CC BY
79
DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10048
ОБЗОРЫ
Микоплазменная инфекция в патологии человека и роль антибактериальных препаратов
*А. А. ХРЯНИН12, О. В. РЕШЕТНИКОВ3
1 Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России, Новосибирск
2 Ассоциация акушеров-гинекологов и дерматовенерологов, Новосибирск
3 НИИ терапии и профилактической медицины — филиал Института цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск
Mycoplasma Infection in Human Pathology and the Role of Antibacterial Drugs
*A. A. KHRYANIN12, O. V. RESHETNIKOV3
1 Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk
2 Association of Obstetricians, Gynecologists, and Dermatovenerologists, Novosibirsk
3 Research Institute of Therapy and Preventive Medicine, Branch of Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Novosibirsk
В статье освещены современные вопросы классификации, патогенеза, лабораторной диагностики и лечения микоплазмен-ной инфекции урогенитального тракта (м.ышы{б, и.игеа1угкит). Представлены данные о роли инфекции в развитии негонококкового уретрита и бесплодия у мужчин, нарушения репродуктивной функции и неблагоприятных исходов беременности у женщин. Описаны показания и методы лабораторной диагностики. Приведены критерии назначения антибактериальной терапии, перечислены наиболее предпочтительные препараты.
Ключевые слова: микоплазменная инфекция, нарушения репродуктивной функции, антибактериальная терапия.
The article highlights current Issues of classification, pathogenesis, laboratory diagnosis, and treatment of mycoplasma infection of the urogenital tract (M.hominis, U.urealyticum). Authors present the data on the role of infection in the development of nongonococcal urethritis and infertility in men, as well as impaired reproductive function and adverse pregnancy outcomes in women. The article describes indications and laboratory diagnostic methods and lists the criteria for the appointment of antibiotic therapy, as well as the most preferred drugs.
Keywords: mycoplasma infection, reproductive dysfunction, antibiotic therapy.
Одной из основных проблем дерматовенерологии, гинекологии и урологии является лечение инфекций половых путей. Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), вызываются большим количеством (более 30) разнообразных возбудителей (вирусных и бактериальных агентов, простейших, грибов и др.) и являются причиной значительной заболеваемости и серьёзных нарушений репродуктивной функции человека [1].
Наряду с классическими ИППП, вызывающими такие заболевания, как сифилис и гонорея, во многих популяциях и социальных группах существенно выше распространённость уретритов и цервицитов, вызванных патогенными микроорганизмами «нового поколения» (Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis) [2].
Кроме того, половые пути и мужчин, и женщин часто колонизируются микоплазмами (уреа-плазмами). Большинство микоплазм не являются
© А. А. Хрянин, О. В. Решетников, 2019
*Адрес для корреспонденции: 630091, Новосибирск, Красный проспект, 52. Новосибирский ГМУ
абсолютными патогенами. Передаваясь половым путём, они при определённых условиях вызывают инфекционно-воспалительные процессы в мочеполовых органах, чаще в ассоциации с другими патогенными или условно-патогенными микроорганизмами. Поэтому микоплазмы описываются как «микроорганизмы на службе у болезни» и их относят к группе микроорганизмов-резидентов (т. е. постоянно присутствующих в урогенитальном тракте человека), ассоциированных с ИППП [3].
Как правило, именно эти бактериальные резиденты создают определённые трудности в интерпретации лабораторных результатов и зачастую, к сожалению, имеют широкую спекулятивную славу среди практикующих врачей в РФ.
Высокая распространённость микоплазмен-ной инфекции (M.hominis, U.urealyticum) и при этом, частое её выявление у практически здоровых лиц затрудняет решение вопроса о роли этих микроорганизмов в этиологии и патогенезе заболеваний урогенитального тракта.
Микоплазмы (Mycoplasma от греч. «mycos» — гриб, «plasma» — оформление) — мельчайшие мик-
роорганизмы с наименьшим среди прокариот размером генома и чрезвытайно простой организацией клетки. Это группа весьма разнообразных и характерный по морфологии микроорганизмов, способный как к автономному росту, так и к паразитирова-нию на мембране эукариотической клетки [2—4].
В соответствии со структурной организацией микоплазмы занимают промежуточное положение между бактериями и вирусами (рис. 1).
Историческая справка
Основные исторические аспекты микоплаз-менной инфекции представлены в табл. 1.
Важно отметить, что 20 октября 1983 г. в быгашем СССР быши вытущены первые методические рекомендации «Лабораторная диагностика Ureaplasma urealyticum», утверждённые начальником Управления лечебно-профилактической помощи МЗ СССР А. Джорбенадзе, а 17 марта 1988 г. — «Урогениталь-ные хламидиоз, уреаплазмоз, гарднереллёз (диагностика, лечение, профилактика)» утверждённые начальником Главного управления лечебно-профилактической помощи МЗ СССР В. И. Калининым. В методических рекомендациях (Москва, 1988) было указано следующее: «Все лица, у которык обнаружены уреаплазмы, хламидии или гарднереллы подлежат лечению. Во всех случаях лечения ... не зависимо от методики проводится профилактика канди-доза: нистатин или леворин по 2,0 млн ЕД в сутки или низорал по 0,2 х 2 раза в день. При вяло протекающих формах инфекции . в стационаре до анти-биотикотерапии проводится иммунотерапия и местное лечение. В амбулаторных условиях в целях предотвращения распространения инфекции антибиотик назначается одновременно с иммунотерапией с последующим назначением местного лечения».
Впоследствие появился Приказ МЗ СССР №286 от 1993 г.
Обязательный статистический учёт ИППП (с заполнением экстренного извещения): сифилис, гонорея, хламидиоз, трихомониаз, уреаплазмоз, микоплазмоз, кандидоз и гарднереллез. Данныш приказ был отменён только через 6 лет в 1999 г.
В 1995 г. в России была введена МКБ-X, согласно которой в классе А «Некоторые инфекционные и паразитарные болезни» имеется рубрика — A49.3 «Инфекция, вызванная микоплаз-мой, неуточнённая». С 2000 г. (приказ МЗ РФ
Рис. 1. Таксономия генитальных микоплазм.
