CC BY
266
сч
4
CS
«V 4
Миелодиспластические / миелопролиферативные
заболевания
И.Н. Суборцева, А. Л. Меликян
ФГБУ«Гематологический научный центр» Минздрава России; Россия, 125167Москва, Новый Зыковский проезд, 4а
Контакты: Анаит Левоновна Меликян anoblood@mail.ru
В классификации Всемирной организации здравоохранения 2008 г. хронические миелоидные злокачественные заболевания (неопла-зии, опухоли), которые имеют характеристики как миелодиспластических, так и миелопролиферативных заболеваний, отнесены в группу «миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (неоплазии)» (МДС/МПЗ). Она объединяет хронический миеломоноцитарный лейкоз, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, атипичный хронический миелоидный лейкоз, рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом (РАКСТ) и МДС/МПЗ неклассифицированные. За исключением РАКСТ, между заболеваниями данной группы существует сходство молекулярных характеристик и клинических проявлений, что диктует необходимость изучения биологии, выявления конкретных молекулярных маркеров, морфологических особенностей и более четкого определения нозологической формы. В данном обзоре приводятся международные рекомендации по диагностике и лечению МДС/МПЗ.
Ключевые слова: миелопролиферативные заболевания, хронический миеломоноцитарный лейкоз, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, атипичный хронический миелоидный лейкоз, рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом
DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-4-8-17
Myelodysplastic/myeloproliferative diseases
I.N. Subortseva, A.L. Melikyan
Hematological Research Center, Ministry of Health of Russia; 4a Novyy Zykovskiy Passage, Moscow 125167, Russia
Chronic myeloid malignancies that have characteristics of both the myelodysplastic and myeloproliferative disorders allocated to myelodys-plastic/myeloproliferative diseases (MDS/MPD) group in 2008 World Health Organization classification. This group includes chronic my-elomonocytic leukemia, juvenile myelomonocytic leukemia, atypical chronic myeloid leukemia, refractory anemia with ringed sideroblasts and thrombocytosis (RARS-T) and unclassified MDS/MPD. Except RARS-Tdiseases in this group have similar molecular characteristics and clinical manifestations, which require the study of biology, specific molecular markers, morphological features and a clearer definition of nosology. This review provides information on international guidelines for the diagnosis and treatment of MDS/MPD.
Key words: myeloproliferative diseases, chronic myelomonocytic leukemia, juvenile myelomonocytic leukemia, atypical chronic myeloid leukemia, refractory anemia with ringed sideroblasts
Введение
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разделила хронические миелопролиферативные заболевания на 3 категории: миелопролиферативные забо-левания/неоплазии (МПЗ), миелодиспластические синдромы (МДС) и патологии с характеристиками обеих групп — миелодиспластические/миелопролифе-ративные заболевания (МДС/МПЗ) [1,2]. Группа МДС/ МПЗ включает хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ), атипичный хронический миелоидный лейкоз (аХМЛ), МДС/МПЗ неклассифицированные (МДС/ МПЗн) и рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом (РАКСТ) (рис. 1) [3]. Данная группа объединяет различные нозологические варианты, характеризующиеся наличием признаков как МПЗ, так и дисплазии кроветворения, значительной молекулярной гетерогенностью и отсутствием конкретных генотипических маркеров [4]. Наличие моноцитоза
или эозинофилии является признаком ХММЛ, ЮММЛ или хронической эозинофильной лейкемии, в то время как дифференциальная диагностика между аХМЛ, МДС/МПЗн и МПЗн затруднительна. Молекулярными маркерами заболеваний служат мутации генов, регулирующих сигнальные пути JAK-STAT, MTOR, PI3K/AKT, MEK и эпигенетические изменения [5]. В настоящее время нет опубликованных данных, касающихся заболеваемости различными подтипами, хотя существует мнение, что частота возникновения МДС/МПЗ является довольно низкой.
Современные представления о патогенезе
миелодиспластических/миелопролиферативных
заболеваний
Стандартное цитогенетическое исследование — анализ единичных нуклеотидных замен с высоким разрешением (high-resolution single nucleotide polymorphism array) — позволяет выявить хромосомные аномалии
Эссенциальная тромбоцитемия Истинная полицитемия Первичный миелофиброз Хронический миелоидный лейкоз Хронический эозинофильный лейкоз Хронический нейтрофильный лейкоз МПЗ
неклассифицированное
Хронический миеломоноцитарный лейкоз Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз МДС/МПЗ неклассифицированное РА с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом
РА с однолинейной
дисплазией РА с мультилинейной дисплазией РА с кольцевыми сидеробластами РА с избытком бластов МДС
неклассифицированный
CV 4
ев
МПЗ
МДС/МПЗ
МДС
Пролиферация «Эффективный» гемопоэз
Дисплазия
«Неэффективный» гемопоэз
Рис. 1. Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) и миелодиспластичексий синдром (МДС). РА — рефрактерная анемия
CV 4
у 70 % больных МДС/МПЗ [5]. Большинство из них представляют собой анеуплоидии (трисомия 8, моносомия 7) или делеции (del7q, del13q, del20q); реже — транслокации с участием различных слитых генов тирозинки-назы [6]. Некоторые из этих транслокаций выделены в существующей классификации ВОЗ: миелоидные и лимфоидные заболевания (неоплазии) с эозинофи-лией и реаранжировками PDGFRA, PDGFRB, FGFR1. Транслокации с участием других киназ также наблюдаются у пациентов с МДС/МПЗ или МПЗн. Выявление транслокаций, включающих PDGFRA, PDGFRB и ABL1, имеет не только диагностическое значение, но и характеризует чувствительность к терапии различными препаратами, например ингибиторами тиро-зинкиназ. Детекция транслокаций с участием FGFR1 или JAK2 определяет неэффективность терапии ингибиторами тирозинкиназ, но чувствительность к лечению понатинибом или руксолитинибом [7—10].
