CC BY
232DOI: 10.26442/24138460.2018.4.180129
Микробиом респираторного тракта: что известно сегодня?
И.Н.Захарова^1, А.Н.Касьянова1, Л.Я.Климов2, В.А.Курьянинова2, М.А.Симакова1, О.В.Дедикова1, К.А.Кольцов1 1ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России. 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1;
2ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.
355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310
иzakharova-rmapo@yandex.ru
На сегодняшний день достаточно хорошо изучен микробиом кишечника, показана его роль в поддержании гомеостаза организма человека. Исторически сложилось врачебное мнение, что нижние отделы респираторного тракта здорового человека стерильны. В статье представлены данные современных исследований, доказывающих существование особого микробиома верхних и нижних отделов респираторного тракта. Некоторые микроорганизмы играют решающую роль в поддержании иммунитета. Известно, что снижение микробного разнообразия и возрастание численности патогенных микроорганизмов способствуют развитию острых и хронических воспалительных заболеваний легких, таких как бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких, осложненному течению муковисцидоза. Восстановление нормального микробиома респираторного тракта с использованием пробиотических препаратов способно снизить риски развития респираторных инфекций.
ключевые слова: микробиом, кишечник, респираторный тракт, защита от острых респираторных инфекций, микробиом респираторного тракта, пробиотики, дети.
для цитирования: Захарова И.Н., Касьянова А.Н., Климов Л.Я. и др. Микробиом респираторного тракта: что известно сегодня? Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 4: 10-17. DOI: 10.26442/24138460.2018.4.180129
Review
Respiratory tract microbiome: what is known today?
I.N.Zakharova^1, A.N.Kasjanova1, L.Ya.Klimov2, V.A.Kurianinova2, M.A.Simakova1, O.V.Dedikova1, K.A.Koltsov1 1Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1;
2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation,
Stavropol, ul. Mira, d. 310
ezakharova-rmapo@yandex.ru
Abstract
To date, the intestinal microbiome has been studied quite well, its role in maintaining homeostasis of the human body is shown. Historically, the medical opinion was that the lower respiratory tract of a healthy person is sterile. AT The article presents data from modern studies proving the existence of special microbiome of the upper and lower respiratory tract Some microorganisms play a crucial role in maintaining immunity. It is known that a decrease in microbial diversity and an increase in the number of pathogenic microorganisms contribute to the development of acute and chronic inflammatory lung diseases such as bronchial asthma and chronic obstructive disease lungs, the complicated course of cystic fibrosis. Normal recovery of respiratory tract microbiome using probiotic preparations can reduce the risk of developing respiratory infections.
Key words: microbiome, intestine, respiratory tract, protection from acute respiratory infections, respiratory tract microbiome, probiotics, children.
For citation: Zakharova I.N., Kasjanova A.N., Klimov L.Ya. et al. Respiratory tract microbiome: what is known today? Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 4: 10-17. DOI: 10.26442/24138460.2018.4.180129
Респираторный тракт, в частности верхние его отделы, является естественной постоянной мишенью для вирусных и бактериальных агентов. Потенциальные патогенные и непатогенные микроорганизмы участвуют в формировании микробиома организма человека. Качественное и количественное разнообразие микроорганизмов в нем определяется целым рядом факторов. На рис. 1 представлены наиболее значимые из них, которые влияют на формирование микробиома организма ребенка [1].
Исторически сложилось понимание, что респираторный тракт здорового человека стерилен. В настоящее время пришло понимание того факта, что дыхательные пути (ДП) постоянно подвергаются воздействию микроорганизмов посредством ингаляции либо микроаспирации, при этом заболевание реализуется не всегда. Многочисленные исследования продемонстрировали наличие бактериальной ДНК в нижних отделах ДП у здоровых людей. Это дало право сделать революционные выводы о существовании здорового микробиома респираторного тракта [2-4].
Известно, что легкое обладает относительно низким питательным ресурсом для микроорганизмов по сравнению с кишечником.
На рост и пролиферацию микроорганизмов в респираторном тракте влияет множество факторов: кислородное напряжение, кровоток, локальный рН, температура, расположение эффекторных воспалительных клеток и архитектура эпителиальных клеток.