№315 от 07.08.2000) в связи с введением в России МКБ-X, вызванные микоплазмами инфекции были исключены из списка заболеваний, которые регистрировалисы как ИППП.
Современное состояние проблемы
Итак, Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum — условно патогенные микроорганизмы, реализация патогенных свойств которых происходит при определённых условиях (высокий уро-вены бактериалыной обсеменности, иммуносу-прессия и т. д.).
Вопрос о влиянии микоплазм (M.hominis, U.ure-alyticum) на репродуктивную функцию человека дискутируется. Женское бесплодие связано с вос-палителыными процессами гениталий, приводящими к нарушению или даже невозможности прохождения созревшей яйцеклетки в полосты матки. Мужское бесплодие обусловлено, с одной стороны, воспалителыными процессами, а с другой — воздействием уреаплазм на сперматогенез и сперматозоиды. Патогенное действие уреаплазм связано с их способностыю адсорбироватыся на поверхности сперматозоидов, изменяты их подвижносты и морфологию, влияты на хромосомный аппарат [2—4].
Несмотря на то, что в 1937 г. впервые выщеле-ны M.hominis (Dienes, Edsall) из воспалителыного экссудата болышой вестибулярной железы, в на-
Таблица 1. Исторические аспекты микоплазменной инфекции
Год Научное событие Авторы
1898 Первое описание микроорганизмов (атипичная плевропневмония крупного рогатого скота) Nocard&Roux
1910 Уточнение морфологии описанных микроорганизмов Bordet
1929 Предложено название «микоплазмы» Nowac
1937 Выделение М.коттк из абсцесса большой вестибулярной железы Dienes&Edsall
1954 Выделены Т-микоплазмы (и.ыгва1уНсыт) из уретры больного НГУ Shepard
в 60-х годах Микоплазмы — Ь формы бактерий Wittlestone
в 70-х годах Внедрение метода ДНК-гибридизации Выделена самостоятельная группа микроорганизмов — Mollicыtes Edward&Freundt
стоящее время данное значение оценивается как сомнительное.
M.hominis выявляют при бактериальном ваги-нозе в ассоциации с другими представителями вагинального нормоценоза: G.vaginalis, Bacteroides sp., Prevotella sp., Peptostreptococcus sp., Mobiluncus и др. В то же время M.hominis выщеляют из уретры и прямой кишки у 20—75% здоровых лиц обоего пола. Не имеется достоверный доказательств пато-генности M.hominis и не получено однозначного ответа на вопрос о значении M.hominis в развитии акушерско-гинекологической и неонатальной инфекционной патологии [3].
U.urealyticum впервые выделена в 1954 г. у пациента с негонококковым уретритом (НГУ). Название U.urealyticum обусловлено способностью микроорганизма гидролизировать мочевину с образованием аммиака, т.е. уреазной активностью. С 2002 г. из рода Ureaplasma выщелены 2 отдельный вида: U.urealyticum (биовар Т960) и U.parvum (биовар Parvo) [3]. Таксономия генитальных ми-коплазм представлена на рис. 1.
У пациентов могут иметься одновременно несколько серотипов U.urealyticum (2, 4, 5, 7—13). В настоящее время, из 4 серотипов U.parvum (1, 3, 6, 14) связь некоторых из них с патогенностью и инвазивностью не доказана. Данные о возможной роли U.parvum в возникновении НГУ и других патологических процессов в настоящее время отсутствуют [5].
При этом связь U.urealyticum с острым НГУ отмечается в 5—10% наблюдений [6], доказано преобладание сероваров 2, 5, 8 и 9 U.urealyticum у больных негонококковыш/нехламидийным уретритом [7], имеются предположения о возможной роли U.urealyticum в развитии хронического НГУ у мужчин [8]. Считается признанной роль U.urealyticum в нарушении репродуктивной функции мужчин (изменение морфологии сперматозоидов и потеря их подвижности).
Согласно последним рекомендациям CDC, роль Ureaplasma spp. в развитии НГУ является спорной [9].
Современные предположения относительно роли уреаплазм при НГУ следующие: U.urealyticum ассоциирована с НГУ; U.parvum — это «нормальная флора»; присутствие U.parvum маскирует ассоциацию U.urealyticum с НГУ; более ранние исследования, где не дифференцировали U.urealyticum от U.parvum, не могли вымвить ассоциацию с НГУ.
В настоящее время вопрос о значении некото-рыж видов микоплазм (M.hominis, U.urealyticum) как моновозбудителя патологических процессов окончательно не решён. Позиции отечественных и зарубежных исследователей по данной проблеме достаточно противоречивы. Точных доказательств этиологической роли микоплазм для многих, предположительно связанных с ними
воспалителыных заболеваниям органов малого таза, пока не установлено. Экспертами Всемирной организации здравоохранения (WHO 2006 г.) U.urealyticum определена как потенциалыный воз-будителы НГУ у мужчин и, возможно, ВЗОМТ у женщин. В то же время, эксперта Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC, 2010) не считают доказанной этиологическую ролы и клиническое значение гениталынык микоплазм (за исключением M.genitalium) [10].
Исполызуя модифицированные постулаты Хенле—Коха (Henle—Koch, 1840), эксперты считают [3], что доказателыством роли микроорганизма в развитии заболевания являются следующие причины:
1. Микроорганизм выявляют чаще и/или в болыших количествах у болыных, чем у здоровых.
2. Иммунологический ответ (антитела) при любых методах исследования выявляется у инфицированного хозяина.
3. Клиническое и микробиологическое излечение антимикробными препаратами, к которым микроорганизм чувствителен in vitro.
4. Микроорганизм способен инфицироваты животное, от которого он может быиы выщелен и вы-зыгааты болезны, сходную с заболеванием человека.
