Микробиом и его влияние на здоровье человека

Хайтович А.Б.; Воеводкина А.Ю.

УДК: 579.61+578.7

МИКРОБИОМ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ЗДОРОВЬЕ ЧЕЛОВЕКА

Хайтович А. Б., Воеводкина А. Ю.

Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Республика Крым, Российская Федерация.

Для корреспонденции: Хайтович Александр Борисович, доктор медицинских наук, профессор кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии, Медицинской академии имени С.И. Георгиевского, ФгАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», е-mail: [email protected]

For correspondence: Aleksandr B. Khaitovich, MD, Professor of the Department of Microbiology, Virology and Immunology, Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, e-mail: [email protected]

Information about authors:

Khaitovich A. B., http://orcid.org/0000-0001-9126-1182 Voevodkina A. Y., https://orcid.org/0000-0001-7449-7388

РЕЗЮМЕ

В статье представлен литературный обзор, показывающий роль микробиома в развитии патологических процессов. Установлено, что микробиом представляет собой совокупность множества разнообразных генов микробиоты, населяющей различные экологические ниши организма. Клинические исследования установили связь между состоянием макроорганизма и наличием определенных таксонов, занимающих конкретную экологическую нишу организма. Так нарушение сбалансированного состава кишечного микробиома может вызвать хроническое воспаление кишечника, аутоиммунные заболевания, расстройство функционирования центральной нервной системы, заболевания кожи и дыхательной системы. Научные данные свидетельствуют о важном влиянии кишечного микробиома в иммунотерапии злокачественных новообразований, при модуляции иммунологических и неврологических функций в организме хозяина, а также при развитии алкоголизма. Пробиотики, содержащие микроорганизмы родов Lactobacillus и Bifidobacterium, облегчают состояние пациентов с нервно-психическими расстройствами и могут регулировать иммунные реакции при аутоиммунных заболеваниях центральной нервной системы.

Ключевые слова: микробиом; таксоны; центральная нервная система; желудочно-кишечный тракт; кишечно-мозговая ось; пробиотики; род Lactobacillus; род Bifidobacterium; хронические воспалительные заболевания.

MICROBIOMES AND HIS EFFECTS ON HUMAN HEALTH

Khaitovich A. B., Voevodkina A. Y.

Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia

SUMMARY

The article presents a literary review explaining the role of microbiome in the development of pathological processes. It is established that the microbiome is a set of many different genes of the microbiota inhabiting various ecological niches of the organism. Clinical studies help to establish links between the state of the macroorganism and the presence or abundance of certain taxa occupying a specific ecological niche of the organism. So the disturbance in the balanced composition of the intestinal microbiome can cause chronic intestinal inflammation, autoimmune diseases, impairment of the functioning of the Central nervous system, diseases of the skin and respiratory system. Scientific evidence suggests an important influence of intestinal microbiome in immunotherapy of malignant tumors, in the modulation of immunological and neurological functions in the host body, as well as in the development of alcoholism. Probiotics containing the Lactobacillus and Bifidobacterium are known to alleviate the condition of patients with neuropsychiatric disorders and may regulate immune responses, especially in the case of autoimmune diseases of the Central nervous system.

Key words: microbiome; taxon; central nervous system; gastrointestinal tract; microbiota-gut-brain axis; probiotics; Lactobacillus; Bifidobacterium; chronic inflammatory diseases.

Микробное население тела человека отличается уникальным разнообразием, так как число и состав микробов в каждом организме индивидуальны. На одну клетку организма человека приходится приблизительно десять бактериальных клеток, а на каждый ген - около сотни микробных генов [1]. На протяжении всей жиз-

ни на состав микробиома человека влияет ряд физиологических и социальных факторов [2].

Первые микроорганизмы начинают заселять тело новорожденного еще в родовых путях матери, и в последующем микробное сообщество сохраняется в макроорганизме, увеличивая биологическое разнообразие и изменяя

видовой и количественный состав микробной флоры. Совместная жизнь человеческого организма с бактериями оказывает колоссальное влияние на состояние здоровья [1].

До настоящего времени состав микрофлоры полностью не известен, поэтому этот пробел в познании пытаются исследовать. Для изучения неизвестных микробов, обитающих в организме, создана программа Национальным институтом здоровья «Ми-кробиом человека», а в научную терминологию введено понятие «микробиом» [3].

Микробиом представляет собой совокупность множества разнообразных генов микро-биоты, населяющей различные экологические ниши организма. На состав микробиома влияют временные и пространственные факторы, но определенные биотопы тела человека содержат характерную микрофлору [4; 5]. Микро-биота была идентифицирована и в пределах иммунных привилегированных сайтов, таких как центральная нервная система (ЦНС) [6].