Это обусловливает относительно низкую бактериальную нагрузку в нижних отделах ДП человека. Есть работы, в которых сообщается, что бактериальная нагрузка бронхоальвеолярного лаважа варьирует от 4,5 до 8,25 log копий на 1 мл [5, 6]. По данным другого исследования, в среднем обнаружено 2,2х103 генома бактерий на 1 см2 поверхности респираторного тракта [7]. Еще один анализ образцов легочной ткани демонстрирует присутствие около 10-100 бактериальных клеток на 1 тыс. клеток человека [8].
Методом пиросеквенирования 16S рРНК установлено, что в целом в респираторном тракте человека доминируют Streptococcus, Veillonella и Prevotella, составляющие более 60% от общего числа микроорганизмов ДП (рис. 2, а), в то время как в кишечнике превалируют Bacteroides, Bifidobacterium и Veillonella (рис.2, б) [9].
Рис. 1. Факторы, определяющие формирование микробиома организма ребенка [1].
Рис. 2. Микробное разнообразие: а - респираторный тракт; б - кишечник [9].
а
Prevotella 9%
BacteroldesА 5%
Neisseria 3%
Haemophilus
3% _
Gemeila | 3% -j
Staphylococcus % 3%
Clostridium 9%
Biautia 9%
Parabacteroide s 8%
Streptococcus 6%
Bifidobacterium 12%
Lachriospira 3%
В настоящее время большое внимание уделяется взаимодействию микробиомов кишечника и респираторного тракта как наиболее «масштабных» в организме человека. Многочисленные исследования показали, что жидкости, частицы или даже микроорганизмы, осажденные в полость носа мышей, обнаруживаются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) через короткое время [10, 11]. Фактически всего лишь 2-5 мкл инокулята, попавшего в полость носа, можно немного позже обнаружить в ЖКТ [10]. Следовательно, ЖКТ может подвергаться воздействию любого патогена или антигена, который вводится в дыхательную систему.
Это также говорит о том, что иммунная система слизистой оболочки ЖКТ может служить в качестве первичного датчика чужеродных антигенов и организмов из окружающей среды.
Важно отметить, что нарушения в гомеостазе кишечника либо изменения в генетике хозяина или в составе микробиома могут оказывать сильное воздействие на формирование системного иммунного ответа, включая таковой при острых респираторных заболеваниях [11, 12]. Так, в исследовании D.Statovci и соавт. (2017 г.) показано, что сбалансированный микробиом кишечника генерирует синтез метаболитов бактерий (например, ацетат, бутират), диетических длинноцепо-чечных жирных кислот, жирорастворимых витаминов А и D, которые индуцируют толерантное иммунное состояние слизистой оболочки как локально в кишечнике, так и системно, и особенно в легких. Полученные из кишечника ацетат и пропионат усиливают активность дендритных клеток, интерлейкинов и фагоцитарную активность макрофагов, баланс T-reg, что оказывает влияние на микробиом легких [13].
В другом исследовании установлено формирование иммунной оси кишечник-легкие (рис. 3). В первую очередь микроорганизмы в кишечнике распознаются
Рис. 3. Ось кишечник-легкие [12].
дендритными клетками. Комбинация сигналов от микробов приводит к фенотипическим изменениям в дендритных клетках и миграции в лимфатический узел. Дендритные клетки стимулируют активацию разных подтипов Т-клеток и продуцирование различных регуляторных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-10, трансформирующий фактор роста | (ТФР-|), интерферон-у (ИФН-у) и ИЛ-6. Подмножества Т-клеток затем приобретают иммунные самонаводящиеся молекулы (CCR9, CCR4 и CCR9). После инфицирования в ДП клетки активируются и мигрируют в слизистую оболочку ДП через CCR4 или CCR6, где они способствуют реализации защитных и противовоспалительных реакций [12].
Непосредственно после рождения различные «ниши» человеческого организма очень напоминают друг друга по микробному разнообразию [14, 15].
В исследовании A.Bosch и соавт. (2016 г.) показано родовое разнообразие микробиома верхних ДП у детей. Продемонстрировано различие состава микробиома в зависимости от способа родоразрешения: естественные роды, плановая или экстренная операция кесарево сечение - КС (рис. 4, а). Также установлено, что в течение первых 6 мес жизни наблюдается преобладание родов Corynebacterium (25%), Moraxella (21%), Staphylococcus (19%), Streptococcus (11%),Do-losigranulum (11%) и Haemophilus (4%). Доминирующими олиготипами были Staphylococcus spp. (19%), Moraxella catarrhalis/nonliquefaciens (18%) и Corynebacterium pseudodiphteriticum/propinquum (17%), за которым следует Dolosigranulum pigrum (11%), Streptococcus viri-dans (6%), Corynebacterium spp. (4%), Moraxella lincol-nii (3%), Streptococcus pneumoniae (2%) и два типа Haemophilus influenzae (соответственно 2 и 2%) [16].