Колонизация гениталыного тракта микоплазма-ми происходит после первого полового контакта и возрастает в зависимости от числа половыгх партнеров. По мере увеличения числа половыгх партнеров уровены колонизации возрастает быстрее у женщин, чем у мужчин, что свидетелыствует о болышей чувствителыности женщин к этим микроорганизмам. У мужчин M.hominis чаще всего колонизирует уретру и крайнюю плоты, у женщин — влагалище, реже шейку матки и уретру. Данные о распространении M.hominis среди населения разноречивы. Показатели инфицированности варыируют от 10 до 50%. Колонизация мочеполового тракта человека M.hominis и U.urealyticum зависит от возраста, соци-алыно-экономического положения и сексуалыной активности, причём у женщин они выщеляются чаще, чем у мужчин. При этом U.urealyticum вымвляет-ся в 2—3 раза чаще, чем M.hominis [3, 4].
В метаанализе, проведённом в Иране в 2016 г., оказалосы, что распространённосты урогениталы-ных микоплазм среди женщин и мужчин была высокой и колебаласы от 2—41% и 2—44%, соответственно. Обобщённый показателы распространённости у мужчин составлял 11,1% (95% ДИ 7,4-16,4%), а у женщин — 12,8% (95% ДИ 9,8-16,5%). Распространённосты урогениталыных микоплазм была значителыно выше у бесплодных мужчин по сравнению с мужчинами, имеющими детей. Авторы заключают, что посколыку уроге-ниталыные микоплазмы могут играты определённую ролы в мужском бесплодии, скрининг-стратегии (особенно у бессимптомных лиц), а также
Таблица 2. Частота выявления патогенных микроорганизмов при НГУ [12]
Микроорганизм Частота выявления, %
C.trachomatis 11-50
M.genitalium 6-50
Ureaplasma sp. 5-26
T.vaginalis 1-20
Adenoviruses 2-4
Herpes simplex virus 2-3
лечение инфицированных лиц представляется обоснованным [11].
В эпидемиологических исследованиях установлено, что чаще речь идёт о бессимптомном или подостром течении уретрита, характеризующемся «утренней каплей», чувством зуда и дискомфорта. Возможно, микоплазменная инфекция играет определённую роль в развитии проста-товезикулита и эпидидимита и инициирует пусковой механизм в патогенезе болезни Рейтера. К сожалению, в последние годы основательных исследований в этом направлении не проводилось.
Выявляемость наиболее распространённых патогенных микроорганизмов, выделенных от больных с НГУ, представлена в табл. 2 [12].
M.hominis и U.urealyticum могут в значительной степени определять неблагоприятные исходы беременности в тех случаях, когда присутствуют в верхнем, а не в нижнем отделе половых путей женщины, и усугублять риск преждевременных родов и летального исхода при рождении детей с очень низкой массой тела [3].
Уреаплазменная инфекция нередко активизируется во время беременности и может явиться причиной преждевременных родов и септических спонтанных абортов. В этих случаях и.иге-alyticum обнаруживают в организме плода и мёр-творождённых детей. Однако ни одно из наблюдений пока не даёт однозначного ответа на вопрос, происходит ли гибель плода вследствие колонизации микоплазмами или он погибает по другой причине, с последующим внедрением ми-коплазм в мёртвую ткань.
Заболевания, ассоциированные с гениталь-ными микоплазмами, представлены в табл. 3 [13].
Таким образом, генитальные микоплазмы, включая M.hominis и U.urealyticum, находятся во влагалищной среде у 70—80% сексуально активных женщин [14]. Хотя большинство M.hominis и U.urealyticum инфекции являются бессимптомными, эти инфекции связаны с повышенным риском неблагоприятных исходов беременности, таких как выкидышы, мёртворождения и преждевременные роды. M.hominis связаны с такими состояниями, как эндометрит и преждевременные роды, в то время как U.urealyticum может вызвать хориоамнионит, спонтанный аборт, мертворож-дения, преждевременные роды и другую патологию беременности [15].
Эпидемиологические исследования обнаружили высокую распространённость бактерий Ureaplasma spp. и M.hominis в популяции, не имеющей других заболеваний. При этом наличие бактерий U.urealyticum, U.parvum и M.hominis все чаще связаны с неблагоприятными исходами беременности: спонтанными преждевременными родами, преждевременным разрывом плодных оболочек, выкидышами, мёртворождением или низкой массой при рождении [16].
Способность Ureaplasma spp. и M.hominis вызвать пневмонию, бактериемию и менингит у новорождённых уже не может быть поставлена под сомнение. Существует убедительные доказательства того, что уреаплазмы вызывают воспалительную реакцию в матке, что может привести к хориоамниониту и хроническому поражению лёгких у новорождённых [17].
Наличие мощных молекулярных диагностических инструментов в дополнение к культурально-му исследованию для обнаружения и определения характеристик уреаплазмы в клинических образцах позволило обнаружить два Ureaplasma биовара как отдельные виды, но необходимы дополнительные усилия, чтобы установить, есть ли дифференциальная патогенность между Ureaplasma spp. Роль Ureaplasma spp. при преждевременных родах, заболеваемость, связанная с генитальными микоплазмами при системных заболеваниях у новорождённых, а также взаимосвязь иммунного
Таблица 3. Заболевания, ассоциированные c генитальными микоплазмами [13]
Заболевание Ureaplasma spp. M.hominis M.genitalium
Уретрит у мужчин + — +
Простатит ± — ±
Эпидидимит ± — —
Пиелонефрит ± + —
Бактериальный вагиноз ± ± —
Цервицит — — +
ВЗОМТ — + +
Бесплодие ± — ±
Хориоамнионит + ± —
Спонтанный аборт + ± —
Низкая масса тела ребенка + — —
Гипотрофия плода ± — —
Послеродовая лихорадка + + —
Таблица 4. Результаты обследования образцов (п=1256) эякулята пациентов с нарушением фертильности [18]
Микроорганизм Количество образцов Относительное содержание, % Азооспермия Инфертильные пациенты, %
Enteroccocus faecalis 79 32,1 9 77,1
Escherichia coli 50 20,3 4 67,4
Streptococcus agalactiae 33 13,4 — 48,5
Ureaplasma urealyticum 29 11,8 1 85,7
Staphylococcus epidermidis 24 9,7 — 75
Streptococcus anginosus 23 9,3 2 66,6
Morganella morganii 8 3,2 — 87,5
статуса организма-хозяина для успешной терапии требует дальнейшего изучения.