Традиционно считается, что микробиом кишечника имеет несколько основных функций: защищает организм от колонизации патогенных микроорганизмов; укрепляет эпителиальный кишечный барьер; способствует абсорбции веществ и улучшению метаболизма. Недавние исследования указали на еще одну функцию: влияние микробиома на созревание и функционирование иммунной системы хозяина. Микробиом кишечника посылает разнообразные сигналы для регуляции иммунного состояния к эффектору или главному регулятору иммунной системы [7].

Нарушение сбалансированного состава кишечного микробиома может вызвать хроническое воспаление кишечника - синдром раздраженной кишки (СРК) и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК). У пациентов с СРК наблюдается уменьшение бактерий рода Clostridium и Lactoba^eria [8]. В случае ВЗК дис-бактериоз может привести к изменению иммунитета слизистой оболочки, что в свою очередь может улучшить или ухудшить состояние пациента. Бифидобактерии, лактобактерии и бактероиды являются основными компонентами про-биотиков, которые нормализуют микробиомы. В свою очередь продукты и метаболиты микро-биоты кишечника - короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) оказывают противовоспалительное действие на ВЗК в эксперименте [9].

Проведенные исследования указывают на влияние кишечного микробиома при модуляции иммунологических и неврологических функций в организме хозяина, а также при развитии алкоголизма. Алкогольная зависимость

связана с обогащением микробиоты перораль-ными видами микроорганизмов [10; 11; 12]. Сигналы, поступающие от микробиома пищеварительного тракта, способны инициировать цирроз и воспалительные заболевания печени при алкоголизме путем изменения проницаемости стенки ЖКТ. Установлено, что цирроз связан с изменением содержания 8 родов и 46 видов микроорганизмов. Численное увеличение рода Bifidobacterium, а также видов Lactobacillus salivarius, Veillonella parvula и Streptococcus salivarius наблюдается у пациентов с циррозом печени, по сравнению с группой контроля [13; 14].

Кишечник получает регуляторные сигналы от ЦНС и наоборот, поэтому возник термин «кишечно-мозговая ось» (КМО), который включает в себя афферентные и эфферентные нервные, эндокринные, иммунологические и пищевые связи между ЖКТ и ЦНС. КМО работает через центральную регуляцию сытости. Сигнальные пептиды насыщения (СПН) - это ключевые молекулярные посредники управления оси. Эти пептиды, в частности пептид YY (pYY), транспортируются через кровь в мозг после приема пищи, чтобы подать сигнал сытости организма. Вегетативная нервная система (ВНС) и гипоталамо-гипофизарно-над-почечниковая ось (ГГНО) связывают ЦНС с внутренними органами и могут модулировать физиологию кишечника: моторику, секрецию и эпителиальную проницаемость, которая влияет на условия существования микроорганизмов, населяющих определенные ниши тела. Стресс вызывает изменение микробиоты, что влечет за собой появление дефектов эпителиального барьера и последующую активацию тучных клеток слизистых оболочек. Высвобождение сигнальных молекул, цитокинов и противовоспалительных пептидов в просвет кишечника происходит с помощью нейронов, энтероэндо-кринных и иммунных клеток, клеток Панета, которые находятся в прямой или косвенной связи с ЦНС и влияют на кишечную флору [15; 16].

Регуляция ЦНС с помощью микробиома может быть достигнута с помощью нейронных, эндокринных, метаболических и иммунологических механизмов. Нейронный путь работает через нервную систему кишечника, автономную нервную систему и блуждающие афферентные нервы, которые передают сенсорную информацию от внутренних органов к ЦНС. Прямое взаимодействие между кишечными нейронами и микробиомом происходит через toll-подобные рецепторы (tlr). Взаимодействие tlr с патогенными микробами индуцирует выработку провос-палительных цитокинов. В эндокринном пути микробиом кишечника играет роль в развитии

и регуляции ГГНО, которая имеет важное значение в стрессовых реакциях. Вазоактивный интестинальный пептид, пептидные гормоны, синтезируемые в кишечнике, являются посредниками в иммунных реакциях при воспалении в ЦНС. Иммунологический путь является независимым механизмом в регуляции КМО. Аберрантная аутоиммунность ЦНС возникает вследствие нарушения иммунитета нервных тканей, создающегося микробиомом кишечника. Связь иммунной системы и ЦНС опосредуется системной циркуляцией иммунных факторов, таких как С-реактивный белок, 1Ь-1, 1Ь-б - являются периферическими маркерами воспаления и характерны при депрессии. Функция метаболического пути заключается в улучшение метаболизма благодаря КМО. Нарушение регуляции серо-тонинергических реакций и обмена триптофана микробиотой вызывает патологическое состояние в нервной системе (НС) организма, в частности, аутизм, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз (РС) [17].