Непосредственно после рождения в носоглотке были обнаружены ДНК смеси бактерий, предположительно фекального, вагинального и кожного происхождения. В первые сутки жизни среди микробиома
носоглотки наблюдается наиболее интенсивный рост S. viridans (41%) и в меньшей степени -Gemella spp. (12%) почти у всех детей, рожденных вагинально и путем операции КС (рис. 4, б). В течение первой недели жизни преобладающие профили S. viri-dans/Gemella были заменены профилями, содержащими преимущественно Staphylococcus aureus, Corynebacterium spp. и Dolosigranulum pigrum. В возрасте от 2 нед до 6 мес колонизация носоглотки S. aureus (45% на 2-й неделе жизни) постепенно снижалась, в то время как обсемененность M. catarrhalis/nonliquefaciens, наоборот, возрастала (до 32% в возрасте 6 мес), наряду с Corynebacterium и D. pigrum. Кроме того, бактериальная колонизация носоглотки H. influenzae и S. pneumoniae началась в течение первых 6 мес жизни (рис. 4, в) [16].
Авторы также исследовали индивидуальные шаблоны «наследования» микроорганизмов. Для этого они разделили группу детей на кластеры в зависимости от преобладания определенного микроорганизма в их микробном профиле при рождении (рис. 5): 1 - M. lin-colnii (ML), 2 - M. catarrhalis/nonliquefaciens (Mor), 3 -H. influenzae (HI), 4 - C. pseudodiphteriticum, 5 - S. viridans (Strep), 6 - типичный кластер с высоким содержанием S. aureus в ранние моменты времени и M. catarr-halis/nonliquefaciens - позже (Staph-Mor), 7 - сочетание Staphylococcus-Corynebacterium (Staph-Cor), 8 - смесь Moraxella-Corynebacterium-Dolosigranulum (Mor-Cor-Dolo) и 9 - комбинация Corynebacterium-Dolosigranu-lum (Cor-Dolo); рис. 5, а. И далее авторы наблюдали развитие микробиома в первые 6 мес в зависимости от способа родоразрешения (рис. 5, б).
Роль микробиома ДП в предотвращении и развитии респираторных заболеваний на сегодняшний день активно изучается.
Остается дискутабельным вопрос о том, что первично - заболевание или нарушения состава нормального микробиома респираторного тракта?
Острые и хронические заболевания респираторного тракта, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) у взрослых, бронхиальная астма, муковисцидоз, идиопатический легочный фиброз и др., приводят к изменениям в экосистеме легких - снижению напряжения кислорода, вентиляции, перфузии, изменениям pH и вязкости секретов. Все эти нарушения сказываются на популяции микроорганизмов. В то же время измененный состав микробиома может играть потенциальную роль в патогенезе заболеваний, поскольку микроорганизмы способны модулировать местные воспалительные реакции [1, 2, 4, 12].
Оценка микробиома носоглотки 112 младенцев методом амплификации гена ^S-рРНК показала, что дети, перенесшие большее количество острых респираторных инфекций на первом году жизни, демонстрировали отклоняющуюся траекторию развития микроорганизмов с первого месяца жизни по сравнению с эталонной группой (0-2 острых респираторных инфекции в год). Измененный процесс созревания микробиома совпал с уменьшением стабильности микробного сообщества, продолжительным сокращением Coryne-bacterium и Dolosigranulum, очень ранним увеличением численности Moraxella с последующим возрастанием численности Neisseria и Prevotella spp. [17].