Современная парадигма заключает, что M.hominis и U.urealyticum у женщин связаны с повышенным риском неблагоприятных исходов беременности, таких как выкидышы, мёртворожде-ния и преждевременные роды. При этом у мужчин, эти инфекты не всегда проявляют себя клинически и симптоматически. В случае беременности очевидно, что женщин инфицируют их половые партнеры — мужчины. Таким образом, необходимо тестирование обоих партнеров перед предстоящим зачатием. Необходимо обследование мужчин на весь спектр урогенитальных инфекций для предотвращения инфицирования любым инфектом для профилактики нарушений репродуктивного здоровья у женщин.
В Китае была изучена взаимосвязь между ми-коплазменной инфекцией (M.hominis, U.urealyticum) и бесплодием у мужчин среди амбулаторных больных. Эпидемиологические данные, включая распространённость, распределение по возрасту и антибактериальный профиль резистентности больных с U.urealyticum или M.hominis инфекцией были собраны в период между 2009 и 2012 годами. Среди 7 тыс. обследованных мужчин, 3225 пациентов (43,7%) оказались инфицированнными U.urealyticum, M.hominis и даже обеими микоплазмами. Среди положительных культур U.urealyticum был обнаружен наиболее часто, в то время как наличие M.hominis было достаточно редким [18].
Большой интерес у специалистов — репродук-тологов вызывают исследования, посвящённые изучению различных показателей спермограммы при наличии инфекции или при её отсутствии. Так, E. Moretti и соавт. исследовали 1256 образцов эякулята пациентов с нарушением фертильности и обнаружили бактериальную контаминацию в 417 (33,2%) образцах (табл. 4). Идентификацию бактериальных культур проводили в 246 образцах, контрольная группа составила 20 человек [19].
J. Shi и соавт. выявили наличие перекрёстных антигенов между сперматозоидами и уреаплазма-ми, и в связи с этим авторы предполагают, что провоцируется образование антиспермальных антител [20]. В другом китайском исследовании T. Wu и соавт. полагают, что U.urealyticum прикрепляется к рецепторам сперматозоидов, которые принимают участие в прикрепление к мембране ооцита и тем самым блокируют оплодотворение
[21]. X. У. Х1а и соавт. указывают на нарушение целостности мембран сперматозоидов [22]. Имеются единичные сведения, что нарушается акросомная реакция (меняется количество действующих акро-сом) при инкубации с и.ыгеа1уНсыт [23].
Однако в настоящее время пока отсутствует чёткое понимание о патогенном механизме влияния и.ыгеа1уИсыт на сперматогенез, и научная дискуссия по данной проблеме продолжается.
Частота М^епЫаНыт была значительно выше у 165 бесплодных мужчин по сравнению с 165 мужчинами, имеющими детей (9,7 против 1,2%, р=0,001). Инфицированных индивидуумов исследуемой группы лечили антибиотиком (докси-циклин 100 мг дважды в день в течение 7 дней). После лечения большинство параметров спермы были улучшены. Жёны ранее инфицированных бесплодных мужчин (43,8%) забеременели через 4 мес. после завершения лечения [24].
Следует признать, что в последние годы наблюдается неуклонная тенденция к ассоциации возбудителей ИППП, возникновению сочетан-ных инфекций, что, несомненно, существенно ухудшает течение и прогноз заболевания. Наиболее вероятной причиной формирования коин-фекций является неэффективность антибактериальной терапии. Неправильный выбор препарата, его дозы, несоблюдение больным режима приёма, что, как правило, приводят лишь к стиханию острых симптомов и развитию хронического процесса [25]. Кроме этого, вероятны снижение чувствительности возбудителей к химиотерапии, мутации с формированием резистентных штаммов, устаревшие, малоинформативные методы диагностики [26], в том числе у полового партнёра и т. д.
По данным многих авторов, хламидии, вирусы, уреа- и микоплазмы практически не встречаются в качестве моновозбудителей воспалительных заболеваний гениталий, а, как правило, входят в состав сложных микробных ассоциаций. Так, в Москве микст-формы выявлены в 52% случаев, из них более трети (34,3%) имели сочетание 3 и более возбудителей. Общая распространённость уро-генитального хламидиоза среди популяции больных с воспалительными заболеваниями гениталий составила 23,1%, уреа- и (или) микоплазмоза — 11,5%, вирусных поражений — 3,2%, кандидоз половых органов отмечен в 33,1% случаев [27].
Для сравнения, в недавнем исследовании в Южной Корее среди женщин, обратившихся с жа-
лобами, мультиплексный ПЦР-анализ выявил, что 91,7% с T.vaginalis были инфицированы 2 и более патогенами; M.hominis была на 1-м месте, за ней следовали U.urealyticum и Chlamydia trachomatis [28].
В Японии 424 мужчины с симптомами острого уретрита были обследованы при помощи ДНК-диагностики уретральных мазков и проб мочи. Гонорея (Neisseria gonorrhoeae) была выявлена у 127 (30,0%). Из 297 мужчин с НГУ, C.trachomatis выявлена у 143 (48,1%). У 154 лиц с нехламидийным, негонококковым уретритом были выявлены: M.genitalium (22,7%), M.hominis (5,8%), U.parvum (9,1%), U.urealyticum (19,5%), H.influenzae (14,3%), Neisseria meningitidis (3,9%), T.vaginalis (1,3%), Human adenovirus (16,2%), Herpes simplex 1 типа (7,1%) и 2 типа (2,6%). Авторы заключают, что у мужчин с негонококковым уретритом на основе демографических и клинических данных трудно понять микробиологическое разнообразие негонококкового уретрита, но это необходимо для управления пациентов с негонококковым уретритом в соответствии с этиологическим агентом [29].
Таким образом, анализ существующих тенденций, причём в разных регионах мира свидетельствует, что значительная часть инфекционной патологии урогенитального тракта является сочетанной. Поэтому в случаях предполагаемого наличия коинфекции диагностика должна носить комплексный характер.