Многие исследования подчеркивают важность микробиома при развитии различных заболеваний ЦНС, которые можно классифицировать в соответствии с основными этиологиями на иммунно-опосредованные - аутоиммунные заболевания, в частности РС, и неиммунно - опосредованные - нейропсихиатрические заболевания, такие как аутизм, депрессия и стресс [18].

РС - хроническое демиелинизирующее заболевание ЦНС, опосредованное самореактивной иммунной атакой на нервные клетки. Особое значение имеют специфические бактерии кишечного микробиома, изменения которого способствует развитию и патогенезу РС. В исследовании структурных изменений микробиома как потенциального компонента патогенеза заболевания, были выявлены различия в распространенности микробов между пациентами с РС и контрольной группой. При проведении эксперимента было выявлено, что у больных РС увеличено количество Akkermansia muciniphila (с 3-5% в норме до 6-14% при развитии заболевания) и Acinetobacter calcoaceticus (с 9-17% в норме до 28-49% при развитии заболевания), которые индуцировали провос-палительные реакции в мононуклеарных клетках периферической крови человека и у моно-колонизированных лабораторных мышей. А количество бактерии Parabacteroides distasonis было снижено (с 30% в норме до 2-2,9% при развитии заболевании) у больных с РС, и они стимулировали противовоспалительные 1Ь-10, экспрессирующие человеческие СБ4+ и СБ25+ Т-клетки и 1Ь-10+, БохР3+ Tregs у мышей [19].

Схожим аутоиммунным заболеванием нервной системы является синдром Гийена-Бар-ре (СГБ). В качестве триггеров для СГБ были предложены бактериальные и вирусные инфекции, такие как гемофильная пневмония, вызванная Haemophilus influenzae, микоплазмен-ная пневмония - Mycoplasma pneumoniae, вирус Эпштейна-Барр и кампилобактериальный энтерит (КЭ). Была обнаружена зависимость, что у пациентов с КЭ также диагностировали СГБ. Разные представители рода Campylobacter, вместе с множеством сопутствующих экологических факторов, играют важную роль в формировании аутоиммунных реакций при развитии СГБ. Clostridium jejuni представляет собой ки-шечно-ассоциированный патоген, являющийся посредником иммунных реакций в НС [20].

В сентябре 2015 года в Нью-Йорке состоялся симпозиум «Взаимодействие кишечник-мозг. Микроокружение кишечника», организованный Американским Психосоматическим Обществом и Гастроэнтерологической Ассоциацией, на котором международная междисциплинарная группа исследователей и клиницистов проанализировала научные исследования связывающие психические расстройства с микробиомом кишечника [21].

Расстройство аутистического спектра (РАС) представляет собой комплекс нейро - поведенческих расстройств развития, нарушение социального взаимодействия и коммуникации. Нарушение микробиоты кишечника способствует чрезмерной колонизации нейротоксин - продуцирующих бактерий, что и вызывает аутисти-ческие симптомы и позволило постулировать, что Clostridium tetani может вызывать аутизм. Изобилие клостридиальных видов, наличие неспорообразующих анаэробов и микроаэро-фильных бактерий отмечалось у детей с регрессивным аутизмом [22]. Клинические исследования показали, что дисбаланс рода Bacteroides и типа Firmicutes проявляются у детей с РАС. У здоровых пациентов доминируют фирмикут-ные бактерии (относительное изобилие 83%±2) и актиномицеты (9%±1.6), а у людей с патологией преобладают бактероиды. Бактерии родов Lactobacillus и Bifidobacterium являются сильными антидепрессантами, которые регулируют продукцию противовоспалительных цитокинов, нейромедиаторов и метаболизм триптофана.

У пациентов с синдромом Дауна (СД) отмечается увеличение Parasporobacterium и Sutterella, а также уменьшение количества Veillonellaceae [23; 24]. Грамотрицательные условно-патогенные Sutterella связывают с обострением симптомов СД, через липополисахарид-индуцированное

воспаление головного мозга [25]. Пробиотики, состоящие из Ь. НеЬеНсш и В. ¡о^ит, показали анксиолитическое действие у лабораторных крыс: В. ¡о^ит N003001 нормализуют функции гиппокампа у мышей, а Ь. гкатнозш оказывает дифференцированное регулирование секреции у-Аминомасляной кислоты (ГАМК) [26; 27].

За несколько последних десятилетий резко увеличилось количество людей с аллергическими заболеваниями (АЗ). Проведенные исследования указывают на то, что центральная роль в патогенезе аллергий принадлежит микробиому, который зависит от множества экологических и диетологических факторов. АЗ - это гетерогенные воспалительные заболевания, характеризующиеся иммунной реакцией Т-лимфоцитов, которые продуцируют в большей степени 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-13 и в меньшей степени ИФН-у (^-2), а также продуцируют 1Ь-9 и 1Ь-10 (^-9) [28; 29].

