CC BY
145https://doi.org/10.29296/25877305-2018-08-09
Межменструальные кровотечения на фоне приема оральных контрацептивов
М. Савельева1, доктор медицинских наук, профессор, З. Нестеренко2, А. Алексеева2, Б. Тачиева2
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России, Москва 2Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) E-mail: marinasavelyeva@mail.ru
Методом анкетирования изучена распространенность межменструальных кровотечений у женщин репродуктивного возраста, принимающих комбинированные оральные контрацептивы.
Ключевые слова: гинекология, оральные контрацептивы, межменструальные кровотечения, комбинированные оральные контрацептивы, этинил-эстрадиол, цитохром Р-450.
Для цитирования: Савельева М., Нестеренко З., Алексеева А. и др. Межменструальные кровотечения на фоне приема оральных контрацептивов // Врач. - 2018; 29 (8): 37-40. https://doi.org/10.29296/25877305-2018-08-09
С момента создания и внедрения в клиническую
практику комбинированных оральных контрацептивов (КОК) прошло более 50 лет и за это время значительно улучшились показатели их эффективности, безопасности и переносимости. Произошедшие изменения касаются:
♦ режима приема препарата;
♦ снижения дозы как гестагенного, так и эстроген-ного компонентов;
♦ включения новых высокоселективных прогести-нов, которые максимально схожи с эндогенным прогестероном. К ним относят дроспиренон ^ЯБР), диеногест ^N0) и номегестролацетат ^ОМАС) [1, 2].
Контрацептивное действие КОК обусловлено:
♦ подавлением овуляции в результате ингибирова-ния секреции гонадотропина;
♦ нарушением имплантации вследствие атрофии эндометрия;
♦ препятствованием к оплодотворению за счет сгущения цервикальной слизи и воздействия на перистальтику фаллопиевых труб [3].
Хотя контрацептивное действие в основном достигается благодаря прогестагенам, эстрогены являются важным компонентом КОК, поскольку они повышают эффективность контрацепции и участвуют в регуляции
цикла. В качестве эстрогенного компонента КОК широко применяют синтетический эстроген — этинилэстра-диол (ЭЭ); см. рисунок. Он был получен в результате структурной модификации молекулы эстрадиола (Е2) посредством введения этиниловой группы в положении С-17. Использование ЭЭ возможно только в составе КОК за счет его высокой активности. Это объясняется неспособностью окисления его гидроксильной группы ферментом гидроксистероиддегидрогеназой, поэтому деградация молекулы ЭЭ невозможна [2, 4].
ЭЭ в составе КОК, заменяя эндогенные эстрогены, поддерживает пролиферацию эндометрия, обеспечивает контроль цикла (отсутствие межменструальных кровотечений — ММК — при приеме КОК), хотя последний в большей степени зависит от режима приема КОК и дозирования [3]. Так, КОК с низкими дозами ЭЭ имеют тенденцию к более слабому контролю цикла (например, появление ММК) по сравнению с препаратами, содержащими тот же прогестаген и более высокую дозу ЭЭ. Однако снижение дозы ЭЭ в пределах <50 мкг значительно улучшает профиль безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы, чего нельзя сказать о параметрах гемостаза крови и метаболических процессах, происходящих в печени [2]. У ЭЭ аффинность связывания с рецептором и его биологическая активность в отношении различных метаболических процессов обычно больше, чем у эстрадиола (Е2) [5—7]. Это объясняется его фармако-кинетическими особенностями, среди которых:
♦ быстрое и полное всасывание ЭЭ при перораль-ном приеме (так, максимальная концентрация ЭЭ в плазме крови достигается через 1,5—4,0 ч) [8];
♦ высокая абсолютная биодоступность. После всасывания и эффекта «первого прохождения» через печень ЭЭ метаболизируется и его биодоступность составляет 38—48% (у эстрадиола — 3—6%) [2, 6];
♦ образование большого количества активных метаболитов. Основной путь метаболизма — ароматическое гидроксилирование стероидного ядра с образованием гидроксилированных и метилированных производных в форме свободных метаболитов, а также метаболитов глюкуро-
8 2018 ВРАЧ
нидов и сульфатов системой цитохромов Р-450 преимущественно за счет СУР2С9 и СУР3А4. В свою очередь, 17а-этинилэстрадиол инакти-вирует цитохромы Р-450 в печени путем индукции разрушения гема или модификации апо-протеина [8, 9];
♦ длительное выведение из организма за счет рециркуляции вещества. Пик его концентрации в плазме крови носит 2-фазный характер; 1-я фаза характеризуется периодом полувыведения около 1 ч, 2-я фаза - 10-20 ч [8].
