, Klopfleisch R, Loh G, Blaut M. Commensal Akkerman-sia muciniphila exacerbates gut inflammation in Salmonella Typh-imurium-infected gnotobiotic mice. PLoS One. 2013; 8(9):e74963.
48. De Angelis M, Piccolo M, Vannini L, Siragusa S, De Giacomo A, Serrazzanetti DI. et al Fecal microbiota and metabolome of children with autism and pervasive developmental disorder not otherwise specified. PLoS One. 2013; 8:e76993.
49. Nau R, Sorgel F, Eiffert H. Penetration of drugs through the blood-cerebrospinal fluid/blood-brain barrier for treatment of central nervous system infections. Clin Microbiol Rev. 2010; 23: 858-83.
55
REvIEW
50. Pimentel M, Lembo A, Chey WD, et al. Target Study Group. Ri-faximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med. 2011; 364: 22-32.
51. Lopetuso LR, Napoli M, Rizzatti G, Gasbarrini A. The intriguing role of Rifaximin in gut barrier chronic inflammation and in the treatment of Crohn's disease. Expert Opin Investig Drugs. 2018; 27(6): 543-51.
52. Sarangi AN, Goel A, Aggarwal R. Methods for Studying Gut Microbiota: A Primer for Physicians. J clin Exp Hepatol. 2019; 9(1): 62-73.
53. Mandal RS, Saha S, Das S. Metagenomic surveys of gut microbiota. GenomicsProteomicsBioinformatics. 2015; 13(3): 148-58.
54. Sung J, Hale V, Merkel AC, Kim PJ, Chia N. Metabolic modeling with Big Data and the gut microbiome. Appl Transl Genom. 2016; 10(1): 10-5.
55. Wang Q, Wang K, Wu W, Giannoulatou E, Ho JWK, Li L. Host and microbiome multi-omics integration: applications and methodologies. BiophysRev. 2019; 11(1): 55-65.
56. Huang X, Fan X, Ying J, Chen S. Emerging trends and research foci in gastrointestinal microbiome. J Transl Med. 2019; 17(1): 67. doi: 10.1186/s12967-019-1810-x.
57. Bottacini F, van Sinderen D, Ventura M. Omics of bifidobacteria: research and insights into their health-promoting activities. Biochem J. 2017; 474(24): 4137-52.
58. Mahony J, Lugli GA, van Sinderen D, Ventura M. Impact of gut-associated bifidobacteria and their phages on health: two sides of the same coin? Appl Microbiol Biotechnol. 2018; 102(5): 2091-9.
REFERENCES
1. Han GT, Tomarken AJ, Gotham KO. Social and nonsocial reward moderate the relation between autism symptoms and loneliness in adults with ASD, depression, and controls. Autism Res. 2019. doi: 10.1002/aur.2088.
2. McElhanon BO, McCracken C, Karpen S, Sharp WG. Gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: a meta-analysis. Pediatrics. 2014; 133 (5): 872-83.
3. Vuong HE, Hsiao EY. Emerging Roles for the Gut Microbiome in Autism Spectrum Disorder. Biol Psychiatry. 2017; 81(5): 41123.
4. Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G. Irritable bowel syndrome: A microbiome-gut-brain axis disorder? World J Gastroenterol. 2014; 20: 14105-25.
5. Averina O.V., Danilenko V.N. Human intestinal microbiota: Role in development and functioning of the nervous system. Mikrobi-ologiya. 2017; 86(1): 5-24. (in Russian)
6. Hsiao EY. Gastrointestinal issues in autism spectrum disorder. Harv Rev Psychiatry. 2014; 22(2): 104-11.
7. Furuta GT, Williams K, Kooros K, Kaul A, Panzer R, Coury DL, et al. Management of constipation in children and adolescents with autism spectrum disorders. Pediatrics. 2012; 130(2): 98-105.
8. Sandler RH, Finegold SM, Bolte ER, Buchanan CP, Maxwell AP, Vaisanen ML et al. Short-term benefit from oral vancomycin treatment of regressive-onset autism. J. child Neurology. 2000; 15(7): 429-35.
9. Ekiel, A.; Aptekorz, M.; Kazek, B.; Wiechula, B.; Wilk, I.; Mar-tirosian, G. Intestinal microflora of autistic children. Med. Dosw. Mikrobiol. 2010; 62: 237-43.
10. Song YL, CX Liu, Finegold SA: Real-time PCR quantitation of clostridia in Feces of autistic children. Applied and Environmental Microbiology. 2004; 70(11): 6459-65.
11. Parracho HM, Bingham MO, Gibson GR, McCartney AL: Differences between the gut microflora of children with autistic spectrum disorders and that of healthy children. Journal of Medical Microbiology. 2005; 54(10): 987-91.
12. Kang DW, Park JG, Ilhan ZE, Wallstrom G, Labaer J, Adams JB et al. Reduced incidence of Prevotella and other fermenters in intestinal microflora of autistic children. PLoS One. 2013; 8(7):e68322.