Большинство мутантных генов делятся на 4 функциональных класса: сигнальные, эпигенетические, регулирующие сплайсинг и транскрипцию (рис. 2) [11, 12]. Мутации генов — регуляторов сигнальных путей приводят к аномальной аутоактивации пролиферации и ингибированию апоптоза: мутации генов рецепторов факторов роста (CSF3R), тирозинкиназ (JAK2, NRAS, KRAS) и регуляторов сигнальных путей (PTPN11, CBL, NF1) [13]. Мутации генов KRAS могут быть выявлены в 90 % случаев ЮММЛ и могут являться определяющим признаком этого заболевания [14]. Мутации генов — регуляторов сигнальных путей происходят приблизительно в 50 % случаев аХМЛ и определяют фенотип высокой чувствительности к GM-CSF in vitro [15]. У 80 % пациентов с РАКСТ активирован сигнальный
путь JAK-STAT вследствие присутствия мутации JAK2V617F или мутаций гена MPL. У 67 % больных РАКСТ выявляются мутации гена SF3B1. Нарушение функции белка, кодируемого данным геном, приводит к накоплению железа в клетках. Наличие мутации является предиктором появления сидеробластов с вероятностью 97,7 % [16]. У мышей блокировка сигнального каскада NOTCH приводит к формированию фенотипа МДС/МПЗ [17].
Мутации в генах — эпигенетических регуляторах являются нередким событием в группе МДС/МПЗ. Наиболее часто выявляются мутации генов TET2 и ASXL1, реже - SRSF2, IDH1/2, EZH2, SUZ12, EED и UTX [18, 19]. Взаимодействие между эпигенетическими мутациями является сложным, не существует четких моделей появления данных мутаций, помимо данных о том, что TET2 и IDH1/2 являются взаимоисключающими [20]. Мутации в генах, контролирующих процесс вырезания определенных нуклеотидных последовательностей из молекул РНК и соединения последовательностей, сохраняющихся в «зрелой» молекуле, в ходе процес-синга РНК, часто встречаются при МДС/МПЗ [21]. Около 50 % пациентов с ХММЛ имеют мутации SRSF2, а еще 20 % — мутации других генов комплекса сплайсинга (SF3B1, U2AF35, U2AF65 и SF3A1) [22]. Мутации гена SF3B1 нередко могут сочетаться с мутациями DNMT3, JAK2, ASXL1 и TET2 [23, 24]. Исследования мутаций U2AF35 на мышиных модельных системах выявили ингибирование индукции сплайсинга матричной РНК (мРНК), регуляторных путей и роста. Мутации гена RUNX1 определяются в 15—30 % наблюдений аХМЛ. RUNX1 кодирует ядерный связывающий фактор a (CBFa), который играет
см
ев
сч
Соматические мутации
Модификация гистонов
Метилирование ДНК
Факторы транскрипции
Цитогенетические аберрации
Трансдукция сигнала
Эпигенетические изменения
Терминальные мутации
Сплайсинг РНК
МДС/МПЗ
Морфологические различия
Гетерогенность клинических проявлений
\
Различное клиническое течение заболеваний
Различный ответ на терапию
Рис. 2. Схематическое представление генотипической гетерогенности у пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ)
фундаментальную роль для кроветворения. ЫРМ1 и ТР53 мутируют лишь в небольшом проценте случаев. БЕТ-связывающий белок 1 (БЕТВР1) недавно был идентифицирован как новый онкоген. Мутации гена БЕТВР1 выявлены в 25 % случаев аХМЛ, реже — при других вариантах МДС/МПЗ [25]. Последствия появления мутаций БЕТВР1 неизвестны, но они могут ингиби-ровать активность опухолевого супрессора протеин-фосфатазы РР2А. Незначительное число больных МДС/МПЗ имеют мутации гена СЛЬЯ [26, 27]. Приобретенные соматические мутации при МПЗ (БЕТВЛР1, Л£ХЬ1, EZH2 и других генов) не являются строго специфичными и также найдены при редких врожденных нарушениях развития. Возможным объединяющим фактором является то, что эти мутации изменяют экспрессию гомеозисных генов, определяющих как процессы роста и дифференцировки в эмбриогенезе, так и кроветворение у взрослых [28].
Хронический миеломоноцитарный лейкоз
Ежегодная заболеваемость ХММЛ составляет 1 на 100 тыс. взрослых, средний возраст пациентов — 70 лет, преобладающее большинство больных — мужчины [29]. Ген ВСВ.-ЛВЫ и реаранжировка генов РВОРРЛ, РБОРЯВ или РОРЯ1 не выявляются при данном подтипе заболевания. Мутация 1АКУ617Б встречается менее чем у 10 % пациентов с ХММЛ, в частности в случае превалирования пролиферативных, а не дис-
пластических признаков заболевания [30]. Редко ХММЛ может быть вторичным, опосредованным проводимой ранее терапией по поводу злокачественного новообразования, возникающим на фоне МДС или при про-грессировании первичного миелофиброза при наличии мутации 8В.8Е2 [31].
Диагноз ХММЛ должен быть установлен на основании лабораторных, морфологических и клинических параметров. В настоящее время общепризнана необходимость изучения молекулярного статуса заболевания. Более 90 % больных ХММЛ имеют одну или несколько мутаций: ТЕТ2 (50-60 %), SRSF2 (40-50 %), АЪХЬ1 (35-40 %) и тЫХ1 (15 %). Некоторые исследователи отмечают, что мутации генов ТЕТ2 и SRSF2 являются специфичными для ХММЛ [32]. Другие мутации затрагивают гены, регулирующие метилирование (БЫМТЗА, ШН2, ШН1), сплайсинг РНК (Ж3В1, 1ГШ35, ZRSR2), ремоделирование хроматина (ЦТХ, Е2Н2) и сигнальные пути (NRAS, КЕЛ^, СВЬ, 1ЛК2, FLT3, CSF3R), в то время как мутации ТР53 встречаются редко [33].
Цитогенетические нарушения включают трисомию 8, моносомию 7, ёе1(7д) и реаранжировки с вовлечением 12р. Анализ клональной архитектуры ХММЛ продемонстрировал приобретение новых мутаций с потерей гетерозиготности [32].
Основной характеристикой ХММЛ является возникновение опухолевого клона в СБ34+СБ38- клетках с последующим нарушением гранулоцитарно-моно-цитарной дифференцировки (рис. 3) [34].
ТЕТ2
я о.
^ X
го -0-
I *
5 Si
Мутация ' ТЕТ2
SRSF2
СР34+СР38+ ХММЛ
Дополнительные мутации?
Появление другого клона?
Стохастическое н событие?