Несмотря на то, что доза ЭЭ за последние десятилетия заметно понижена, вследствие его значительного влияния на метаболизм в печени не удается избежать развития ряда побочных эффектов (изменение уровня липопротеидов в крови, АД, параметров гемостаза) и самого серьезного осложнения - повышения риска венозной тромбоэмболии [4, 10].
В начале приема КОК у женщины могут также появиться следующие нежелательные эффекты:
♦ межменструальные мажущие кровянистые выделения;
♦ головная боль и головокружение;
♦ тошнота и рвота;
♦ прибавка массы тела;
♦ депрессивное расстройство;
♦ напряжение в молочных железах;
♦ прорывные кровотечения или аменорея во время приема или после него;
♦ изменение либидо;
♦ повышение общего коагуляционного потенциала крови;
♦ увеличение перехода жидкости из сосудов в межклеточное пространство с компенсаторной задержкой в организме натрия и воды;
♦ гирсутизм;
♦ акне и др. [11].
Одно из наиболее часто встречающихся нежелательных действий препаратов КОК — ММК. Хотя это явление в 70% случаев в течение первых 3 мес использования КОК исчезает, само по себе оно носит постоянный характер и встречается у 12% женщин, что приводит к существенному снижению комплаентности пациенток [12].
( N Таблица 1 Распространенность ММК у женщин репродуктивного возраста на фоне приема КОК
Показатель Контрольная группа Основная группа
Число обследованных, п (%) 119 (69,6) 52 (30,4)
Прием КОК Нет Есть
Наличие ММК, п (%) Нет Нет - у 28 (16,4) Есть - у 24 (14,0)
Средний возраст (М±а), годы 23,4±4,1 25,5±5,8 23,5±3,2
Возраст начала менархе (М±о), годы 12,8±1,1 12,9±1,3 12,8±1,4
К возможным причинам появления ММК относят: нерегулярный прием препаратов, курение, различную патологию матки и цервикального канала, мальаб-сорбцию, беременность, одновременное назначение других препаратов (например, антиконвульсантов, ри-фампицина) или лекарств растительного происхождения [13, 14].
Патогенез ММК на фоне приема КОК до конца не установлен, но существует ряд предположений относительно их возникновения. Так, их появление связывают с нерегулярностью приема женщиной препаратов, в результате чего уровень эстрогенов и прогестерона значительно меняется, что может способствовать появлению ММК.
Согласно другой теории, в результате атрезии доминантного фолликула происходит снижение уровня эндогенных эстрогенов и, таким образом, появляются внеочередные менструальные выделения.
Не исключена роль изоферментов цитохрома Р-450, так как доказано, что в результате использования гормональной контрацепции происходит подавление активности системы Р-450, что обусловливает изменения функции печени [14].
Целью данного исследования была оценка распространенности ММК как осложнения комбинированной гормональной контрацепции у женщин репродуктивного возраста.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В рамках исследования по выявлению побочных эффектов у женщин детородного возраста на фоне приема КОК был проведен социологический опрос (анкетирование) женщин репродуктивного возраста, проживающих в Москве или Московской области.