Исследования микробиома ДП при бронхиальной астме установили, что его состав отличается по сравнению с контролем. В исследовании M.Hilty и соавт. (2010 г.) было идентифицировано 5 05416S рРНК бактериальных последовательностей у 43 субъектов. Бронхиальное дерево не было стерильным и содержало в среднем 2 тыс. бактериальных геномов на 1 см2. Авторы показали, что у пациентов с астмой в составе микробиома бронхиального дерева преобладают микроорганизмы группы Proteobacteria (особенно рода Haemophilus) по сравнению с группой контроля. Было обнаружено сходное значительное увеличение количества протеобакте-рий у детей с бронхиальной астмой. Напротив, Bacteroidetes, особенно Prevotella spp., чаще встречались в контроле, чем у взрослых, или детей-астматиков, или пациентов с ХОБЛ (рис. 6) [7].
Копенгагенское проспективное исследование по астме (COSPAS) продемонстрировало зависимость между колонизацией гипофаринге-альной области у детей первого месяца жизни (n=321) M. catarrhalis, H. influenzae или S. pneumoniae и значительным увеличением риска развития астмы у детей в первые
5 лет жизни [18]. Отмечена положительная связь между приемом антибактериальных препаратов в детстве с риском развития бронхиальной астмы [19].
М^е и соавт. в 2011 г. продемонстрировали, что дети с широким микробным воздействием (например, проживающие на фермах) были защищены от астмы и атопии в детстве [20]. В дальнейших исследованиях сообщалось об ассоциации диеты с высоким содержанием клетчатки со сниженным риском астмы, что, вероятно, обусловлено функционированием оси кишечник-легкие [21].
Аналогичные исследования по изучению состава микробиома проведены среди детей с муковис-цидозом. S.Prevaes и соавт. (2016 г.) продемонстрировали значительные различия в составе микро-биома между младенцами с муко-
висцидозом и здоровыми детьми (контроль); p=0,0002. Эти различия уже явно присутствовали в первые месяцы жизни. Так, авторы показали, что в составе микробиома носоглотки младенцев с муковисци-дозом при рождении доминируют S. aureus, постепенно доминирование переходит к C. pseudodiphteri-cum и/или C. propinquum и C. acco-lens. У здоровых младенцев наблюдается преобладание в составе мик-робиома Moraxella spp., C. pseudo-diphtericum и/или C. propinquum и H. influenzae, при этом данный состав остается более-менее постоянным на протяжении 6 мес жизни (рис. 7) [22].
Авторы сделали вывод о том, что обилие отдельных бактерий наиболее вероятно влияет на присутствие других из-за экологических взаимодействий. Была создана сеть, изучающая взаимодействие различ-
Рис. 4. Микробные профили носоглотки младенцев от рождения до 6 мес: а - в зависимости от способа родоразрешения; б - в зависимости от возраста; в - в зависимости от возраста и способа родоразрешения.
Происхождение
□ Enhydrvbxctu,'
□ Неизвестно
□ ScbegeieUfi
о Janth i'n on a ctf> n'u m
1 1 Tepxtimanes ОкружйкхцАя г?>сдз
□ PbvixfcvTwmn; ОкружйчХцй 0 ПрСДй i' к у in'' .'.Tj--i x ЯТ С Л ь м ы 0 ПуГи
m MiMtiy/dXICtiSriiiYT! Окружекхьдп феда^коитаминацип
□ U/xHbsctefkim
□ AcXtOvQW
□ Sphigomcnas
■ Acinetabactar
n CotynvbaclvritNn Кокж'ДП
в SH/vhyiucucctts
П fftxWa ап
□ НЯАТЮ/lfliilJS
□ Mcs'axeila
□ Actinomyces Рогоеая полсстиЛлагалище
□ Vctftomllif РоГ«К1£ полость
PfCwJiCfiS Pij ГОиЙЯ ПОЛО m кч1 Л S Г ii/l и 111,о'к g ж и шочник
Streptococcus Роговая лолосты^ожа
□ AtoPocfkjm Влагалище
□ Doiosigranuium Влагал и ще/ДЛ
n Snoatbia Влагалище
■ Garovicrcifa
■ КишСчнкк.'цпагдлишС
Г ]
■ ВясШгоЫая Кишечник
■ ftcwsDuria
raocn iibn ЙВПИГ7Т
■ flfau ti&
■ BiRtfObflCteriiHri
Естественные роды
б ^
П
□
□
□
Г~)
□ □
Residuals
Junthinubuclcmim sp Neisseria laoiamlca StrvptOCOCCuS S&livd'iliS Corynabactarium tuPervuinstaaficum GvmvQx sp
наетпрпния AiSuenzs Haemophilus influenza Streptococcus pneumoniae Moraxeita Uncotrm CorynebarJeftitm ap. Streptococcus vrridans Dosostgtaoulum ptgrum
C<3rynabactedum pseModip^efiflcum^pfopinquiiw МОгЯхСПд CfliSrtfial¡¡jAWrtftJi>0OV'iS Staphylococcus aureus
мвд 2 мвд
1 wee 2 нес S мес 4 мес
П □
□
а
п
□
п
Residuals
J&iihtnobactoiwri sp Neisseria lactamica Streptococcus sattvfirb is
Corynabacterium iubanmfasmaricurn Gowda sp
HaemnphHua Influenza HaeiтюсЛЛи. influenza Stoeptococ&JS piwuinoniae MwairciYa tirvotnii Corynabaaerliim sp. Streptococcus imtfans ¿^.WiSitffafluAjrt) pAjfrm?