Кишечный микробиом представляет собой сложную экосистему, которая состоит из вирусов, эукариотических грибов, некоторых видов археи и значительно преобладающих бактерий [30]. Состав микробиома формируется в основном в течение первых трех лет жизни и зависит от условий окружающей среды и питания [31; 32]. Кишечный микробиом занимает важное место в развитии толерантности к различным антигенам, балансируют деятельность ^-1 и ^-2 клеток, а также регулируют ^-17 лимфоцитов [33]. Кроме того, микробиом продуцирует медиаторы, такие как липополисахариды, пеп-тидогликаны, КЖК и газообразные молекулы, влияющие на физиологические реакции организма [34]. Дифференциация наивных Т-клеток в 1Ь-4 секретирующие клетки является одним из признаков аллергии. Было установлено, что Б^егососсиз /аесаШ может подавить 17 лимфоциты и ослабить симптомы аллергических заболеваний дыхательной системы, что можно использовать для лечения астмы [35]. Количественные и видовые различия микробиома легких были выявлены между пациентами с астмой и здоровой группой. Изобилие протеобактерий связано с нарастанием тяжести бронхиальной астмы, через ^-17-связанные гены [36]. Ато-пия может определяться генетической предрасположенностью к развитию аллергической реакции у пациента, такое хроническое воспаление вызвано повышением Т-2 хелперов [37; 38].

Дисбактериоз связан с хроническими воспалительными заболеваниями, такими как атопический дерматит (АД) и псориаз [39]. Увеличение стафилококков и сокращение других родов бактерий, как стрептококков и пропионобактерий, вызывают обострение аллергической реакции [40].

Установлено, что кишечный микробиом может контролировать гены клеток человеческого организма. Бактерии могут изменять местоположение основных маркеров во всем геноме макроорганизма, что помогает бороться с инфекционными заболеваниями и предупреждать онкологические процессы. Молекулы КЖК способны перемещаться из бактериальных клеток в собственные клетки организма, где они инициируют реакции, изменяющие активность генов путем увеличения числа химических генных маркеров. Данные маркеры - кротонили-рованные, дополняют химическое описание генома и поэтому их называют еще эпигенетическими. Кротонилирование представляет собой генетический процесс редактирования, изменяющий экспрессию генов, но, не изменяя код [41]. Эпигенетические маркеры способны «включать» и «выключать» определенные гены, а также определять, насколько плотно упаковывается молекула ДНК. Исследования показали, что КЖК повышают уровень кро-тонилирования, дезактивируя белок HDAC2. Высокое содержание этого белка связывают с риском развития колоректального рака [42].

Микробиом оказывает влияние на иммунный ответ организма при остром инфекционном заболевании дыхательной системы. С целью определения бактерий, способных оказывать защитное влияние от вируса, было проверено 86 метаболитов как стимуляторов выработки интерферона. В результате исследований было отобрано 11 метаболитов, из которых самым биологически релевантным оказался продукт деградации флавоноидов -дезаминотирозин (desaminotyrosine - DAT). После чего исследователи определили типы бактерий, отвечающие за продукцию метаболита. DAT способствует активной выработке интерферона, что и мешает вирусу размножаться. Интерферон запускает процесс выработки вирусных антигенов и других веществ, которые участвуют в иммунном ответе [43].

Исторически считалось, что здоровые легкие являются стерильными, но благодаря использованию новейших методов секвенирования был выявлен сложноорганизованный и динамический микробиом. Сообщества микроорганизмов мигрируют в дыхательные пути в основном из ротовой полости. Количество и состав ми-кробиома зависит от темпов миграции [44; 45].

Кистозный фиброз легких (муковисцидоз, КФ) - это одно из самых распространенных наследственных заболеваний, при котором поражаются железы внешней секреции, а также легкие и ЖКТ. Анализ мокроты пациентов с активным муковисцидозом выявил характерное

наличие нескольких видов микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa, по сравнению с группой контроля [46]. У пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ) было обнаружено наличие вирусов, а именно: вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус простого герпеса человека и вирус герпеса VII и VIII типов, по сравнению с группой сравнения, также отмечается, что совокупность данных вирусов усиливает фиброз на моделях животных [47].

Количественное увеличение Proteobacteriae и уменьшение рода Bacteroides прослежено у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой, а также, обнаружена положительная корреляция между соотношением различных видов микроорганизмов и тяжестью бронхиальной астмы. У больных ХОБЛ по сравнению с контрольной группой наблюдается дисбаланс бактерий родов Pseudomonas, Streptococcus, Prevotella и Pseudomonas aeruginosa. Наиболее распространенными микробами среди пациентов с ХОБЛ являются представители родов Actinomyces, Proteobacteriae, Firmicutes [48].