Статистический анализ результатов исследования производили методами непараметрической статистики с помощью пакета прикладных программ 1ш1а1. При выборе метода принимали во внимание нормальность распределения выборок, которую оценивали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Различия считали статистически значимыми при р<0,05 (при статистической мощности >80%). Для проверки различий между 2 связанными выборками с нормальным распределением использовали ^критерий Стьюдента, в случае
с ненормальным распределением — W-критерий Уил-коксона. Статистически значимыми считались различия при р<0,05. Для определения значимости различий исходов в зависимости от воздействия фактора риска проводили анализ с использованием 4-польной таблицы (критерий х2 с поправкой Йетса). Форма представ-
ВРАЧ
8'2018
ления количественных данных в тексте и таблицах — среднее арифметическое ± стандартное отклонение (М+с). В обзоре представлены современные данные, полученные из следующих электронных источников: Scopus, Web of Science, MedLine, The Cochrane Library.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В исследовании участвовала 171 женщина в возрасте от 18 до 47 лет (средний возраст составил 23,4+4,1 года); контрольную группу составили 119 (69,6%) женщин, не принимавших препараты КОК и не имевших ММК; основная группа включала 52 (30,4%) женщины, которые принимали различные препараты КОК и у которых наблюдались нежелательные реакции на фоне приема препарата (табл. 1).
К критериям исключения из исследования относились:
♦ беременность;
♦ гинекологические заболевания, сопровождающиеся ММК (эндометриоз, гиперпластические и воспалительные заболевания половых органов и др.);
♦ прием средств, влияющих на свертываемость крови, кроме пероральных контрацептивов;
♦ патология свертывающей системы крови.
В ходе исследования было установлено, что на фоне приема препаратов КОК женщины встречались с различными побочными реакциями (табл. 2): ММК, увеличение массы тела, головная боль, слабость, раздражительность, тошнота, акне, появление на теле те-леангиэктазий, гирсутизм.
В группе принимавших КОК (табл. 3) у 28 женщин в возрасте от 20 до 47 лет (средний возраст — 25,5+5,8 года) не наблюдали ММК. При этом средний возраст начала приема препарата составил 20,8+3,3 года, продолжительность приема — от 0,5 мес до 8 лет (медиана — 1,8 года). Нерегулярный прием отмечен в 21,4% случаев. У 24 женщин в возрасте от 18 до 33 лет (средний возраст — 23,5+3,2 года) наблюдались ММК. При этом средний возраст начала приема препарата составил 20,9+3,9 года, а продолжительность приема — от 2 мес до 7 лет (медиана — 6 мес). Нерегулярный прием был отмечен в 20,5% случаев.
Нами не обнаружено статистически значимых различий между средними показателями у пациентов, принимавших препараты КОК, с ММК и без таковых (см. табл. 3). Кроме того, учитывая значение х2 с поправкой Йетса, можно подтвердить наличие статистически значимой взаимосвязи между приемом пероральных контрацептивов и появлением ММК (x21df=72,7; p<0,01); табл. 4.
Несмотря на значительную популярность гормональной контрацепции, побочные эффекты, наблюдаемые после начала приема КОК, нередко приводят к отказу от приема препаратов и влияют на комплаентость пациенток. Ознакомление с причинами возникновения
тех или иных нежелательных реакций будет полезно в достижении максимального контрацептивного действия КОК без риска для здоровья женщины, облегчит переносимость препарата, а также позволит избежать дополнительных денежных затрат.
В ходе исследования получены данные о распространенности побочных реакций на фоне приема КОК у женщин репродуктивного возраста; эти результаты могут быть использованы в дальнейших исследованиях, посвященных влиянию КОК на развитие ММК.
* * *
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Weisberg E. A chewable low-dose oral contraceptive: a new birth control option? // Patient Prefer. Adherence. - 2012; 6: 355-60.