KRAS
CD34-##
/ *
Другие миелопролиферативные заболевания
Рис. 3. Ранняя клональная пролиферация (СВ34+СВ38- клетки) при хроническом миеломоноцитарном лейкозе (ХММЛ)
Важной биологической особенностью являются гиперчувствительность к ОМ-СББ и ОМ-СББ-зависи-мое фосфорилирование сигнального пути БТАТб. Активация данного сигнального пути показана на мышиных моделях. У мышей с мутациями генов ТЕТ2, 1АК2, СБЬ и ЫЯАЗ отмечались активация сигнального пути БТАТ5 и увеличение образования гемопоэтиче-ских колоний. Данное наблюдение свидетельствует о потенциальной эффективности ингибиторов 1АК2 в терапии ХММЛ, что требует проведения клинических исследований [35].
Особенностью заболевания является стойкий мо-ноцитоз в периферической крови (моноциты > 10 %, > 1 х 109/л). Морфологически моноциты имеют атипичный внешний вид с причудливыми ядрами и гра-
нулами в цитоплазме. У ряда пациентов клетки крови, идентифицированные как моноциты, позже признаются диспластическими и незрелыми гранулоцитами [36]. Клиническими особенностями заболевания являются спленомегалия, специфическое поражение кожи и лимфатических узлов, выпот в брюшную или плевральную полости.
В настоящее время в классификации ВОЗ на основании определения относительного количества бластных клеток в костном мозге (> 10 %) выделены 2 группы ХММЛ, отличающиеся по прогнозу: ХММЛ-1 и ХММЛ-2 [37]. Прогностические модели для ХММЛ были созданы в ходе клинических исследований при МДС до эры использования гипометилирующих агентов: IPSS (International Prognostic Scoring System), IPSS-R (International Prognostic Scoring System Revised), MDASC (Global MD Anderson Scoring System), MDAPS (MD Anderson Scoring System for CMML), DS (Düsseldorf Score), SS (Spanish Score), mBS (Modified Bournemouth Score) [38—42].
В настоящее время предложены прогностические системы, включающие генетическую информацию и клинические особенности. H. Kantarjian и соавт. исследовали мутации гена ASXL1, генов, регулирующих сплайсинг (SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1), транскрипцию (RUNX1, NPM1, TP53), контролирующих сигнальные пути (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3), а также эпигенетические мутации (TET2, EZH2, IDH1, IDH2, DNMT3A) у 312 больных ХММЛ. Они отметили, что мутации гена ASXL1, возраст, гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты определяют 3 подгруппы пациентов, отличающиеся общей
CV 4
CS
CV 4
б
100
80
60
£ 40 -
В
О
20
Низкий риск
Промежуточный риск
100
80
60
40
Низкий риск
В
О
20
-1- -1-1-1— -Г 1 ! S 1 1
0 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 60
Время, мес Время, мес
32 100 67 43 18 4 56 46 28 12 3
106 66 36 15 7 2 57 30 15 7 3 1
74 36 10 2 52 24 8 2 1 1
Отсутствие Наличие
Лейкоцитоз (> 15) 0 3 Низкий < 4
Возраст (> 65) 0 2
0 2 Промежуточный 4-8
Анемия
Тромбоцитопения (< 100) 0 2 Высокий > 8
Мутация ASXL1
CD34+CD38
а
0
0
0
2
Рис. 4. Общая выживаемость больных хроническим миеломоноцитарным лейкозом: а — Groupe Francophone des Myelodysplasies centers, n = 312; б — Munich Leukemia Laboratory cohort, n = 165
сч
4
CS
CV 4
выживаемостью (рис. 4) [43]. Е. Such и соавт. предложили ХММЛ-специфическую систему подсчета прогностических баллов (CMML-specific Prognostic Scoring System, CPSS), основанную на цитогенетической характеристике, наличии анемии и трансфузионной зависимости. Данная прогностическая шкала выделяет 4 группы риска, различающиеся по общей выживаемости и риску трансформации в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) [44]. Ряд исследований подтвердили независимое прогностическое значение мутации SETBP1 [45].
Лечение пациентов с ХММЛ представляет определенные трудности, так как некоторые из них имеют относительно индолентное течение заболевания с медианой выживаемости свыше 10 лет, в то время как в других случаях определяется быстрое прогрессиро-вание заболевания с развитием вторичного ОМЛ, резистентного к проводимой терапии. Трансплантация аллогенных стволовых клеток остается единственным методом лечения, обеспечивающим долгосрочную ремиссию заболевания и потенциально — излечение. Если пациент не является кандидатом для проведения аллогенной трансплантации костного мозга (аллоТКМ), нет однозначных рекомендаций в отношении оптимального лечения.
По данным Французского регистра, 3-летняя общая выживаемость составила 32 % в когорте больных ХММЛ после проведения аллоТКМ в хронической фазе. H. Eissa и соавт. сообщают о 10-летней общей выживаемости 40 %. Факторы, определяющие благоприятный исход, — группа риска (ХММЛ-1 против ХММЛ-2), неблагоприятный кариотип, индекс ко-морбидности и возраст. Спленомегалия является неблагоприятным прогностическим фактором. Имеет место гендерное влияние на риск рецидива; так, результаты аллоТКМ, если донор и реципиент женщины, хуже. Ни тип режима кондиционирования, ни проведение предтрансплантационной терапии не влияли на исходы аллоТКМ [46, 47].
Результаты лечения больных ХММЛ с трансформацией во вторичный ОМЛ или при высоком риске трансформации остаются неудовлетворительными. Медиана общей выживаемости равна 2,4 мес для больных, у которых не достигнута полная ремиссия после индукционной химиотерапии, и 28 мес для пациентов, которые достигают полной ремиссии после индукционной химиотерапии и аллогенной трансплантации стволовых клеток [48].
Гипометилирующие агенты в настоящее время — предпочтительный вариант лечения для больных, не являющихся кандидатами для аллоТКМ. Частота получения полного ответа низкая, ответ на терапию непродолжительный. Гипометилирующие агенты не оказывают влияния на общую выживаемость [49]. Мутации ASXL1, RUNX1 и TET2 определяют лучший ответ на де-цитабин, в то время как экспрессия MYB и JUN свидетельствует о низкой чувствительности к терапии [50].