Corynebact&num р&э \ккю>р rfi eriticumfpropin quum Aia^ewa се фляелфяол nj i >o fa Staphylococcus aureus
после оалон 1 день
Рис. 5. Развитие микробиома носоглотки: а - от рождения до 6 мес; б - в зависимости от способа родоразрешения [16].
Рис. 6. Сравнение состава микробиома у здоровых лиц, пациентов с астмой и ХОБЛ: а - внешний круг - астма, средний круг - ХОБЛ, внутренний круг - контроль; б - внешний круг - астма, внутренний - контроль.
ных бактерий, что помогло интерпретировать потенциальные взаимодействия внутри микробного сообщества у младенцев с муковисцидозом и контрольных субъектов. Было установлено наличие нескольких различных кластеров бактерий, сосуществующих друг с другом. Сильные положительные ассоциации наблюдались у Streptococcus spp. и грамотрицательных бактерий, таких как Burkholderia spp. Кроме того, отмечены сильные отрицательные корреляции между кластерами Corynebacterium и Moraxella и H. influenzae, а также между кластером, содержащим Corynebacterium и S. aureus [22].
A.Hoen и соавт. (2015 г.) в проспективном исследовании оценивали микробный профиль образцов орофа-рингеального секрета (n=66) и фекалий (n=54), собранных от 13 детей с муковисцидозом в возрасте от рождения до 3 лет путем метагеномного анализа. Авторы пришли к выводу, что в кишечнике значительное сокращение микроорганизмов рода Parabacteroides происходит задолго до колонизации ДП Pseudomonas aeruginosa. Примечательно, что исследователи обнаружили значительные ассоциации между нарушениями в кишечном микробном сообществе (но не в респираторным микро-биоме) и ранними осложнениями муковисцидоза [23].
Рис. 7. Микробиом младенцев с муковисцидозом (а) и здоровых пациентов (б) в возрасте от 0 до 6 мес [22].
М1
М2
МЭ
М4
М5 [
Мб
(14)
(17)
ф
(13)
в
(17)
(14)
в
(12)
Q
(2Э)
Э
(35)
i
(40) j
(Зв)
(41)
d
(44)
Э
■ Siap.tyfosocixis aureirs
■ CoryrTe&scirffriympseyitorfrphter&ym f^IJ
I I SffflpfoHjccofi
i i Haemophilus influenzae
□ Dvlosigranulum
i—i Gotynobact&hum accolans (G2)
I—I CorynebaclBriuin accolms (C3)
I—i Preveteilae
_ Saiu'.Vj"
H NsissBriaceas
i—i Porphyrotnonas
_ Aclirminyireip-
l~l i-acMospflraceae
i—i Pseudomonas
■ Errtero&acteiTflCeae I—I Boseaganosp.
V Residuals Piotaobactwia
i—i Residuals (WnnjjfpWai?