Согласно современным отечественным клиническим рекомендациям (РОДВК), показаниями к обследованию на U.urealyticum и M.hominis являются:
♦ наличие клинико-лабораторных признаков воспалительного процесса в области урогени-тального тракта при отсутствии патогенных возбудителей ИППП;
При отсутствии клинических проявлений обследованию подлежат:
♦ пациенты с диагнозом «бесплодие»;
♦ пациенты, имеющие в анамнезе невынашивание беременности и перинатальные потери;
♦ доноры спермы [10].
С позиций доказательной медицины приме -нение биологических, химических и алиментарных провокаций с целью повышения эффективности диагностики заболеваний, вызванных U.urealyticum и M.hominis нецелесообразно [10].
Учитывая высокую распространённость ми-коплазм в нижних отделах мочеполовой системы у практически здоровых лиц репродуктивного возраста, а также неуточнённость их истинного этиологического значения, проведение скринин-гового обследования на генитальные микоплаз-мы нецелесообразно [10].
Лабораторная диагностика является одним из ключевых факторов контроля над распространением ИППП на территории Российской Федерации. Установление точного этиологического диагноза и
назначение адекватного лечения без лабораторного подтверждения не представляется возможным.
Современная лабораторная база располагает обширным арсеналом общеизвестный и инновационны« технологий, которые могут быть с успехом использованы для диагностики ИППП. Из перечня проводимых диагностических исследований ИППП необходимо исключить рутинные, малоинформативные и несоответствующие современным требованиям методы и включать современные высокотехнологичные методы, обладающие высокой чувствительностью и специфичностью.
В настоящее время приоритетными в диагностике ИППП являются прямые методы исследования. Выявление возбудителя или его генетического материала служит абсолютным подтверждением окончательного диагноза.
Отсутствие чётких морфологических характеристик, а также полиморфизм, присущий всему семейству микоплазм, исключает возможность идентификации возбудителя (M.hominis и и.иге-а1уИеиш) в мазках от больных, поэтому микроскопический метод не используется.
Однако микроскопическое исследование клинического материала из уретры, влагалища и церви-кального канала позволяет определить прежде всего:
♦ оценки состояния эпителия уретры, влагалища, цервикального канала;
♦ оценки степени лейкоцитарной реакции;
♦ исключения сопутствующих ИППП (гонококковая инфекция, урогенитальный трихомониаз);
♦ оценки состояния микробиоценоза влагалища [10].
Для вымвления микоплазменной инфекции (M.hominis и и.игеа1уИеиш) применимы количественный (культуральный метод на плотных и жидких питательных средах) и качественный (поли-меразная цепная реакция и другие способы амплификации ДНК и РНК) методы лабораторной диагностики с использованием тест-систем, разрешённых к медицинскому применению в РФ и культуральное исследование.
Другие методы лабораторных исследований, в том числе прямая иммунофлюоресценция (ПИФ), иммуноферментный анализ (ИФА) для обнаружения антител к и.игеа1уИеиш и ММошЫз недопустимо использовать для диагностики заболеваний, выгзванных и.игеа1уИеиш и ММошЫз [10].
Таким образом, крайне важно использовать только достоверные и регламентирующие методы лабораторной диагностики для выявления ИППП. Предпочтение в диагностике ИППП отдаётся современным прямым методам исследования.
Необходимо лечить не сомнительные результаты лабораторных анализов, а только больного человека при вымвлении у него патогенных микроорганизмов достоверными и регламентирующими методами лабораторной диагностики ИППП.
В настоящее время правомерна формулировка диагноза с учётом 2 рубрик: 1-я соответствует локализации воспалительного процесса, а 2-я — В96.8 (другие бактериальные агенты как причина болезней, классифицированных в других рубриках). Пример: N34 +B96.8 Уретрит, вызванный Ureaplasma spp. и/или M.hominis.
Большинство исследователей считают, что критериями назначения этиологической терапии при вымвлении генитальных микоплазм (M.hominis и U.urealyticum) являются:
♦ клинические и лабораторные признаки воспалительного процесса в органах мочеполовой системы;
♦ результаты комплексного микробиологического обследования на наличие патогенных и условно-патогенных микроорганизмов с количественным обнаружением M.hominis и U.urealy-tocum >104 ЦОЕ/мл);
♦ предстоящие оперативные или другие ин-вазивные мероприятия на органах мочеполовой системы (гистероскопия, трансуретральная резекция, деструкция кондилом, введение внутри-маточных контрацептивов, крио-, электро-, лазеротерапия эктопии шейки матки и др.).
♦ бесплодие, когда, кроме генитальныгх микоплазм, не установлено других его причин;
♦ оценка акушерско-гинекологического анамнеза, течения настоящей беременности [3, 4, 6, 10].
В Германии определяли чувствительность 290 изолятов M.hominis и 179 изолятов уреаплазмы, выделенных в 1983—2004 гг. к 11 антибактериальным препаратам. Доксициклин был самым активным тетрациклином с MIC901 и 8 мг/л для уреаплазмы и M.hominis, соответственно. Значительно более M.hominis изоляты (примерно 10—13%), чем уреаплазмы (примерно 1—3%) быши устойчивы к тетра-циклинам. Офлоксацин быш эффективен против обоих видов (>95% восприимчивости). Ципроф-локсацин был умеренно активен в отношении M.hominis и менее активен в отношении уреаплазм (70,3 и 35,2% восприимчивости, соответственно). Кларитромицин и джозамицин были самыми мощными макролидами (MIC90 из 0,5 мг/л) против уреаплазмы. Эритромицин имел самую низкую активность (MIC90 8 мг/л) против уреаплазмы, как и клиндамицин, которым быш самым мощным средством против M.hominis. Перекрёстная резистентность была обнаружена между тетрациклинами (53—93%), макролидами и эритромицином (70—100%), а также между эритромицином и ци-профлоксацином (43—55%). M.hominis стала более устойчива к тетрациклинам и фторхинолонам в период с 1989 по 2004 г., хотя бышо мало изменений в 2005—2008 гг. Доксициклин по-прежнему является препаратом первого выбора для лечения уреаплаз-менной инфекции и может быть использован для лечения совместной инфекции с M.hominis [30].