В настоящее время проходят клинические исследования по оценке эффективности ингибиторов JAK2,
МЕК, ВСЬ-ХЬ, ВСЬ-2, клофарабина, гипометилиру-ющих агентов следующего поколения и других новых агентов.
Атипичный хронический миелоидный лейкоз
аХМЛ является крайне редким подтипом МДС/ МПЗ. Его частота составляет 1 % от частоты типичного ВСЯ-АВЫ-положительного ХМЛ [51]. Диагностика аХМЛ требует исключения не только ВСЯ-АВЫ, но и реаранжировки РБОРЯА, РБОРЯВ и БОРЮ. Заболевание характеризуется развитием анемии, тромбо-цитопении, нейтрофильного лейкоцитоза, дисплазией гранулоцитарного ростка, спленомегалией, в то время как моноцитоз и базофилия не выявляются в периферической крови [52].
Для определения клинических, гистологических и генетических характеристик, которые помогли бы в проведении дифференциальной диагностики аХМЛ и МДС/МПЗн, проанализировано 69 наблюдений аХМЛ и 65 МДС/МПЗн. Больные аХМЛ имели агрессивное течение заболевания, неблагоприятный прогноз и общую выживаемость 12,4 мес по сравнению с 21,8 мес для пациентов с МДС/МПЗн (р = 0,004). Медиана уровня лейкоцитов составила 40,8 х 109/л для аХМЛ и 19,4 х 109/л для МДС/МПЗн (р < 0,001). Также больные аХМЛ имели повышенный уровень лактатдегидрогеназы сыворотки крови, спленомегалию, анемию, тромбоцитопению менее 100 х 109/л, более чем 10 % миелоидных предшественников в периферической крови, уровень базофилов менее 2 %. Гисто -логическое исследование трепанобиоптата костного мозга выявило гиперклеточность и признаки дисграну-лопоэза у всех пациентов с аХМЛ и у 50 % больных МДС/МПЗн. Фиброз костного мозга и остеосклероз, неспецифические комплексные цитогенетические аномалии, ¡(17д) наблюдались чаще в случае аХМЛ [53].
Специфических молекулярных маркеров аХМЛ не описано, мутации гена БЕТВР1, расположенного на хромосоме 18д21.1, наблюдались у 25 % пациентов с аХМЛ, в 6-15 % наблюдений ХММЛ и менее 3 % случаев ЮММЛ [54]. Функциональное значение этих мутаций еще до конца не изучено. Наиболее часто у больных аХМЛ описывают соматические мутации генов 1ЛК2, ЖАБ, ШН2, CBL, CSF3R и ЕТЫК1; также были обнаружены единичные случаи со слитными генами BCR-1ЛК2 и ЫиР98-НОХЛ9 [55-57].
Между аХМЛ и хроническим нейтрофильным лейкозом существуют клинические и морфологические сходства, однако генетические поломки, лежащие в основе развития данных заболеваний, совершенно различны. Мутация гена CSF3R выявляется у 90 % пациентов с хроническим нейтрофильным лейкозом и у 40 % больных аХМЛ [58]. Этот ген кодирует рецептор гранулоцитарного колониестимулирующего фак-тора-3 [59]. Соматические мутации CSF3R были описаны у больных тяжелой врожденной нейтропенией
и ОМЛ [60]. В последнее время в литературе появились сообщения о сочетанных мутациях CALR и CSF3R [61].
Тактика лечения больных аХМЛ не разработана в связи с крайне низким уровнем заболеваемости. Большая часть опубликованных данных включают описание аХМЛ в совокупности с другими подтипами заболеваний из группы МДС/МПЗ.
Пациенты, не являющиеся кандидатами для алло-генной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, получают гипометилирующие агенты. Другие методы лечения включают гидроксикарбамид и лена-лидомид. Оптимальным является включение пациентов в клинические исследования.
Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз
ЮММЛ является редким заболеванием, его распространенность составляет 0,12 на 100 тыс. детей. Средний возраст пациентов — 2 года, преобладают мальчики [62]. Проявлениями ЮММЛ являются мо-ноцитоз, тромбоцитопения в клиническом анализе крови, повышение уровня фетального гемоглобина, инфильтрация моноцитами печени, селезенки, легких, кишечника и других органов, задержка роста. Клиническое течение заболевания характеризуется гетерогенностью: у ряда пациентов, особенно с синдромом Ну-нан (наследственное заболевание, характеризующееся низким ростом, определенным фенотипом, деформацией грудной клетки и пороками сердца), наблюдается спонтанное разрешение заболевания, несмотря на выявление клонального кроветворения, в то время как в других случаях прогноз крайне неблагоприятный и проведение аллоТКМ неэффективно [63].
У больных нейрофиброматозом и синдромом Ну-нан наблюдается нарушение регуляции проведения внутриклеточного сигнала по Ras/MAPK-пути и существенно увеличивается риск развития ЮММЛ. Практически во всех случаях ЮММЛ выявляется соматическая или терминальная мутация RAS [64]. Были идентифицированы дополнительные мутации SETBP1 и JAK3. Появление данных мутаций определяет неблагоприятный прогноз [65]. Тем не менее мутационный «ландшафт» ЮММЛ отличается от МПЗ взрослых. Мутации генов, регулирующих сплайсинг, и эпигенетические поломки не встречаются у детей [66]. Отличительной особенностью ЮММЛ является высокая чувствительность к GM-CSF in vitro [67].
АллоТКМ остается основным методом лечения ЮММЛ, обеспечивая 5-летнюю бессобытийную выживаемость 52 %. Частота возникновения рецидивов составляет 50 % [68]. Проводятся клинические исследования по разработке таргетных препаратов. Ингибиторы FTIs и RAS обладают неприемлемой токсичностью и слабой эффективностью. Ингибиторы MEK (траметиниб) и SRC находятся в стадии разработки, проходят клинические исследования по оценке эффективности ингибиторов JAK2 и гипометилирующих агентов [69—71].
Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом
В классификации ВОЗ 2001 г. РАКСТ отнесена в группу МДС/МПЗ, так как пациенты имели признаки рефрактерной анемии с кольцевыми сидеробластами, тромбоцитоз, морфологические признаки эссенциаль-ной тромбоцитемии [72]. К моменту пересмотра классификации ВОЗ в 2008 г. несколько сообщений указывали на выявление мутаций JAK2V617F и MPLW515 при РАКСТ, что является признаком МПЗ. Тем не менее РАКСТ характеризуется плохой способностью образовывать гемопоэтические колонии in vitro, что характерно для МДС [37]. Дифференциальная диагностика РАКСТ и рефрактерной анемии с кольцевыми сиде-робластами с умеренным тромбоцитозом стала сложна после пересмотра классификации ВОЗ в 2008 г., когда был снижен диагностический уровень тромбоцитов для РАКСТ и эссенциальной тромбоцитемии с 600 х 109/л до 450 х 109/л. Мутация гена SF3B1 (6080 % случаев) приводит к развитию перегрузки железом митохондрий сидеробластов, неэффективному эритропоэзу и анемии (признаки МДС), в то время как мутации JAK2 или MPL вызывают тромбоцитоз (признаки МПЗ) [38].
Как и в случае других болезней из группы МДС/ МПЗ, нет однозначного решения относительно оптимальной тактики лечения. Поскольку риск тромботи-ческих осложнений при РАКСТ низкий, нет никаких рекомендаций по проведению циторедуктивной терапии или профилактики антиагрегантами. В литературе есть описания отдельных наблюдений о достижении частичной ремиссии на фоне терапии иматинибом или лена-лидомидом [73]. В рамках клинических исследований возможно проведение терапии ингибиторами JAK2.
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания неклассифицированные
МДС/МПЗн представляют собой наиболее неоднородную подгруппу заболеваний и включают пациентов, которые не соответствуют диагностическим критериям для других подтипов МДС/МПЗ. МДС/ МПЗн составляют менее 5 % от всех МПЗ.
В настоящее время исследование, проведенное в клинике MD Anderson Cancer Center с включением 85 пациентов с МДС/МПЗн, позволило определить основные характеристики заболевания [74]: средний возраст больных 71 год, соотношение мужчины:жен-щины около 2:1, спленомегалия, нормальное количество моноцитов, JAK2V617F в 20-30 % наблюдений, трисомия 8 в 15 % случаев. Медиана общей выживаемости равна 12,4 мес.
Согласно прогностической шкале IPSS 68 % больных отнесены в группу низкого риска несмотря на плохую общую выживаемость, что свидетельствует о необходимости проведения клинических исследований [43].
В настоящее время не существует оптимальных рекомендаций для лечения больных МДС/МПЗн,
CV 4
CS
CV 4
Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз
«V 4
CS
CV 4
Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом
Атипичный хронический миелоидный лейкоз
Хронический миеломоноцитарный лейкоз
Рис. 5. Молекулярная характеристика заболеваний из группы миелодиспластических/миелопролиферативных
которые не являются кандидатами для аллоТКМ. Общая выживаемость при проведении терапии гипометилиру-ющими агентами по сравнению с наилучшей доступной терапией (интерферон а, циклоспорин, талидомид, леналидомид, антитимоцитарный глобулин) составила 16,4 мес против 11,5 мес [74].
Заключение
Группа МДС/МПЗ включает ряд нозологических форм. Современные исследования показывают значительную генетическую гетерогенность МДС/МПЗ. Были идентифицированы более 30 соматических мутаций генов, в отдельных случаях у одного пациента может быть до 20 мутаций. Мутации генов ТЕТ2, ЛSXL1 и SRSF2 встречаются наиболее часто (рис. 5) [11].
Важно отметить, что в настоящее время не существует каких-либо конкретных мутаций, которые определяют фенотипические особенности заболевания в данной группе, за исключением SF3B1 и 1ЛК2
у больных РАКСТ и SETBP1 у больных аХМЛ. Понимание патогенеза является основой для разработки надежной молекулярной классификации МДС/МПЗ.
Не существует консенсуса в лечении пациентов с МДС/МПЗ. Единственным потенциально излечивающим методом терапии является аллоТКМ, которая, однако, возможна не во всех случаях. В последние годы на основе изучения патогенеза данной патологии разрабатывается большое количество лекарственных препаратов, часть из которых найдет свое место в ее лечении.
Важным шагом на пути понимания патогенеза, улучшения диагностики, разработки прогностических моделей, определения оптимальной тактики лечения является создание международных регистров для этих редких гематологических злокачественных новообразований.
Финансирование. Работа поддержана грантом Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых № 14.Ж01.15.6293-МК.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Меликян А. Л., Туркина А. Г., Абдулкадыров К.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эс-
сенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Гематология и трансфузио-логия 2014;59(4):31—56. [Melikyan A.L., Turkina A.G., Abdulkadyrov K.M. et al. Clinical guidelines for the diagnosis
and treatment of Ph-negative myeloproliferative disorders (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). Gematologiya i transfuziologiya = Hematology and
Transfusiology 2014;59(4):31-56. (In Russ.)].
2. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. World Health Organization Classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissue. 4th edn. Lyon: IARC Press, 2008. Pp. 32-7.
3. Orazi A., Germing U. The myelodysplastic/ myeloproliferative neoplasms: myelo-proliferative diseases with dysplastic features. Leukemia 2008;22(7):1308-19.
DOI: 10.1038/leu.2008.119. PMID: 18480833.
4. Hebeda K.M., Fend F. Changed concepts and definitions of myeloproliferative neoplasms (MPN), myelodysplastic syndromes (MDS) and myelodysplastic/ myeloproliferative neoplasms (MDS/MPN) in the updated 2008 WHO classification.
J Hematop 2009;2(4):205-10. DOI: 10.1007/s12308-009-0048-6. PMID: 20309429.
5. Tiu R.V., Gondek L.P., O'Keefe C.L. et al. Prognostic impact of SNP array karyotyping in myelodysplastic syndromes and related myeloid malignancies. Blood 2011;117(17): 4552-60. DOI: 10.1182/blood-2010-07-295857. PMID: 21285439.
6. Delhommeau F., Pisani D.F., James C. et al. Oncogenic mechanisms
in myeloproliferative disorders. Cell Mol Life Sci 2006;63(24):2939-53. DOI: 10.1007/s00018-006-6272-7. PMID: 17131059.
7. Steensma D.P., Dewald G.W., Lasho T.L. et al. The JAK2 V617F activating tyrosine kinase mutation is an infrequent event in both "atypical" myeloproliferative disorders and the myelodysplastic syndrome.