■ Residuals Staphylococci
I I Residuals Corynebacteha
□ Residuals Streptococci r~l Residuals Haemophilus
□ Residuals Dolosigranulum
□ Residual group
Эффекты пробиотических препаратов в респираторном тракте
Пробиотики
• Lactobacillus gasseri
• Lactobacillus rhamnosus
• Lactobacillus casei
• Lactobacillus acidophilus
• Bifidobacterium lactis
• Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus
• Термофильные стрептококки
• Bifidobacterium bifidum
• Bifidobacterium breve
Пробиотические
вакцины
(пробиотики,
используемые
в качестве
адъювантов)
• Lactococcus lactis
• Lactobacillus rhamnosus
• Bifidobacterium animalis
• Lactobacillus paracasei
эффекты в респираторном тракте
• Активация фагоцитоза в нормальных условиях
• Подавление уровней фагоцитоза во время аллергических реакций
• Усиление производства антигенспецифических антител IgG и ^А
• Подавление пролиферации мононуклеарных клеток во время воспаления
• Снижение нагрузки патогенов в легких
• Предотвращение бактериемии
• Повышение уровней ИФН-у, ИЛ-6, ИЛ-4, ФНО-а и ИЛ-10 в бронхоальвеолярной жидкости
• Увеличение активности естественных киллеров
Эффекты в респираторном тракте
• Повышенный синтез антигенспецифических антител IgG (^1 и ^2) и ^
• Стимулирование ответов та и ^2
• Увеличение производства как ИФН-у, так и ИЛ-4
• Индуцирует кросс-защитный иммунитет к нескольким серотипам
В другом исследовании также подтверждается, что тяжесть муковисцидоза в большей степени связана с нарушениями микробиома кишечника, такими как увеличение колоний Escherichia coli, Eubacterium biforme и сокращение Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium spp., Eubacterium limosum [24].
Возможность повреждения микробиома респираторного тракта способствует поиску путей его восстановления при разных патологических состояниях. В этом смысле становятся актуальными исследования, направленные на изучение влияния различных про-биотиков на микробный профиль респираторного тракта, а также на снижение заболеваемости респираторными инфекциями.
Пробиотики, главным образом молочнокислые бактерии, широко используются для коррекции микробиома ЖКТ. Однако недавние исследования демонстрируют, что молочнокислые бактерии могут быть нормальными членами микробных сообществ и других систем организма, включая верхние ДП [25-28].
Так, в исследовании M.van den Broek и соавт. (2018 г.) показан значительный достоверный ингибирующий эффект некоторых видов Lactobacillus, а именно L. rhamnosus GG, LC334, LGR-1, LP5300, в отношении M. catarrhalis. При этом авторы показали, что именно молочная кислота, продуцируемая Lactobacillus, оказывает губительное действие на M. catarrhalis in vitro со средними значениями минимальной ингибирующей концентрации для D- и L-молочной кислоты от 0,5 до 27 г/л в зависимости от рН. Кроме того, L. rhamnosus GG, помимо прочего, уменьшает адгезию M. catarrhalis к человеческим эпителиальным клеткам Calu-3, являющимся клетками легочного происхождения, а также снижает экспрессию муцина MUC5AC, провоспалитель-ных цитокинов ИЛ-8, ИЛ-1| и фактора некроза опухоли a (ФНО-a) [29].
В таблице представлены описанные в литературе эффекты известных пробиотиков в респираторном тракте [11, 25, 26].
S.Salva и соавт. в 2010 г. показали, что штаммы L. rhamnosus CRL1505 (Lr05) и CRL1506 (Lr06) не только обеспечивают устойчивость к Salmonella typhimurium в кишечнике, но и к инфекции, вызванной S. pneumoniae в респираторном тракте. Пробиотическая терапия уменьшала бактериальную нагрузку S. pneumoniae в легких, предотвращала бактериемию и увеличивала синтез ИФН-g, ИЛ-6, ИЛ-4 и ИЛ-10 в бронхоальвеоляр-ной жидкости. Интересно, что оба тестируемых штамма L. rhamnosus повышали устойчивость к кишечной S. typhimurium, но только штамм CRL1505 (Lr05) обеспечивал защитный эффект против инфекции S. pneumoniae [30].
Кроме того, S.Alvarez и соавт. (2001 г.) обнаружили, что мыши, которым вводили Lactobacillus casei до инфицирования легких P. aeruginosa, проявляли повышенный клиренс патогенов, фагоцитарную активность альвеолярных макрофагов и IgA после инфицирования [31]. Аналогично T.Hori и соавт. (2001 г.) показали, что мыши, получающие L. casei в течение 4 мес до заражения вирусом гриппа, имели значительно меньшую вирусную нагрузку в смывах из верхних ДП, а также большую активность естественных киллеров (NK-клетки) и увеличение продукции ИФН-g и ФНО-a [32].
