CC BY
236
Г.Б. ДИККЕ, д.м.н., профессор, Российский университет дружбы народов, Москва
КАК УМЕНЬШИТЬ КОЛИЧЕСТВО ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ КОК И ПОВЫСИТЬ ПРИВЕРЖЕННОСТЬ К НИМ:
ПРОСТЫЕ СОВЕТЫ ПРАКТИЧЕСКИМ ВРАЧАМ
Частота и выраженность побочных эффектов комбинированных оральных контрацептивов (КОК) являются наиболее частой причиной отказов от их использования (64,4%). Повышения приверженности к ним можно добиться качественным консультированием по выбору контрацепции и применением КОК со сниженной дозой эстрогенного компонента с формулой натуральных гормонов, содержащих современные селективные прогестины (диеногест, дроспиренон) с продленным режимом приема, которые обладают минимальным количеством побочных эффектов. Прием витаминно-минерального комплекса, сбалансированного с учетом преимущественных нарушений микронутри-ентного баланса у женщин, использующих КОК, способствуют приверженности выбранному методу оральной контрацепции.
Ключевые слова:
комбинированные оральные контрацептивы
побочные эффекты
приверженность
Безопасность жизнедеятельности является одним из существенных мотивов для самоохранительного поведения личности, а применительно к репродуктивному здоровью целью его является профилактика инфекций, передающихся половым путем, и нежелательной беременности.
У большинства потребителей гормональных контрацептивов (ГК) безопасность ассоциируется с частотой и выраженностью побочных эффектов, которые являются наиболее частой причиной отказов от них [1], причем чаще всего это случается среди потребителей комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Данное исследование показало, что 64,6% женщин прекратили прием КОК из-за побочных эффектов, 42% сделали это без предварительной консультации с врачом. Из тех, кто отказался от приема: 18% женщин отказались от контрацепции, 60% - выбрали менее эффективной метод (барьерный, спермициды или прерванный половой акт), 32% - выбрали другой КОК, из них 17% прекратили прием к 6-му мес. исследования. Особенно высока частота отказов от КОК среди девочек-подростков - средняя продолжительность приема составляет 6-7 мес. [2], а на протяжении 7-12 мес. КОК продолжают применять всего 11,6% [3].
Побочные эффекты КОК зависят от их состава и могут проявляться разнообразными симптомами, известными каждому врачу. Можно ли повлиять на их частоту и выраженность?
Качество консультирования, как утверждают эксперты, играет в этом существенную роль. Оно является определяющим фактором в выборе женщиной метода контрацепции, влияет на окончательное решение пациентки и делает метод приемлемым [4-6]. Поэтому консультирование по вопросам контрацепции должно быть интегрировано с услугами по охране репродуктивного здоровья на всех этапах оказания акушерско-гинеколо-гической помощи [7].
Краткая программа вмешательств, состоящая из 5 шагов, рекомендуемая в клинической практике [4, 5], включает следующие этапы:
■ спросить - этап, на котором врач помогает женщине осознать свои потребности в контрацепции;
■ дать информацию о существующих методах контрацепции;
■ выбор метода - оценить желание пользоваться контрацепцией и узнать, каким методом пациентка желала бы воспользоваться, оценить приемлемость выбранного метода с помощью критериев Всемирной организации здравоохранения (исключить противопоказания);
■ помочь в использовании выбранного метода (научить пользоваться);
■ дальнейшая помощь - определить необходимость и назначить дату повторного визита при необходимости.
Пациентки, получившие информацию о различных режимах применения ГК, выбирают подходящее контрацептивное средство уже во время первого визита к врачу и становятся уверенными пользователями надежной и высокоэффективной контрацепции.
В исследованиях было показано, что метод контрацепции, который женщина выбирает сама и который отвечает ее потребностям и ожиданиям, используется
ею в течение более длительного периода времени, чем тот, который назначил врач. Особо подчеркивается, что не следует предлагать женщине метод контрацепции, который не подходит ее индивидуальным потребностям, не может использоваться ею правильно и последовательно, т. к. в этом случае эффективность его будет снижена, а риск неудачи - повышен. Предпочтения врача не должны оказывать влияние на выбор женщины [2, 4].
После того как метод выбран, пациентку необходимо проинформировать о возможных побочных эффектах применительно к конкретному методу, о том, что частота их невысока и что они не оказывают влияния на репродуктивное здоровье. Это помогает достичь большей удовлетворенности методом и избежать отказа от него [8]. Кроме того, следует проинформировать женщину о возможности повторной консультации. Было показано, что у женщин, получавших повторяющуюся структурированную информацию, частота прекращения использования метода через 12 мес. оказалась ниже (отношение шансов (ОШ) = 0,27; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,16-0,44), чем у женщин при стандартном консультировании [9].
Желание ученых и клиницистов создать наиболее безопасный и хорошо переносимый КОК, сохранив при этом его контрацептивную надежность и адекватный контроль цикла, было реализовано различными путями. В разное время в клиническую практику были введены КОК со сниженной дозой эстрогенного компонента (30 мкг, а затем и 20 мкг), содержащие современные, более селективные прогестины (диеногест (ДНГ), дроспиренон (ДРСП)), препараты с продленным режимом приема (24/4), препараты с формулой натуральных гормонов.
Новые КОК на основе натуральных гормонов доступны в двух составах: первый - в монофазном режиме (24/4) с микронизированным эстрадиолом (E2) и номеге-строла ацетатом (НМГА), второй - в динамическом режиме c эстрадиола валератом (Е2В) и ДНГ и сокращенным безгормональным интервалом (26/2), обеспеченным низкой дозой Е2 [10, 11].