В Чехии женщины с репродуктивными проблемами быши протестированы на M.hominis и и.иге-а1уИеиш качественными и количественными лабораторными методами, включающие культуральное исследование и ПЦР. Противомикробную восприимчивость к азитромицину, ципрофлоксацину, до-ксициклину и эритромицину выщеленных штаммов ММошЫз и и.игеа1уИеиш также тестировали методом микродилюции. и.игеа1уйеиш быш обнаружен в образцах у 39,6% женщин, M.hominis — у 8,1%. Наиболее эффективным антибиотиком против обоих видов быш доксициклин [31].
В Италии миграционные потоки из других стран вызывают изменения локального эпидемиологического профиля инфекционных заболеваний у пациентов врачей общей практики. Авторы оценили возможные различия в распространённости и антимикробной восприимчивости и.игеа1уИеиш и M.hominis в популяции 433 коренных итальянцев и иммигрантов — амбулаторных больных. Распространённость положительных образцов составила 44,5% у итальянских пациентов и 53,4% иммигрантов. Образцы, положительные для и.иге-а1уйеиш и суммарных изолятов, быши более частыми у африканских пациентов: и.игеа1уйеиш, 51,5 против 33,3%; (р=0,046); всего изолятов, 54,5 против 34,3% (р=0,035). Среди образцов, положительных для и.игеа1уИеиш, 66,4% быши устойчивы к ци-профлоксацину, в то время как 27,6% к офлокса-цину. Среди M.hominis изолятов, 66,7% были устойчивы к азитромицину и рокситромицину. Это итальянское исследование показало как распространённость генитальных микоплазм и профилей устойчивости к антибиотикам изменяются в зависимости от страны происхождения [32].
В недавнем обследовании 1761 беременной эти же авторы обнаружили при помощи мильтиплекс-ной ПЦР общую распространённость: и.рагуиш — 38,3%, и.игеа1уйеиш — 9%, M.hominis — 8,6% и M.genitalium — 0,6%. Доля иностранных пациентов, положительных для и.рагуиш, быша значительно выше по сравнению с итальянскими пациентками (37 против 30,1%, р=0,007), а также для общей ми-коплазменной колонизации (53,4 против 45,8%, р=0,011). Доля женщин с симптомами, положительными на M.hominis, быша значительно выше, чем у бессимптомных (2,9 против 1%, р=0,036). Значительная положительная тенденция колонизации микоплазмами была обнаружена при увеличении срока беременности для и.игеа1уИеиш (р=0,015), M.hominis (р=0,044) и для общей мико-плазменной колонизации (р=0,002) [33].
Распространённость и.игеа1уИеиш, M.hominis изучена у 965 пациентов с инфекцией половыгх путей в Шанхае в 2011—2014 гг. и проанализирована резистентность и.игеа1уйеиш и M.hominis для 12 видов противомикробных препаратов. Общая степень инфицирования за 4 года увеличилась. и.иге-
Таблица 5. Резистентность Ureaplasma urealyticum к антибиотикам (в % ко всем выделенным штаммам) [29-33]
Автор, год Препарат N
Азитромицин Джозамицин Доксициклин Офлоксацин
Choi, 2012 12,9 0 6,5 54,8 126
Leli, 2012 0 0 0 27,6 433
Zhu, 2012 15,2 12 1,6 33 3306
Chang-tai, 2011 0 1,4 1,4 2,7 126
Farkas, 2011 12 Нет данныгх 4 21 4154
Bayraktar, 2010 22,2 0 0 85,2 100
Koh, 2009 6,7 0 6,7 4,8 Нет данных
Kechagia, 2008 8,1 0 0 18,2 147
Kilic, 2004 Нет данных 0 4,2 16,7 50
Таблица 6. Резистентность M.hominis к антибиотикам (в % ко всем выделенным штаммам) [29-33]
Автор,год Препарат N
Азитромицин Джозамицин Доксициклин Офлоксацин
Dhawan, 2012 100 0 0 0 147
Leli, 2012 66,7 0 0 0 433
Zhu, 2012 86 5,3 1,8 47,4 3 306
Farkas, 2011 Нет данных Нет данныгх 4 8 4154
Bayraktar, 2010 40 0 0 60 100
Krausse, 2010 98,6 3,4 10 10 469
Koh, 2009 100 0 0 0 Нет данных
Kechagia, 2008 80 0 0 20 369
Kilic, 2004_Нет данных_0_0_12,5_50
а1уИсыт и М.котМБ выявили относительно низкие показатели резистентности к миноциклину, до-ксициклину и джозамицину (6,5, 7,2, и 13,5%, соответственно). Однако для эритромицина, роксит-ромицина, тиамфеникола и клиндамицина показатели устойчивости были относительно высокими (41,9, 47,2, 62,3 и 74,9%, соответственно) [34].
Результаты исследований (сводные данные 33 исследований из 17 стран мира, 2006—2016 гг.) по резистентности и.ыгеа1уИсыт и И.коттБ к антибиотикам представлены в табл. 5, 6 и на рис. 2 [29—33].
Таким образом, доксициклин по-прежнему является препаратом выбора для уреаплазменной инфекции, и одновременно эффективен в отношении Ы.НотМБ. Клиндамицин очень активен в отношение Ы.НотМБ и может использоваться в качестве альтернативы тетрациклинам. Джозамицин рекомендуется, особенно у беременных женщин и новорождённых.
Определение чувствительности к антибиотикам следует проводить только при неэффективности терапии и рецидивировании воспалительного процесса [10].
Не обосновано назначение длительных или повторных курсов антибиотиков пациентам без клинических проявлений воспалительного процесса, только на основании обнаружения мико-плазменной инфекции. Вызывает сомнение целесообразность применения иммуностимуляторов без выявленных иммунологических нарушений, а также местного лечения микоплазенной инфекции (Ы.ЬотЫБ и и.ыгеа1уИсыт) [10].
Основные требования к результатам лечения — это разрешение клинических и лабораторных признаков воспаления. Эрадикация Ы.НотШз и и.ытеа\уйсыт не является требованием к результатам лечения [10].