Blood 2005;106(4):1207-9. DOI: 10.1182/blood-2005-03-1183. PMID: 15860661.
8. Cools J., DeAngelo D. J., Gotlib J. et al. A tyrosine kinase created by fusion
of the PDGFRA and FIP1L1 genes
is a therapeutic target of imatinib in idiopathic
hypereosinophilic syndrome.
N Engl J Med 2003;348(13):1201-14.
DOI: 10.1056/NEJMoa025217.
PMID: 12660384.
9. Chase A., Bryant C., Score J., Cross N.C. Ponatinib as targeted therapy for FGR1 fusions associated with the 8p11 myeloproliferative syndrome. Haematologica 2003;98(1):103-6.
DOI: 10.3324/haematol.2012.066407. PMID: 22875613.
10. Lierman E., Selleslag D., Smits S. et al. Ruxolitinib inhibits transforming JAK2 fusion proteins in vitro and induces complete remission in t(8;9)(p22;p24)/PCM1-JAK2-positive chronic eosinophilic leukemia. Blood 2012;120(7):1529-31.
DOI: 10.1182/blood-2012-06-433821. PMID: 22899477.
11. Kohlmann A., Grossmann V., Haferlach T. Integration of next-generation sequencing into clinical practice: are we there yet?
Semin Oncol 2012;39(1):26-36. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2011.11.008. PMID: 22289489.
12. Yoshida K., Sanada M., Shiraishi Y. et al. Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia. Nature 2011;478(7367):64-9.
DOI: 10.1038/nature10496. PMID: 21909114.
13. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Биология миелопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология 2016;9(3):314-25. [Melikyan A.L., Subortseva I.N. Biology of myeloproliferative malignancies. Klinicheskaya onkogemato-logiya = Clinical Oncohematology 2016;9(3):314-25. (In Russ.)].
DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-314-325.
14. Flotho C., Steinemann D., Mullighan C.G. et al. Genome-wide single nucleotide polymorphism analysis in juvenile myelomonocytic leukemia identifies uniparental disomy surrounding the NF1 locus in cases associated with neuro-fibromatosis but not in cases with mutant RAS or PTPN11. Oncogene 2007;26(39):5816-21. DOI: 10.1038/sj.onc.1210361.
PMID: 17353900.
15. Wang J., Liu Y., Li Z. et al. Endogenous oncogenic Nras mutation promotes aberrant GM-CSF signaling in granulocytic/ monocytic precursors in a murine model
of chronic myelomonocytic leukemia. Blood 2010;116(26):5991-6002. DOI: 10.1182/blood-2010-04-281527. PMID: 20921338.
16. Sattler M., Durstin M.A., Frank D.A. et al. The thrombopoietin receptor c-MPL activates JAK2 and TYK2 tyrosine kinases. Exp Hematol 1995;23(9):1040-8. PMID: 7543416.
17. Klinakis A., Lobry C., Abdel-Wahab O. et al. A novel tumor-suppressor function for Notch pathway in myeloid leukemia. Nature 2011;473(7346):230-3.
DOI: 10.1038/nature09999. PMID: 21562564.
18. Shih A.H., Abdel-Wahab O., Patel J.P., Levine R.L. The role of mutations in epigene-tic regulators in myeloid malignancies. Nat Rev Cancer 2012;12(9):599-612.
DOI: 10.1038/nrc3343. PMID: 22898539.
19. Makishima H., Visconte V., Sakaguchi H. et al. Mutations in the spliceosome machinery, a novel and ubiquitous pathway in leukemo-genesis. Blood 2012;119(14):3203-10.
DOI: 10.1182/blood-2011-12-399774. PMID: 22323480.
20. Abdel-Wahab O., Mullally A., Hedvat C. et al. Genetic characterization of TET1, TET2, and TET3 alterations in myeloid malignancies. Blood 2009;114(1):144-7. DOI: 10.1182/blood-2009-03-210039. PMID: 19420352.
21. Pandit S., Zhou Y., Shiue L. et al. Genome-wide analysis reveals SR protein cooperation and competition in regulated splicing. Mol Cell 2013;50(2):223-35.
DOI: 10.1016/j.molcel.2013.03.001. PMID: 23562324.
22. Kar S.A., Jankowska A., Makishima H. et al. Spliceosomal gene mutations are frequent events in the diverse mutational spectrum of chronic myelomonocytic leukemia but largely absent in juvenile myelomonocytic leukemia. Haematologica 2013;98(1):107—13. DOI: 10.3324/haematol.2012.064048. PMID: 22773603.
23. Visconte V., Makishima H., Jankowska A. et al. SF3B1, a splicing factor is frequently mutated in refractory anemia with ringed sideroblasts. Leukemia 2012;26(3):542—5. DOI: 10.1038/leu.2011.232.
PMID: 21886174.
24. Hirabayashi S., Flotho C., Moetter J. et al. Spliceosomal gene aberrations are rare, coexist with oncogenic mutations, and are unlikely to exert a driver effect in childhood MDS and JMML. Blood 2012;119(11):e96—9. DOI: 10.1182/blood-2011-12-395087. PMID: 22238327.
25. Piazza R., Valletta S., Winkelmann N.
et al. Recurrent SETBP1 mutations in atypical chronic myeloid leukemia. Nat Genet 2013;45(1):18—24. DOI: 10.1038/ng.2495. PMID: 23222956.
26. Nangalia J., Massie C.E., Baxter E.J. et al. Somatic CALR mutations in myeloprolife-rative neoplasms with nonmutated JAK2.
N Engl J Med 2013;369(25):2391—405. DOI: 10.1056/NEJMoa1312542. PMID: 24325359.
27. Меликян А. Л., Суборцева И.Н. Материалы 56-го конгресса Американского гематологического общества (декабрь 2014 г., Сан-Франциско). Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2015;8(2):201—32. [Melikyan A.L., Subortseva I.N. Proceedings of the 56th Congress of the American Society
of Hematology (December 2014, San Francisco). Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika = Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice 2015;8(2):201—32. (In Russ.)].
28. Emanuel P.D. Juvenile myelomonocytic leukemia and chronic myelomonocytic leukemia. Leukemia 2008;22(7):1335—42. DOI: 10.1038/leu.2008.162.