Микробиом кишечника играет ключевую роль в иммунотерапии злокачественных новообразований. Дисбаланс определенных видов, составляющих микробиом организма хозяина, может поспособствовать развитию рака желудка, толстой кишки, печени и желчного пузыря. Поскольку кишечный микробиом способен оказывать выраженное иммуномодулирующее действие, иммунная система повышает чувствительность к ингибиторам иммунных контрольных клеток (ICI) [49]. Разными группами ученых было изучено взаимодействие между микробиомом и реакцией на блокаду PD-1 рецепторов, которые являются важным компонентом в защите организма от сверхактивной иммунной системы, у пациентов с карциномой легких, почечно-клеточной карциномой и уро-телиальной карциномой. Было установлено, что дисбактериоз, вызванный применением антибиотиков, связан с более низкой реакцией на блокаду PD-1 и менее продолжительным периодом выживания по сравнению с пациентами, не применявшими антибиотики. Повышенное обилие Akkermansia muciniphila связано с улучшением эффективности блокады PD-1 рецепторов. Данные микроорганизмы индуцируют дендритные клетки на секрети-рование IL-12, который является компонентом блокады противоракового эффекта [50; 51].

Особую роль в нормальном состоянии людей играет Staphylococcus epidermidis, отличающийся своей селективной способностью, к подавле-

нию роста некоторых видов раковых клеток, которое продуцирует химическое вещество -6-N-hydroxyaminopurine (6-HAP), способное остановить деление раковых клеток и развитие опухолей кожи, вызванные ультрафиолетовым излучением. Как показали эксперименты, проведенные на белых мышах, на кожу которых подселили S. epidermidis, а затем параллельно с группой контроля подвергли ультрафиолетовому излучению, у экспериментальной группы опухолей было меньше, чем у контрольной. Было установлено, что внутривенные инъекции 6-HAP мышам с меланомой, уменьшали рост и развитие опухолевых клеток на 48-50% [52].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние несколько лет возрос интерес исследователей к изучению кишечного микро-биома, его роли при развитии патологических процессов. Исследователи, сравнительно недавно, обратили внимание, что бактерии не только оказывают влияние на пищеварение и ЖКТ, но и на состояние здоровья у людей. Наука о ми-кробиоме позволяет по новому, на современном уровне знаний изучать биологические процессы, состав метаболитов и функционирование организма, как в норме, так и при патологии. Клинические исследования помогают устанавливать связи между состоянием макроорганизма и наличием или обилием определенных таксонов, занимающих конкретную экологическую нишу организма. Результаты проведенных исследований показали, что от бактериальных генов зависит иммунная система человека. Микробиом помогает управлять генами человека, защищать организм хозяина от острых респираторных заболеваний и некоторых онкологических процессов, а также может способствовать появлению аутоиммунных заболеваний. Несмотря на то, что уже установлена и описана роль микробио-ма во многих физиологических и химических процессах в организме, исследования продолжаются и полученные результаты внесут вклад в современные представления развитие причин развития патологических процессов различных систем и органов человека, что позволит создать более эффективные механизмы лечения.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare. Финансирование/ Funding. Отсутствует/ Absent

ЛИТЕРАТУРА

1. Микробиом человека. Доступно по: http:// propionix.ru/mikrobiom-cheloveka . Ссылка активна на 15.07.2018.

2. Dominguez-Bello, M. G., Costello, E. K., Contreras, M., Magris, M., Hidalgo, G., Fierer, N., & Knight, R. (2010). Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010;07(26):11971-11975. doi:10.1073/pnas.1002601107

3. О проекте «Микробиом человека»; 2017. Доступно по: http://vpalamarchuk.ru/mikromir/o-proekte-mikrobiom-cheloveka.html . Ссылка активна на 15.07.2018.

4. Роль микробиома в поддержании здоровья человека. Доступно по: http://dolgo-jv.ru/human_microbiome. html . Ссылка активна на 15.07.2018.

5. Медицинская микробиология, вирусологии и иммунология. 1том. Под ред. Зверева В.В., Бойченко М.Н. М.: издательская группа «ГЭОТАР - Медиа»; 2010.

6. Branton W. G., Ellestad K. K., Maingat F., Wheatley B. M., Rud E., Warren R. L., ... Power C. Brain Microbial Populations in HIV/AIDS: a-Proteobacteria Predominate Independent of Host Immune Status. PLoS ONE. 2013;8(1):e54673. doi:10.1371/journal.pone.0054673

7. Round J. L., Mazmanian S. K. Erratum: The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nature Reviews Immunology. 2009;(8);600-600. doi:10.1038/nri2614.