• • • • • • • • • • •
: • • • •
• 1 -1- ! • • • ! • : • в • • • • • • * —?—1- • • • • . : : ; : . jit* —>—1—;—»— • • i 1
Рис. 2. Резистентность Ureaplasma spp. (в % от числа исследованных штаммов). Сводные данные 33 исследований из 17 стран мира, 2006-2016 г. [33].
Таким образом, микоплазменная инфекция (M.hominis и U.urealyticum) остаётся основной загадкой в урологии и дерматовенерологии. Наряду с доказательствами причинной роли инфекции у мужчин с НГУ и у женщин с ВЗОМТ остаются неясными реальные патогенетические и патофизиологические механизмы воздействия инфектов на организм-хозяин. Не определены медикаментозные режимы воздействия на микроорганизмы. Нет доказательной базы необходимости эрадикации инфек-тов, не определены группы пациентов, их клиническая характеристика и особенности воздействия антибактериальных препаратов разных групп.
В заключение, в настоящее время вопрос о мико плазменной инфекции (M.hominis, U.ure-alyticum) как моновозбудителя патологических процессов окончательно не решён, и дискуссия продолжается. Позиции отечественных и зару-
бежных исследователей по данной проблеме достаточно противоречивы. Точныгх доказательств этиологической роли микоплазм для многих, предположительно связанных с ними воспали-
ЛИТЕРАТУРА
1. Хрянин A.A., Решетников О.В. Рациональная терапия сочетанныж урогенитальных инфекций: анализ существующих тенденций. Фар-матека. — 2016. — № 12. С. 22—29. / Khryanin A.A., Reshetnikov O.V. Ratsional'naya terapiya sochetannykh urogenital'nykh infektsij: analiz sushchestvujyushchikh tendentsij. Farmateka 2016; 12: 22—29. [in Russian]
2. Хрянин A.A. Mycoplasma genitalium: современное состояние проблемы. Рациональная фармакотерапия в урологии (Руководство для практикующих врачей), М.: Изд. Дом «Литтерра», 2005. — Т. 10. — С. 63—66./ Khryanin A.A. Mycoplasma genitalium: sovremennoe sostoyanie problemy. Ratsional'naya farmakoterapiya v urologii (Rukovodstvo dlya praktiku-jyushchikh vrachej), M.: Izd. Dom «Litterra», 2005; 10: 63—66. [in Russian]
3. Taylor-RobinsonD. Genital mycoplasma infections. Clin Lab Med 1989; 9: 501-523.
4. Хрянин A.A, Решетников О.В. Микоплазменная инфекция. М.: Медиа Пресс, 2011/ — 62 с. / Khryanin A.A., Reshetnikov O.V. Mikoplazmennaya infektsiya. M.: Media Press, 2011; 62. [in Russian]
5. Wetmore C.M. Ureaplasma urealyticum is associated with nongonococcal urethritis among men with fewer lifetime sexual partners: A case-control study. J Infect Dis 2011; 204 (8): 1274-1282.
6. Кисина В.И., Сидурский С.В., Фаттяхетдинов Р.Ш., Ширшова Е.В. Сравнительная эффективность лечения негонококкового уретрита у мужчин с помощью генетического и оригинального азитроми-цина. Клин. дерматол. и венерол. — 2008. — № 5. — С. 64-68./ Kisina V.I., Sidurskij S.V., Fattyakhetdinov R.Sh, Shirshova E.V. Sravnitel'naya effektivnost' lecheniya negonokokkovogo uretrita u muzhchin s pomoshch'jyu geneticheskogo i original'nogo azitromitsina. Klin dermatol i venerol 2008; 5: 64-68. [in Russian]
7. Povisen K, Douglas J.M., Ragsdaie F.M. Relationship of U.urealyticum biovar 2 to nongonococcal urethritis. Eur J Clin Microbiol Inf Dis 2002; 21 (2): 97-101.
8. Horner P., Thomas B, Gilroy C.B. et al. Role of M.genitalium and U.urealyticum in acute and chronic nongonococcal uretritis. Clin Jnf Dis 2001; 32 (7): 995-1003.
9. Workowski K.A., Berman S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR Recomm Rep 2010; 59: RR 12: 1-10.
10. Российское общество дерматовенерологов. Инфекции, передаваемые половым путем. Клинические рекомендации. Дерматовенерология. Под ред. A.A. Кубановой. М: ДЭКС-Пресс 2012. — 112 c. / Rossijskoe obshchestvo dermatovenerologov. Infektsii, peredavaemye polovym putem. Klinicheskie rekomendatsii. Dermatovenerologiya. Pod red. A.A. Kubanovoj. M: DEKS-Press 2012; 112. [in Russian]
11. Ahmadi M.H., Mirsalehian A., Bahador A. Prevalence of Urogenital Mycoplasmas in Iran and Their Effects on Fertility Potential: A Systematic Review and Meta-Analysis. Iran J Public Health 2016; 45 (4): 409-422.
12. 2016 European Guideline on the management of non-gonococcal ure-thritis. Horner P.J., Blee К., Falk L. et al. /http: // www.iusti.org/ regions/Europe/ pdf/2013/Editorial_Board.pdf
13. Waites K.B., Katz B, Schelonka R.L. Mycoplasmas and ureaplasmas as neonatal pathogens. Clinical Microbiology Reviews 2005; 18 (4): 757-789.
14. Redelinghuys M.J., Ehlers M.M., Dreyer A.W. et al. Antimicrobial susceptibility patterns of Ureaplasma species and Mycoplasma hominis in pregnant women. BMC Infect Dis 2014; 14: 171.
15. Stellrecht K.A., Woron A.M., Mishrik N.G., Venezia R.A. Comparison of multiplex PCR assay with culture for detection of genital mycoplasmas. J Clin Microbiol 2004; 42: 1528-1533.