PMID: 18548091.
29. Rollison D.E., Howlader N., Smith M.T. et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, 2001—2004, using data from the NAACCR and SEER programs. Blood 2008;112(1):45—52.
DOI: 10.1182/blood-2008-01-134858. PMID: 18443215.
30. Patnaik M.M., Parikh S.A., Hanson C.A., Tefferi A. Chronic myelomonocytic leukaemia: a concise clinical and patho-physiological review. Br J Haematol 2014;
«V 4
CS
cv
4
сч
4
CS
«V 4
165(3):273-86. DOI: 10.1111/bjh.12756. PMID: 24467717.
31. Boiocchi L., Espinal-Witter R., Geyer J.T. et al. Development of monocytosis in patients with primary myelofibrosis indicates
an accelerated phase of the disease. Mod Pathol 2013;26(2):204-12. DOI: 10.1038/modpathol.2012. PMID: 23018876.
32. Itzykson R., Kosmider O., Renneville A. et al. Clonal architecture of chronic myelomonocytic leukemias. Blood 2013;121(12):2186-98.
DOI: 10.1182/blood-2012-06-440347. PMID: 23319568.
33. Itzykson R., Kosmider O., Renneville A. et al. Prognostic score including gene mutations in chronic myelomonocytic leukemia. J Clin Oncol 2013;31(19):2428-36. DOI: 10.1200/jœ.2012.47.3314.
PMID: 23690417.
34. Schuler E., Schroeder M., Neukirchen J. et al. Refined medullary blast and white blood cell count based classification of chronic myelomonocytic leukemias. Leuk Res 2014;38(12):1413-9.
DOI: 10.1016/j.leukres.2014.09.003. PMID: 25444076.
35. Padron E., Painter J.A., Kunigal S. et al. GM-CSF-dependent pSTAT5 sensitivity
is a feature with therapeutic potential
in chronic myelomonocytic leukemia. Blood
2013;121(25):5068-77.
DOI: 10.1182/blood-2012-10-460170.
PMID: 23632888.
36. Itzykson R., Solary E. An evolutionary perspective on chronic myelomonocytic leukemia. Leukemia 2013;27(7):1441-50. DOI: 10.1038/leu.2013.100.
PMID: 23558522.
37. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A. et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009;114(5):937-51. DOI: 10.1182/blood-2009-03-209262. PMID: 19357394.
38. Onida F., Kantarjian H.M., Smith T.L. et al. Prognostic factors and scoring systems in chronic myelomonocytic leukemia:
a retrospective analysis of 213 patients. Blood 2002;99(3):840-9. DOI: 10.1182/blood.V99.3.840. PMID: 11806985.
39. Worsley A., Oscier D.G., Stevens J. et al. Prognostic features of chronic myelo-monocytic leukaemia: a modified Bournemouth score gives the best prediction of survival. Br J Haematol 1988;68(1):17-21. PMID: 3422815.
40. Gonzalez-Medina I., Bueno J., Torrequebrada A. et al. Two groups of chronic myelomonocyticleukaemia: myelodysplastic and myeloproliferative. Prognostic implications in a series of a single center. Leuk Res 2002;26(9):821-4.
DOI: 10.1016/S0145-2126(02)00021-8. PMID: 12127557.
41. Germing U., Kundgen A., Gattermann N. Risk assessment in chronic myelomonocytic leukemia (CMML). Leuk Lymphoma 2004;45(7):1311-8.
DOI: 10.1080/1042819042000207271. PMID: 15359628.
42. Such E., Cervera J., Costa D. et al. Cytogenetic risk stratification in chronic myelomonocytic leukemia. Haematologica 2011;96(3):375-83.
DOI: 10.3324/haematol.2010.030957. PMID: 21109693.
43. Kantarjian H., O'Brien S., Ravandi F. et al. Proposal for a new risk model
in myelodysplastic syndrome that accounts for events not considered in the original International Prognostic Scoring System. Cancer 2008;113(6):1351-61. DOI: 10.1002/cncr.23697. PMID: 18618511.
44. Such E., Germing U., Malcovati L. et al. Development and validation of a prognostic scoring system for patients with chronic myelomonocytic leukemia. Blood 2013;121(15):3005—15.
DOI: 10.1182/blood-2012-08-452938. PMID: 23372164.
45. Laborde R.R., Patnaik M.M., Lasho T.L. et al. SETBP1 mutations in 415 patients with primary myelofibrosis or chronic myelomonocytic leukemia: independent prognostic impact in CMML.
Leukemia 2013;27(10):2100-2.
DOI: 10.1038/leu.2013.97. PMID: 23558523.
46. Park S., Labopin M., Yakoub-Agha I. et al. Allogeneic stem cell transplantation for chronic myelomonocytic leukemia:
a report from the Societe Francaise de Greffe de Moelle et de Therapie Cellulaire. Eur J Haematol 2013;90(5):355-64. DOI: 10.1111/ejh.12073. PMID: 23320648.
47. Eissa H., Gooley T.A., Sorror M.L. et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for chronic myelomonocytic leukemia: relapse-free survival is determined
by karyotype and co-morbidities. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17(6):908-15. DOI: 10.1016/j.bbmt.2010.09.018. PMID: 20932924.
48. Gonsalves W., Gangat N., Gupta V. et al. The role of induction chemotherapy and allogeneic stem cell transplantation in patients with chronic myelomonocytic leukemia who have undergone leukemia transformation. Biol Blood Marrow Transplant 2014;20: S151-64; abstr 216.
49. Wong E., Seymour J., Kenealy M. et al. Treatment of chronic myelomonocytic leukemia with azacitidine.
Leuk Lymphoma 2013;54(4):878-80. DOI: 10.3109/10428194.2012.730615. PMID: 22988826.
50. Ades L., Sekeres M.A., Wolfromm A. et al. Predictive factors of response and survival among chronic myelomonocytic leukemia patients treated with azacitidine.
Leuk Res 2013;37(6):609-13. DOI: 10.1016/j.leukres.2013.01.004. PMID: 23415110.
51. Fend F., Horn T., Koch I. et al. Atypical chronic myeloid leukemia as defined
in the WHO classification is a JAK2 V617F negative neoplasm. Leuk Res 2008;32(12):1931-5. DOI: 10.1016/j.leukres.2008.04.024. PMID: 18555525.