8. Kassinen A., Krogius-Kurikka L., Makivuokko H., Rinttila T., Paulin L., Corander J., Palva A. The Fecal Microbiota of Irritable Bowel Syndrome Patients Differs Significantly From That of Healthy Subjects. Gastroenterology. 2007;133(1):24-33. doi: 10.1053/j. gastro.2007.04.005.

9. Smith P. M., Howitt M. R., Panikov N., Michaud M., Gallini C. A., Bohlooly-Y. M., ... Garrett W. S. The Microbial Metabolites, Short-Chain Fatty Acids, Regulate Colonic Treg Cell Homeostasis. Science. 2013;41(6145):569-573. doi:10.1126/science.1241165.

10. Addolorato G., Leggio L., Hopf F. W., Diana M., Bonci A. Novel Therapeutic Strategies for Alcohol and Drug Addiction: Focus on GABA, Ion Channels and Transcranial Magnetic Stimulation. Neuropsychopharmacology. 2011;7(1):163-177. doi:10.1038/npp.2011.216.

11. Qin N., Yang F., Li A., Prifti E., Chen Y., Shao L., Li L. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature. 2014;513(7516):59-64. doi:10.1038/ nature13568.

12. Tuomisto S., Pessi T., Collin P., Vuento R., Aittoniemi J., Karhunen P. J. Changes in gut bacterial populations and their translocation into liver and ascites in alcoholic liver cirrhotics. BMC Gastroenterology. 2014;14(1): 14-40. doi:10.1186/1471-230x-14-40

13. Wang W., Chen L., Zhou R., Wang X., Song L., Huang S., Forbes B. A. Increased Proportions of Bifidobacterium and the Lactobacillus Group and Loss of Butyrate-Producing Bacteria in Inflammatory Bowel Disease. Journal of Clinical Microbiology. 2013; 52(2):398-406. doi:10.1128/jcm.01500-13

14. Taur Y., Xavier J. B., Lipuma L., Ubeda C., Goldberg J., Gobourne A., Pamer E. G. Intestinal Domination and the Risk of Bacteremia in Patients Undergoing Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical Infectious Diseases. 2012;55(7):905-914. doi:10.1093/ cid/cis580

15. Cryan J. F., Dinan T. G. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nature Reviews Neuroscience. 2012;13(10):701-712. doi:10.1038/nrn3346

16. Rhee S. H., Pothoulakis C., Mayer E. A. Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2009;6(5):306-314. doi:10.1038/nrgastro.2009.35

17. Rook G. A. W., Lowry C. A., Raison C. L. Lymphocytes in neuroprotection, cognition and emotion: Is intolerance really the answer? Brain, Behavior, and Immunity. 2011;25(4):591-601. doi:10.1016/j. bbi.2010.12.005

18. Ochoa-Repâraz J., Mielcarz D. W., Begum- Haque S., Kasper L. H. Gut, bugs, and brain: Role of commensal bacteria in the control of central nervous system disease. Annals of Neurology. 2011;69(2):240-7. doi:10.1002/ ana.22344

19. Cekanaviciute E., Yoo B. B., Runia T. F., Debelius J. W., Singh S., Nelson C. A., ... Baranzini S. E. Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2017; 114(40):10713-10718. doi:10.1073/pnas.1711235114

20. Tam C. C., O'Brien S. J., Petersen I., Islam A., Hayward A., Rodrigues L. C. Guillain-Barré Syndrome and Preceding Infection with Campylobacter, Influenza and Epstein-Barr Virus in the General Practice Research Database. PLoS ONE. 2007; 2(4):e344. doi:10.1371/ journal.pone.0000344

21. Aroniadis O. C., Drossman D. A., Simrén M. A Perspective on Brain-Gut Communication. Psychosomatic Medicine. 2017;79(8):847-856. doi:10.1097/ psy.0000000000000431

22. Finegold S. M., Molitoris D., Song Y., Liu C., Vaisanen M., Bolte E., ... Kaul A. Gastrointestinal Microflora Studies in Late Onset Autism. Clinical Infectious Diseases. 2002;35(1):6-16. doi:10.1086/341914

23. Williams B. L., Hornig M., Parekh T., Lipkin W. I. Application of Novel PCR-Based Methods for Detection, Quantitation, and Phylogenetic Characterization of Sutterella Species in Intestinal Biopsy Samples from Children with Autism and Gastrointestinal Disturbances. mBio. 2012;3(1). pii: e00261-11 doi:10.1128/mbio.00261-11

24. Kang D.-W., Park J. G., Ilhan Z. E., Wallstrom G., LaBaer J., Adams J. B., Krajmalnik-Brown R. Reduced Incidence of Prevotella and Other Fermenters in Intestinal Microflora of Autistic Children. PLoS ONE. 2013;8(7):e68322. doi:10.1371/journal.pone.0068322