13. Argou-Cardozo, I.; Zeidan-Chulia, F. Clostridium Bacteria and Autism Spectrum Conditions: A Systematic Review and Hypothetical Contribution of Environmental Glyphosate Levels. Med. Sci. 2018; 6: 29.
14. Iovene, M.R., Bombace, F., Maresca, R., Sapone, A., Iardino, P., Picardi, A. et al. Intestinal Dysbiosis and Yeast Isolation in Stool of Subjects with Autism Spectrum Disorders. Mycopathologia. 2017; 182: 349-63.
15. Kantarcioglu, A.S.; Kiraz, N.; Aydin, A. Microbiota-Gut-Brain
axis: Yeast species isolated from stool samples of children with suspected or diagnosed autism spectrum disorders and in vitro susceptibility against nystatin and fluconazole. Mycopathologia. 2016; 181: 1-7.
16. Sudo N. Role of microbiome in regulating the HPA axis and its relevance to allergy. chem Immunol Allergy. 2012; 98(2): 163-75.
17. Smirnova G.I., Mankute G.R. Intestinal microbiota and atopic dermatitis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18 (6): 46-53. (in Russian)
18. Smirnova G.I. Gut microbiota and the use of probiotics in the prevention and treatment of atopic dermatitis in children. Lechash-chiy vrach. 2016; 58 (1): 6-11. (in Russian)
19. Ming, X.; Stein, T.P.; Barnes, V.; Rhodes, N.; Guo, L. Metabolic Perturbance in Autism Spectrum Disorders: A Metabolomics Study. J. ProteomeRes. 2012; 11: 5856-62.
20. Berer K, Krishnamoorthy G. Commensal gut flora and brain autoimmunity: a love or hate affair? Acta Neuropathol. 2012; 123 (5): 639-51.
21. Zhai Q, Cen S, Jiang J, Zhao J, Zhang H, Chen W. Disturbance of trace element and gut microbiota profiles as indicators of autism spectrum disorder: A pilot study of Chinese children. Environ Res. 2019; 171: 501-9.
22. De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Goncalves D, Vinera J, Zi-toun C, Duchampt A. et al. Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. cell. 2014; 156(1-2): 84-96.
23. Ray K. Gut microbiota: microbial metabolites feed into the gut-brain-gut circuit during host metabolism. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014; 11(2): 76.
24. Emanuele, E.; Orsi, P.; Boso, M.; Broglia, D.; NBrondino, N.; Barale, F. et al. Low-Grade Endotoxemia in Patients with Severe Autism. Neurosci. Lett. 2010; 471: 162-5.
25. Anu S. On dysbiosis and biofilm production in autism. AIMSMol. Sci. 2018, 5, 160-5.
26. Carabotti M. The Gut-Brain Axis: Interactions between Enteric Microbiota, Central and Enteric Nervous Systems. Ann. Gastroenterol. 2015; 28: 203-9.
27. De Angelis, M.; Francavilla, R.; Piccolo, M.; De Giacomo, A.; Gob-betti, M. Autism Spectrum Disorders and Intestinal Microbiota. Gut Microbes 2015; 6: 207-13.
28. Siniscalco, D.; Brigida, A.L.; Antonucci, N. On overview of neuro-immune gut brain axis dysfunction in ASD. AIMS Mol. Sci. 2018; 5: 166-72.
29. Shakina L.D., Smirnov I.E. Violations of cerebral аngiobariyeroneurogenesis of children with consequences of perinatal hypoxic encephalopathy. Molekulyarnaya meditsina. 2011; 6: 3-14. (in Russian)
30. Sonoda, N., Furuse, M., Sasaki, H., Yonemura, S., Katahira, J., Horiguchi, Y. et al. Clostridium perfringens enterotoxin fragment removes specific claudins from tight junction strands: Evidence for direct involvement of claudins in tight junction barrier. J. cell Biol. 1999; 147: 195-204.
31. Thursby E., Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem J. 2017; 474(11): 1823-36.
32. Mego M, Manichanh C, Accarino A, Campos D. Metabolic adaptation of colonic microbiota to galactooligosaccharides: a proof-of-concept-study. Aliment Pharmacol Ther. 2017; 45(6): 670-80.
33. Kocovska E, Fernell E, Billstedt E, Minnis H, Gillberg C. Vitamin D and autism: clinical review. ResDevDisabil. 2012; 33: 1541-50.
34. Smirnova G.I., Rumyantsev R.E. Vitamin D and allergic diseases in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2017; 20 (3): 166-72. (in Russian)
35. Cannell JJ. Vitamin D and autism, what's new? Rev Endocr Metab Disord. 2017; 18: 183-93.
36. Margulies SL, Kurian D, Elliott MS, Han Z. Vitamin D deficiency in patients with intestinal malabsorption syndromes--think in and outside the gut. J Dig Dis. 2015; 16(11): 617-33.