Таким образом, фундаментальными исследованиями последних лет показано, что как для верхних, так и для нижних отделов респираторного тракта характерен свой микробиом, который играет решающую роль в поддержании иммунитета человека. Доказано, что снижение микробного разнообразия и возрастание численности патогенных микроорганизмов способствуют развитию как острых, так и хронических воспалительных заболеваний легких, таких как бронхиальная астма и ХОБЛ, осложненному течению муковисцидоза. Восстановление нормального микробиома респираторного тракта с использованием пробиотических препаратов способно снизить риски развития респираторных инфекций. Примером микроорганизмов, перспективных для использования в педиатрии для профилактики и лечения респираторной патологии, являются лактобациллы, поскольку молочная кислота,
продуцируемая ими, оказывает губительное действие на M. catarrhalis in vitro. Наиболее изученный штамм L. rhamnosus GG (препарат в России - Нормобакт L), помимо прочего, уменьшает адгезию M. catarrhalis к человеческим эпителиальным клеткам Calu-3, являющимся клетками легочного происхождения, а также снижает экспрессию муцина MUC5AC, провоспали-тельных цитокинов ИЛ-8, ИЛ-1| и ФНО-a, что делает его перспективным для профилактики и лечения респираторной патологии у детей.
Литература/References
1. Shukla SD, Budden KF, Neal R, Hansbro PM. Microbiome effects on immunity, health and disease in the lung. Clin Transl Immunology 2017; 6 (3): el 33. DOI: 10.1038/cti.2017.6
2. Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM et al. Spatial variation in the healthy human lung microbiome and the adapted island model of lung biogeography. Ann Am Thorac Soc 2015; 12: 821-30.
3. Bassis CM, Erb-Downward JR, Dickson RP et al. Analysis of the upper respiratory tract microbiotas as the source of the lung and gastric microbiotas in healthy individuals. MBio 2015; 6: e00037.
4. Charlson ES, Bittinger K, Haas AR et al. Topographical continuity of bacterial populations in the healthy human respiratory tract Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 957-63.
5. Erb-Downward JR, Thompson DL, Han MK et al. Analysis of the lung microbiome in the "healthy" smoker and in COPD. PLoS One 2011; 6: e16384.
6. Charlson ES, Diamond JM, Bittinger K et al. Lung-enriched organisms and aberrant bacterial and fungal respiratory microbiota after lung transplant. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 536-45.
7. Hilty M, Burke C, Pedro H et al. Disordered microbial communities in asthmatic airways. PLoS One 2010; 5: e8578. 10.1371 /journal.pone.0008578
8. Sze MA, Dimitriu PA, Hayashi S et al. The lung tissue microbiome in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185: 1073-80.
9. Madan JC, Koestler DC, Stanton BA et al. Serial analysis the gut and respiratory mic-robiome in cystic fibrosis in infancy: interaction between intestinal and respiratory tracts and impact of nutritional exposures. MBio 2012; 3 (4). pii: e00251-12. DOI: 10.1128/mBio.00251-12
10. Southam DS, Dolovich M, O'Byrne PM, Inman MD. Distribution of intranasal instillations in mice: effects of volume, time, body position, and anesthesia. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 282: L833-L839. DOI: 10.1152/ajplung.00173.2001
11. Samuelson DR, Welsh DA, Shellito JE. Regulation of lung immunity and host defense by the intestinal microbiota. Front Microbiol 2015; 6: 1085.
12. Mathieu E, Escribano-Vazquez U, Descamps D et al. Paradigms of Lung Microbiota Functions in Health and Disease, Particularly, in Asthma. Front Physiol 2018; 9: 1168.
13. Statovci D, Aguilera M, MacSharry J, Melgar S. The Impact of Western Diet and Nutrients on the Microbiota and Immune Response at Mucosal Interfaces. Front Immunol 2017; 8: 838. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00838
14. Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 11971-5.
15. Cemadas M. It takes a microbiome: commensals, immune regulation, and allergy. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 149-50.
16. Bosch AATM, Levin E, van Houten MA et al. Development of Upper Respiratory Tract Microbiota in Infancy is Affected by Mode of Delivery. E Bio Medicine 2016; 9: 336-45. DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.05.031
17. Bosch AATM, de Steenhuijsen Piters WAA, van Houten MA et al. Maturation of the Infant Respiratory Microbiota, Environmental Drivers, and Health Consequences. A Prospective Cohort Study. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196 (12): 1582-90. DOI: 10.1164/rccm.201703-05540C
18. Bisgaard H, Hermansen MN, Buchvald F et al. Childhood asthma after bacterial colonization of the airway in neonates. N Engl J Med 2007; 357 (15): 1487-95.