25. Adams J. B., Romdalvik J., Levine K. E., Hu, L.W. Mercury in first-cut baby hair of children with autism versus typically-developing children. Toxicological & Environmental Chemistry. 2008;90(4):739-753. doi:10.1080/02772240701699294

26. Wang L., Christophersen C. T., Sorich M. J., Gerber J. P., Angley M. T., Conlon M. A. Increased abundance of Sutterella spp. and Ruminococcus torques in feces of children with autism spectrum disorder. Molecular Autism. 2013;4(1):42. doi:10.1186/2040-2392-4-42

27. Gilbert K., Arseneault-Breard J., Flores Monac F., Beaudoin A., Bah T. M., Tompkins T. A., ... Rousseau G. Attenuation of post-myocardial infarction depression in rats by n-3 fatty acids or probiotics starting after the onset of reperfusion. British Journal of Nutrition. 2012;109(01):50-56. doi:10.1017/s0007114512003807

28. Basinski T., Ozdemir C., Sackesen C., Mantel P.-Y., Barlan I., Akdis M., ... Akdis C. A. Highlights in Cellular and Molecular Mechanisms of Allergic Diseases. International Archives of Allergy and Immunology. 2006;142(2):91-98. doi:10.1159/000096113

29. Veldhoen M., Uyttenhove C., Helmby H., Westendorf A., Buer J. et al. Transforming growth factor-beta 'reprograms' the differentiation of t-helper cells 2 and promotes interleukin 9-to produce a subset. NAT Immunol. 2008; 9(12):1341-6.10.1038/N. 1659. Available at: https:// www.nature.com/articles/ni.1659

30. Power S. E., O'Toole P. W., Stanton C., Ross R. P., & Fitzgerald G. F. (2013). Intestinal microbiota, diet and health. British Journal of Nutrition. 2013;111(03):387-402. doi:10.1017/s0007114513002560

31. Yatsunenko T., Rey F. E., Manary M. J., Trehan I., Dominguez-Bello M. G., Contreras M., ... Gordon J. I. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 2012; 486(7402):222-227. doi:10.1038/ nature11053

32. Backhed F., Roswall J., Peng Y., Feng Q., Jia H., Kovatcheva-Datchary P., . Wang J. Dynamics and Stabilization of the Human Gut Microbiome during the First Year of Life. Cell Host & Microbe. 2015; 17(6):852. doi:10.1016/j.chom.2015.05.012

33. Ivanov I. I., Atarashi K., Manel N., Brodie E. L., Shima T., Karaoz U., ... Littman D. R. Induction of Intestinal Th17 Cells by Segmented Filamentous Bacteria. Cell. 2009; 139(3):485-498. doi:10.1016/j.cell.2009.09.033

34. Hersoug L.-G., M0ller P., Loft S. Gut microbiota-derived lipopolysaccharide uptake and trafficking to adipose tissue: implications for inflammation and obesity. Obesity Reviews. 2015; 17(4):297-312. doi:10.1111/ obr. 12370

35. Adami Y. Breathe better through bugs: asthma and microbiome. 2016; 89(3):309-24. Available at: http:// europepmc.org/articles/PMC5045140/ . Accessed June 20, 2018.

36. HuangY. J., Nelson C. E., Brodie E. L., DeSantis T. Z., Baek M. S., Liu J., ... Wiener-Kronish J. P. Airway microbiota and bronchial hyperresponsiveness in patients

with suboptimally controlled asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011; 127(2):372-381.e3. doi:10.1016/j.jaci.2010.10.048

37. Lee H. S., Park H.-W., Song W.-J., Jeon E. Y., Bang B., Shim E., ... Cho S.-H. TNF-a enhance Th2 and Th17 immune responses regulating by IL23 during sensitization in asthma model. Cytokine. 2016;79:23-30. doi:10.1016/j.cyto.2015.12.001

38. Hongyan L. Esculetin Attenuates Th2 and Th17 Responses in an Ovalbumin-Induced Asthmatic Mouse Model. Inflammation. 2016;39(2):735-743. doi:10.1007/ s10753-015-0300-4

39. Sanford J. A., Gallo R. L. Functions of the skin microbiota in health and disease. Seminars in Immunology. 2013;25(5):370-377. doi:10.1016/j.smim.2013.09.005

40. Kong H. H., Oh J., Deming C., Conlan S., Grice E. A., ... Beatson M. A. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome Research. 2012;22(5):850-859. doi:10.1101/gr.131029.111

41. Wei W., Mao A., Tang B., Zeng Q., Gao S., Liu X., ... Liao L. Large-Scale Identification of Protein Crotonylation Reveals Its Role in Multiple Cellular Functions. Journal of Proteome Research. 2017;16(4):1743-1752. doi:10.1021/ acs.jproteome.7b00012

42. How good bacteria control your genes, 2018. Available at: https://www.babraham.ac.uk/news/2018/01/ how-good-bacteria-control-your-genes . Accessed March 30, 2018.