16. Пыдер A., Халдре M. Урогенитальный микоплазмоз и беременность. Акуш и гин. — 2017. — № 12. — С. 5-15. doi: https://dx.doi.org/ 10.18565/aig.2017.12.5-15. / Pyder A., Khaldre M. Urogenital'nyj miko-plazmoz i beremennost'. Akush i gin 2017; 12: 5-15. doi: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.12.5-15. [in Russian]
17. Novy M.J., Duffy L.B., Axthelm M. et al. Ureaplasma parvum or Mycoplasma hominis as sole pathogens cause chorioamnionitis, preterm delivery and fetal pneumonia in rhesus macaques. Reproductive Sciences 2009; 16: 56-70.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Хрянин Ллексей Ллексеевич — д. м. н., профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, вице-президент РОО
тельных заболеваний, пока не установлены. До-ксициклин и джозамицин являются препаратами выбора при наличии клинико-лабораторных признаков инфекционно-воспалительного процесса.
18. Zhu X., Li M, Cao H, Yang X., Zhang C. Epidemiology of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis in the semen of male outpatients with reproductive disorders. Exp Ther Med 2016; 12 (2): 1165-1170.
19. Moretti E, Capitani S, Figura N, Pammolli A., Federico M.G., Giannerini V., Collodel G. The presence of bacteria species in semen and sperm quality. J Assist Reprod Genet 2009; 26 (1): 47-56.
20. Shi J, YangZ, Wang M, Cheng G, Li D, Wang Y, Zhou Y, Liu X, Xu C. Screening of an antigen target for immunocontraceptives from cross-reactive antigens between human sperm and Ureaplasma urealyticum. Infect Immun 2007; 75 (4): 2004-2011.
21. Wu T., Lu M., Hu Y., Guo Q, Xu C. Influence of Ureaplasma urealyticum infection on the sperm-egg binding associated molecule, sulfogalactosyl-glycerolipid. Zhonghua Nan Ke Xue 2004; 10 (9): 651-654.
22. Xia X.Y., An L.M., Li W.W., Li K, Shao Y, Shang X.J., Yao B., Cui Y.X, Huang Y.F. Ureaplasma urealyticum infection affects sperm plasma membrane integrity in infertile men. Zhonghua Nan Ke Xue 2011; 17 (12): 1069-1072.
23. Rose B.I, Scott B. Sperm motility, morphology, hyperactivation, and ionophore-induced acrosome reactions after overnight incubation with mycoplasmas. Fertil Steril 1994; 61 (2): 341-348.
24. Ahmadi M.H., Mirsalehian A., Gilani M.A.S. et al. Improvement of semen parameters after antibiotic therapy in asymptomatic infertile men infected with Mycoplasma genitalium. Infection 2018; 46 (1): 31-38. doi: 10.1007/s15010-017-1075-3.
25. Ветошкина Л.Н., Умерова A.P., Дорфман И.П., Ткаченко Т.А. Взгляд клинического фармаколога на лечение урогенитальных инфекций. Русский медицинский журнал. — 2015. — № 19. — С. 1137-1141. / Vetoshkina L.N., Umerova A.R., Dorfman I.P., Tkachenko T.A. Vzglyad klinicheskogo farmakologa na lechenie urogenital'nykh infektsij. Russkij meditsinskij zhurnal 2015; 19: 1137-1141. [in Russian]
26. Хрянин A.A., Решетников О.В., Кривенчук H.A., Гущин А.Е., Алаева O.A. Хламидиоз у женщин: сопоставление разных методов диагностики, факторы риска и клинические проявления. Вестник дерматологии и венерологии. — 2006. — № 2. — С. 40-43. / Khryanin A.A., Reshetnikov O.V., Krivenchuk N.A., Gushchin A.E., Alaeva O.A. Khlamidioz u zhenshchin: sopostavlenie raznykh metodov diagnostiki, faktory riska i klinicheskie proyavleniya. Vestnik dermatologii i ven-erologii 2006; 2: 40-43. [in Russian]
27. Кира Е.Ф. Инфекции и репродуктивное здоровье. Журнал акушерства и женских болезней. — 1998. — № 3-4. — С. 71-78. / Kira E.F. Infektsii i reproduktivnoe zdorov'e. Zhurnal akusherstva i zhenskikh boleznej 1998; 3-4: 71-78. [in Russian]
28. Goo Y.K., Shin W.S, Yang H.W. et al. Prevalence of Trichomonas vaginalis in women visiting 2 obstetrics and gynecology clinics in Daegu, South Korea. Korean. J Parasitol 2016; 54 (1): 75-80. doi: 10.3347/kjp.2016.54.1.75.
29. Ito S., Hanaoka N, Shimuta K. et al. Male non-gonococcal urethritis: From microbiological etiologies to demographic and clinical features. Int J Urol 2016; 23 (4): 325-331.
30. Krausse R, Schubert S. In-vitro activities of tetracyclines, macrolides, fluoroquinolones and clindamycin against Mycoplasma hominis and Ureaplasma ssp. isolated in Germany over 20 years. Clin Microbiol Infect 2010; 16: 1649-1655.
31. Sleha R, Bostikova V., Hampl R. et al. Prevalence of Mycoplasma homin-is and Ureaplasma urealyticum in women undergoing an initial infertility evaluation. Epidemiol Mikrobiol Imunol 2016; 65 (4): 232-237.
32. Leli C., Mencacci A., Bombaci J.C. et al. Prevalence and antimicrobial susceptibility of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis in a population of Italian and immigrant outpatients. Infez Med 2012; 20 (2): 82-87.
33. Leli C., Mencacci A., Latino M.A. et al. Prevalence of cervical colonization by Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis and Mycoplasma genitalium in childbearing age women by a commercially available multiplex real-time PCR: An Italian observational multicentre study. J Microbiol Immunol Infect 2018 Apr; 51 (2): 220-225. doi: 10.1016/j.jmii.2017.05.004.
34. He M., Xie Y, Zhang R. et al. Prevalence and antimicrobial resistance of Mycoplasmas and Chlamydiae in patients with genital tract infections in Shanghai, China. J Infect Chemother 2016; 22 (8): 548-552. doi: 10.1016/j.jiac.2016.05.007.
«Ассоциация акушеров-гинекологов и дерматовенерологов», Новосибирск
Решетников Олег Вадимович — д. м. н., ведущий научный сотрудник НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН, Новосибирск