52. Hernandez J.M., del Canizo M.C., Cuneo A. et al. Clinical, hematological, cytogenetic characteristics of atypical chronic myeloid leukemia. Ann Oncol 2000;11(4):441-4. PMID: 10847463.
53. Wang S.A., Hasserjian R.P., Fox P.S. et al. Atypical chronic myeloid leukemia
is clinically distinct from unclassifiable myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Blood 2014;123(17):2645-51. DOI: 10.1182/blood-2014-02-553800. PMID: 24627528.
54. Trimarchi T., Ntziachristos P., Aifantis I. A new player SETs in myeloid malignancy. Nat Genet 2013;45(8):846-7.
DOI: 10.1038/ng.2709. PMID: 23892662.
55. Bellesso M., Santucci R., Dias D.F. et al. Atypical chronic myeloid leukemia with t(9;22)(p24,11.2), a BCR-JAK2 fusion gene. Rev Bras Hematol Hemoter 2013;35(3):218-9. DOI: 10.5581/1516-8484.20130044. PMID: 23904814.
56. Murayama H., Matsushita H., Ando K. Atypical chronic myeloid leukemia harboring NUP98-HOXA9. Int J Hematol 2013;98(2): 143-4. DOI: 10.1007/s12185-013-1381-1. PMID: 23754767.
57. Gambacorti-Passerini C., Donadoni C., Parmiani A. et al. Recurrent ETNK1 mutations in aytipcal chronic myeloid leukemia. Blood 2015;125(3):499-503. DOI: 10.1182/blood-2014-06-579466. PMID: 25343957.
58. Gotlib J., Maxson J.E., George T.I., Tyner J.W. The new genetics of chronic neutrophilic leukemia and atypical CML: implications for diagnosis and treatment. Blood 2013;122(10):1707-11.
DOI: 10.1182/blood-2013-05-500959. PMID: 23896413.
59. Maxson J.E., Gotlib J., Pollea D.A. et al. Oncogenic CSF3R mutations in chronic neutrophilic leukemia and atypical CML.
N Engl J Med 2013;368(19):1781-90. DOI: 10.1056/NEJMoa1214514. PMID: 23656643.
60. Plo I., Zhang Y., Le Couédic J.P. et al. An activating mutation in the CSF3R gene induces a hereditary chronic neutrophilia. J Exp Med 2009;206(8):1701-7.
DOI: 10.1084/jem.20090693. PMID: 19620628.
61. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A.M., Barbui T. An overview of CALR and CSF3R mutations and a proposal for revision of WHO diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms. Leukemia 2014;28(7):1407-13. DOI: 10.1038/leu.2014.35.
PMID: 24441292.
62. Passmore S.J., Chessells J.M., Kempski H. et al. Paediatric myelodysplastic
syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol 2003;121(5):758-67. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2003.04361.x. PMID: 12780790.
63. Bader-Meunier B., Tchernia G., Mielot F. et al. Occurrence of myeloproliferative disorder in patients with Noonan syndrome.
J Pediatr 1997;130(6):885-9.
DOI: 10.1016/S0022-3476(97)70273-7.
PMID: 9202609.
64. Matsuda K., Shimada A., Yoshida N. et al. Spontaneous improvement of hematologic abnormalities in patients having juvenile myelomonocytic leukemia with specific RAS mutations. Blood 2007;109(12):5477-80. DOI: 10.1182/blood-2006-09-046649. PMID: 17332249.
65. Makishima H., Yoshida K., Nguyen N. et al. Somatic SETBP1 mutations in myeloid malignancies. Nat Genet 2013;45(8):942-6. DOI: 10.1038/ng.2696.
PMID: 23832012.
66. Perez B., Kosmider O., Cassinat B. et al. Genetic typing of CBL, ASXL1, RUNX1, TET2 and JAK2 in juvenile myelomonocytic leukaemia reveals a genetic profile distinct from chronic myelomonocytic leukaemia.
Br J Haematol 2010;151(5):460-8. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2010.08393.x. PMID: 20955399.
67. Emanuel P.D., Bates L.J., Castleberry R.P. et al. Selective hypersensitivity to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
by juvenile chronic myeloid leukemia hematopoietic progenitors. Blood 1991;77(5):925-9. PMID: 1704804.
68. Woods W.G., Barnard D.R., Alonzo T.A. et al. Prospective study of 90 children requiring treatment for juvenile myelomonocytic leukemia or myelodysplastic syndrome: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 2002;20(2): 434-40. DOI: 10.1200/jco.2002.20.2.434. PMID: 11786571.
69. Bunda S., Kang M.W., Sybingco S.S. et al. Inhibition of SRC corrects GM-SCF hyper-sensitivity that underlies juvenile myelomono-cytic leukemia. Cancer Res 2013;73(8):2540-50. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3425. PMID: 23400592.
70. Kong G., Wunderlich M., Yang D. et al. Combined MEK and JAK inhibition abrogates murine myeloproliferative neoplasm. J Clin Invest 2014;124(6): 2762-73. DOI: 10.1172/JCI74182. PMID: 24812670.
71. Furlan I., Balz C., Flotho C. et al. Intriguing response to azacitidine
in a patient with myelomonocytic leukemia and monosomy 7. Blood 2009;113(12): 2867-8. DOI: 10.1182/blood-2008-12-195693. PMID: 19299654.
72. Wardrop D., Steensma D.P. Is refractory anaemia with ring sideroblasts and thrombocytosis (RARS-T) a necessary
or useful diagnostic category? Br J Haemаtol 2008;144(6):809-17. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2008.07526.x. PMID: 19120370.
73. Szpurka H., Tiu R., Murugesan G. et al. Refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis (RARS-T), another myloproliferative condition characterized by JAK2 V617F mutation. Blood 2006;108(7):2173-81. DOI: 10.1182/blood-2006-02-005751. PMID: 16741247.
74. DiNardo C.D., Daver N., Jain N. et al. Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms, unclassifiable (MDS/MPN, U): natural history and clinical outcome
by treatment strategy. Leukemia 2014;28(4):958-61. DOI: 10.1038/leu.2014.8. PMID: 24492324.
«V 4
CS
«V 4