37. Tomova, A.; Husarova, V.; Lakatosova, S.; Bakos, J.; Vlkova, B.; Babinska, K. et al. Gastrointestinal Microbiota in Children with Autism in Slovakia. Physiol. Behav. 2015; 138: 179-87.
38. Kaluzna-Czaplinska J.; Blaszczyk, S. The level of arabinitol in autistic children after probiotic therapy. Nutrition. 2012; 28: 124-6.
39. Goryunov A.V., Balabolkin I.I., Smirnov I.E., Likhachev A.N. My-cogenic allergy in children and ways of its prevention. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2010; 5: 59-63. (in Russian)
40. William S. Assessment of Antifungal Drug Therapy in Autism by Measurement of Suspected Microbial Metabolites in Urine with
RR DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-1-51-56
ОБЗОР
Gas Chromatography-Mass Spectrometry. Clin. Pract. Altern. Med. 2000; 1: 15-26.
41. Kang D.W.; Adams J.B.; Gregory A.C.; Borody T.; Chittick L. et al, Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: An open-label study. Microsome. 2017; 5(1): 10-5.
42. Herbert MR, Buckley JA. Autism and dietary therapy: case report and review of the literature. J. Child Neurol. 2013; 28(8): 975-82.
43. Evangeliou A, Vlachonikolis I, Mihailidou H, Spilioti M. Application of a ketogenic diet in children with autistic behavior: pilot study. J ChildNeurol. 2003; 18(2): 113-8.
44. Newell C, Bomhof MR, Reimer RA, Hittel DS, Rho JM, Shearer J, et al. Ketogenic diet modifies the gut microbiota in a murine model of autism spectrum disorder. Mol Autism. 2016; 7(1): 37-40.
45. Ma D, Wang AC, Parikh I, Green SJ. Ketogenic diet enhances neu-rovascular function with altered gut microbiome in young healthy mice. Sci Rep. 2018; 8(1): 6670-6.
46. Kang HC, Lee YM, Kim HD, Lee JS, Slama A. Safe and effective use of the ketogenic diet in children with epilepsy and mitochondrial respiratory chain complex defects. Epilepsia. 2007; 48(1): 82-8.
47. Ganesh BP, Klopfleisch R, Loh G, Blaut M. Commensal Akkerman-sia muciniphila exacerbates gut inflammation in Salmonella Typh-imurium-infected gnotobiotic mice. PLoS One. 2013; 8(9):e74963.
48. De Angelis M, Piccolo M, Vannini L, Siragusa S, De Giacomo A, Serrazzanetti DI, et al. Fecal microbiota and metabolome of children with autism and pervasive developmental disorder not otherwise specified. PLoS One. 2013; 8:e76993.
49. Nau R, Sörgel F, Eiffert H. Penetration of drugs through the blood-cerebrospinal fluid/blood-brain barrier for treatment of central nervous system infections. Clin Microbiol Rev. 2010; 23: 858-83.
50. Pimentel M, Lembo A, Chey WD, et al. Target Study Group. Ri-faximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med. 2011; 364: 22-32.
51. Lopetuso LR, Napoli M, Rizzatti G, Gasbarrini A. The intriguing role of Rifaximin in gut barrier chronic inflammation and in the treatment of Crohn's disease. Expert Opin Investig Drugs. 2018; 27(6): 543-51.
52. Sarangi AN, Goel A, Aggarwal R. Methods for Studying Gut Microbiota: A Primer for Physicians. J Clin Exp Hepatol. 2019; 9(1): 62-73.
53. Mandal RS, Saha S, Das S. Metagenomic surveys of gut microbiota. GenomicsProteomicsBioinformatics. 2015; 13(3): 148-58.
54. Sung J, Hale V, Merkel AC, Kim PJ, Chia N. Metabolic modeling with Big Data and the gut microbiome. Appl Transl Genom. 2016; 10(1): 10-5.
55. Wang Q, Wang K, Wu W, Giannoulatou E, Ho JWK, Li L. Host and microbiome multi-omics integration: applications and methodologies. BiophysRev. 2019; 11(1): 55-65.
56. Huang X, Fan X, Ying J, Chen S. Emerging trends and research foci in gastrointestinal microbiome. J Transl Med. 2019; 17(1): 67. doi: 10.1186/s12967-019-1810-x.
57. Bottacini F, van Sinderen D, Ventura M. Omics of bifidobacteria: research and insights into their health-promoting activities. Bio-chem J. 2017; 474(24): 4137-52.
58. Mahony J, Lugli GA, van Sinderen D, Ventura M. Impact of gut-associated bifidobacteria and their phages on health: two sides of the same coin? Appl Microbiol Biotechnol. 2018; 102(5): 2091-9.
Поступила 28.02.2019 Принята в печать 06.03.2019