С N Таблица 2 Побочные эффекты, наблюдаемые у женщин, принимающих КОК
Побочное действие Число пациенток, n (%)
ММК 24 (46)
Увеличение массы тела 10 (19,2)
Астеновегетативные проявления 8 (15,4)
Тошнота 4 (7,7)
Акне 2 (3,8)
Другие 4 (7,7)
с
Таблица 3
Различия между изученными показателями
в основной группе пациенток (принимающие КОК)
ММК
Показатель, годы - p
есть (п=24) нет (n=28)
Возраст 23,5±3,2 25,5±5,8 0,76
Менархе 12,8±1,4 12,9±1,3 0,95
Возраст в начале приема КОК 20,9±3,9 20,8±3,3 0,98
Продолжительность приема 0,2-7,0 (0,5) 0,1-8,0 (1,8) 0,54
С \
Таблица 4
Взаимосвязь между приемом КОК и появлением ММК
ММК
Прием КОК - Всего X2
нет есть
Нет 119 0 119
Да 28 24 52 72,7 (p<0,01)
Всего 147 24 171 У
8'2018
ВРАЧ
2. Jensen J., Bitzer J., Serrani M. Comparison of the pharmacologic and clinical profiles of new combined oral contraceptives containing estradiol // Open Access J. Contracept. - 2013; 4: 39-50.
3. Black A., Francoeur D., Rowe T. et al. Canadian Contraception Consensus. SOGC Clinical Practice Guidelines, No.143-part 1, February 2004 // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2004; 26 (2): 143-56.
4. Сметник В.П. Эстрогены: от синтеза до клинического применения / М.: Практическая медицина, 2012; с. 176.
5. Grandi G., Napolitano A., Cagnacci A. Metabolic impact of combined hormonal contraceptives containing estradiol // Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. -2016; 12: 779-87.
6. Kuhl H. Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration // Climacteric. - 2005; 8 (Suppl. 1): 3-63.
7. Jeyakumar M., Carlson K., Gunther J. et al. Exploration of dimensions of estrogen potency: parsing ligand binding and coactivator binding affinities // J. Biol. Chem. - 2011; 286: 12971-82.
8. Государственный реестр лекарственных средств. [Электронный ресурс] URL: http://grls.rosminzdrav.ru/ (дата обращения 15.11.2017).
9. Borek-Dohalská L., Valásková P., Cerná V. et al. Role of rat cytochromes P450 in the oxidation of 17a-ethinylestradiol // Environ. Toxicol. Pharmacol. -2014; 38 (3): 852-60.
10. World Health Organization (WHO). Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4th ed. / Geneva, Switzerland: WHO; 2009.
11. Савельева Г.М., Сухих Г.Т., Серова В.Н. и др. Гинекология. Национальное руководство / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017; с. 1048.
12. Black A., Francoeur D., Rowe T. et al. Canadian Contraception Consensus. SOGC Clinical Practice Guidelines, No.329-part 4, April 2017 // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2017; 39 (4): 22968.
13. Hapangama D., Bulmer J. Pathophysiology of heavy menstrual bleeding. // Womens Health (Lond). - 2016; 12: 3-13.
14. Савельева М.И., Нестеренко З.А., Алексеева А.Ю. Роль комбинированных пероральных контрацептивов в патогенезе межменструальных кровотечений // Новые задачи современной медицины. - 2016; 53-5.
BREAKTHROUGH BLEEDING WITH ORAL CONTRACEPTIVE USE Professor M. Savelyeva', MD; Z. Nesterenko2; A. Alekseeva2; B. Tachieva2
'Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia, Moscow
2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
A questioning method was used to investigate the prevalence of breakthrough
bleeding in reproductive-aged women taking combined oral contraceptives.
Key words: oral contraceptives, breakthrough bleeding, combined oral
contraceptives, ethinyl estradiol, cytochrome P-450.
For citation: Savelyeva M, Nesterenko Z, Alekseeva A. et al. Breakthrough
bleeding with oral contraceptive use // Vrach. - 2018:29 (8): 37-40. https://doi.
org/10.29296/25877305-2018-08-09