43. Биологи выяснили, как кишечные микробы помогают бороться с гриппом; с ссылкой: http://science. sciencemag.org/content/357/6350/498; 2017. Доступно по: https://www.vesti.ru/doc.html?id=2918412&cid=2161

. Ссылка доступна на 15.09.2018.

44. Charlson E. S., Bittinger K., Haas A. R., Fitzgerald A. S., Frank I., Yadav A., ... Collman R. G. Topographical Continuity of Bacterial Populations in the Healthy Human Respiratory Tract. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2011;184(8): 957-963. doi:10.1164/ rccm.201104-0655oc

45. Dickson R. P., Erb-Downward J. R., Freeman C. M., McCloskey L., Falkowski N. R., Huffnagle G. B., Curtis J. L. Bacterial Topography of the Healthy Human Lower Respiratory Tract. mBio. 2017;8(1). doi:10.1128/ mbio.02287-16

46. Rogers G. B., Carroll M. P., Serisier D. J., Hockey P. M., Jones G., Kehagia V., ... Bruce K. D. Use of 16S rRNA Gene Profiling by Terminal Restriction Fragment Length Polymorphism Analysis To Compare Bacterial Communities in Sputum and Mouthwash Samples from Patients with Cystic Fibrosis. Journal of Clinical Microbiology. 2006;44(7):2601-2604. doi:10.1128/ jcm.02282-05

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

47. Molyneaux P. L., Maher T. M. The role of infection in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. European Respiratory Review. 2013;22(129):376-381. doi:10.1183/09059180.00000713

48. Pragman A. A., Kim H. B., Reilly C. S., Wendt C., Isaacson R. E. The Lung Microbiome in Moderate and Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease. PLoS ONE. 2012;7(10):e47305. doi:10.1371/journal. pone.0047305

49. El-Deiry W., Baumeister M. Faculty of 1000 evaluation for Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. F1000 -Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature. 2018. doi:10.3410/f.732063430.793541573

50. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nazi L, et al. The gut microbiome modulates the response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018;359: 97-103. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/29097493 . Accessed September 10, 2018.

51. Schwabe, R. F., & Jobin, C. The microbiome and cancer. Nature Reviews Cancer. 2013;13(11):800-812. doi:10.1038/nrc3610

52. Nakatsuji T., Chen T. H., Butcher A. M., Trzoss L. L., Nam, S.-J., Shirakawa K. T., ... Gallo R. L. A commensal strain of Staphylococcus epidermidis protects against skin neoplasia. Science Advances. 2018;4(2):eaao4502. doi:10.1126/sciadv.aao4502

REFERENCES

1. Human microbiome. Available by: http://propionix. ru/mikrobiom-cheloveka . Accessed July 15, 2018. (In Russ)

2. Dominguez-Bello, M. G., Costello, E. K., Contreras, M., Magris, M., Hidalgo, G., Fierer, N., & Knight, R. (2010). Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010;07(26):11971-11975. doi:10.1073/pnas.1002601107

3. About the human Microbiome project; 2017. Available by: http://vpalamarchuk.ru/mikromir/o-proekte-mikrobiom-cheloveka.html . Accessed July 15, 2018. (In Russ)

4. The role of the microbiome in maintaining human health. Available by: http://dolgo-jv.ru/human_microbiome. html . Accessed July 15, 2018. (In Russ)

5. Medical Microbiology, Virology and immunology -volume 1. Ed. Zvereva V. V., Boychenko M. N. M.: publishing group «GEOTAR-Media»; 2010. (In Russ)

6. Branton W. G., Ellestad K. K., Maingat F., Wheatley B. M., Rud E., Warren R. L., ... Power C. Brain Microbial Populations in HIV/AIDS: a-Proteobacteria Predominate Independent of Host Immune Status. PLoS ONE. 2013;8(1):e54673. doi:10.1371/journal.pone.0054673

7. Round J. L., Mazmanian S. K. Erratum: The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nature Reviews Immunology. 2009;(8);600-600. doi:10.1038/nri2614.

8. Kassinen A., Krogius-Kurikka L., Makivuokko H., Rinttila T., Paulin L., Corander J., Palva A. The Fecal Microbiota of Irritable Bowel Syndrome Patients Differs Significantly From That of Healthy Subjects.

Gastroenterology. 2007;133(1):24-33. doi:10.1053/j. gastro.2007.04.005.