19. Ong M-S, Umetsu DT, Mandl KD. Consequences of antibiotics and infections in infancy: bugs, drugs, and wheezing. Ann Allergy Asthma Immunol 2014; 112: 441-5.e441.
20. Ege MJ, Mayer M, Normand AC et al. Exposure to environmental microorganisms and childhood asthma. N Engl J Med 2011; 364: 701-9.
21. Trompette A, Gollwitzer ES, Yadava K et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat Med 2014; 20: 159-66.
22. Prevaes SM, de Winter-de Groot KM, Janssens HM et al. Development of the Nasop-haryngeal Microbiota in Infants with Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193 (5): 504-15. DOI: 10.1164/rccm.201509-17590C
23. Hoen AG, Li J, Moulton LA et al. Associations between gut microbial colonization in early life and respiratory outcomes in cystic fibrosis. J Pediatr 2015; 167: 138-47, e131-133.
24. Schippa S, Iebba V, Santangelo F et al. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) allelic variants relate to shifts in faecal microbiota of cystic fibro-sis patients. PLoS ONE 2013; 8: e61176.
25. Forsythe P. Probiotics and lung diseases. Chest J 2011; 139: 901-8. DOI: 10.1378/chest.10-1861
26. Forsythe P. Probiotics and lung immune responses. Ann Am Thorac Soc 2014; 11: S33-S37.
27. Yoda K, He F, Miyazawa K et al. Orally administered heat-killed Lactobacillus gasseri TMC0356 alters respiratory immune responses and intestinal microbiota of diet-induced obese mice. J Appl Microbiol 2012; 113: 155-62. DOI: 10.1111 /j.1365-2672.2012.05316.x
28. West CE. Gut microbiota and allergic disease: new findings. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014; 17: 261-6. DOI: 10.1097/Mm.0000000000000044
29. Van den Broek MFL, De Boeck I, Claes IJJ et al. Multifactorial inhibition of lactoba-cilli against the respiratory tract pathogen Moraxella catarrhalis. Benef Microbes 2018; 9 (3): 429-39. DOI: 10.3920/BM2017.0101
30. Salva S, Villena J, Alvarez S. Immunomodulatory activity of Lactobacillus rhamno-susstrains isolated from goat milk: impact on intestinal and respiratory infections. Int J Food Microbiol 2010; 141: 82-9. 10.1016/j.ijfoodmicro.2010.03.013
31. Alvarez S, Herrero C, Bru E, Perdigon G. Effect of Lactobacillus casei and yogurt administration on prevention of Pseudomonas aeruginosa infection in young mice. J Food Prot 2001; 64: 1768-74.
32. Hori T, Kiyoshima J, Shida K, Yasui H. Effect of intranasal administration of Lactoba-cillus casei Shirota on influenza virus infection of upper respiratory tract in mice. Clin Diagn Lab Immunol 2001; 8: 593-7. DOI: 10.1128/cdli.8.3.593-597.2001
Сведения об авторах
Захарова Ирина Николаевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии с курсом поликлинической педиатрии им. Г.Н.Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. врач РФ, почетный профессор ФГАУ «НМИЦ здоровья детей», чл. исполкома Союза педиатров России, полный чл. ESPGHAN, EAACI. E-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru
Касьянова Анна Николаевна - клинический ординатор каф. педиатрии ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: a.nicolaevnakasjanova@yandex.ru Климов Леонид Яковлевич - канд. мед. наук, доц., зав. каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: klimov_leo@mail.ru Курьянинова Виктория Александровна - канд. мед. наук, ассистент каф. пропедевтики детских болезней ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: vichkak@mail.ru
Симакова Мария Александровна - аспирант каф. педиатрии с курсом поликлинической педиатрии им. Г.Н.Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: simakova131@mail.ru
Дедикова Ольга Валерьевна - клинический ординатор каф. педиатрии с курсом поликлинической педиатрии им. Г.Н.Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: olga.dedikova74@yandex.ru
Кольцов Константин Анатольевич - соискатель каф. педиатрии с курсом поликлинической педиатрии им. Г.Н.Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: kkoltsov@gmail.com