Не следует предлагать женщине метод контрацепции, который не. подходит ее индивидуальным потребностям, не может использоваться ею правильно и последовательно, т. к. в этом случае эффективность его будет снижена, а риск неудачи - повышен
Ярко выраженное влияние ДНГ на эндометрий сделал его подходящим прогестином для использования в контрацептивных таблетках, содержащих Е2В. Комбинация ДНГ с Е2В в препарате Клайра® в режиме четырех-фазного дозирования с уменьшением («step down») эстрогенного компонента и одновременным увеличением («step up») прогестинового компонента способна придать стабильность циклу. Биологический эффект Е2В в дозе 2 мг/сут соответствует приблизительно 20 мкг
этинилэстрадиола (ЭЭ) в отношении эффектов на уровне гипотоламо-гипофизарной оси и эффектов на уровне периферических тканей-мишеней [12].
Схема предусматривает постепенное уменьшение эстрогенного компонента в сочетании с повышением дозы прогестина с последующим коротким интервалом без гормонов (2 дня). Основная причина такого режима заключается в начальном преобладании эстрогенов, предназначенном для подготовки эндометрия к проге-стиновой активности в первой половине цикла. Затем возрастающие дозы ДНГ обеспечивают стабильность эндометриальной стромы, особенно в промежуточной и финальной фазах цикла.
Фармакокинетические данные были проанализированы у 15 женщин. Стабильные концентрации Е2 были сохранены на протяжении всего исследования. Минимальные средние сывороточные уровни Е2 составляли 33,6-64,7 пг/мл в течение приема Е2В. Соотношение эстрон/Е2 в сыворотке составляло примерно 5:1. Минимальные средние сывороточные уровни ДНГ были 6,8-15,1 нг/мл. Минимальные концентрации ДНГ увеличивались незначительно на каждом этапе схемы. На 24-й день приема средние показатели максимальной концентрации (Стах), промежуточной концентрации (Спр) и периода полувыведения (Т 1/2) ДНГ составили: 82,9 нг/мл, 33,7 нг/мл и 12,2 ч соответственно; периода максимального накопления (Ттах) - 1,5 ч. Содержание в сыворотке полового гормон-связывающего глобулина увеличилось на 40% (в пределах нормального диапазона). Концентрации кортизол-связывающего глобулина остались почти без изменений [13].
Зоэли® и Клайра® обладают высокой эффективностью. Так, указанный в литературе индекс Перля для Е2/НМГА составил 0,38 у женщин в возрасте младше 35 лет и 0,31 в смешанной группе (18-50 лет) среди 1 057 женщин, принявших участие в исследовании [14]. Что касается клинической эффективности Е2В/ ДНГ, обширное многоцентровое исследование оценило в совокупности 1 377 женщин в возрасте от 18 до 50 лет более чем в 20 циклах. У всех исследованных пациенток зафиксировано 6 беременностей, которые объясняются неудачей метода (индекс Перля 0,34). В подгруппе женщин в возрасте от 18 до 35 лет индекс Перля составил 0,40 [15]. Последующие исследования в этом направлении подтвердили высокую контрацептивную эффективность данного состава с эффектами, подобными комбинации ЭЭ/левонорге-стрел (ЛНГ) (20/100 мкг) [16].
Сообщается, что препараты, содержащие натуральные эстрогены, хорошо переносятся. Однако частота отказов от приема Е2/НМГА была выше, чем при приеме Е2В/ДНГ, и составила 17,3 против 10,2% соответственно (по сравнению с ЭЭ/ДРСП - 10,4%) [14, 16, 17].
Частота наиболее значимых побочных эффектов, повлиявших на решение женщин прекратить использование Е2/НМГА (по сравнению с ЭЭ/ДРСП), по данным двух исследований, была следующей: нерегулярные кровотечения 9,1-11,7% (0,4-0,5%), увеличение веса 7,9-9,5% (5,2-6,2%), головная боль 6,6% (6,2%), метроррагия 5,8%
(2,7%). Совокупная частота побочных явлений составила 29,4-33,6% (17,6-15,5%) [16, 17]. Нежелательные явления, связанные с Е2В/ДНГ (с учетом как минимум всех возможных связанных с проводимой терапией нежелательных явлений), наблюдались реже - у 19,8% женщин. Среди них отмечены изменения цикла (1,7%), угревая сыпь (1,0%), прибавка веса (0,9%) [18]. В другом исследовании [16] сообщается о частоте внеплановых кровотечений, которая была аналогична в группах для ДНГ и ЛНГ (14 и 12% соответственно), что было характерно для первого месяца лечения. В обеих группах большая часть (75%) таких случаев была определена как кровомазание или слабое кровотечение, а количество дней кровомаза-ния или слабых кровотечений оказалось меньше в группе Е2В/ДНГ как в первые 3 месяца, так и в последующие месяцы.
По данным большого рандомизированного исследования отмечено, что при приеме с целью контрацепции препарата Е2/НМГА (п = 1 591) в течение 13 циклов кровотечения отмены были более короткими, чем при использовании таблеток ЭЭ/ДРСП (30 мкг/3 мг) (п = 535) (3-4 дня против 4-5 дней соответственно). Коэффициент возникновения промежуточных кровотечений был сходным (около 15%), но при использовании Е2/НМГА у большего числа женщин не возникали кровотечения отмены (около 10% против 0,5% соответственно), что отражает более выраженный гестагенный эффект НМГА [19]. По этой причине перед назначением оральных контрацептивов с Е2/НМГА женщин следует информировать о вероятности «немых менструаций».
Для поддержки нормальных концентраций витаминов у пользовательниц КОК, особенно при длительном приеме, необходим прием витамино-минерального комплекса, сбалансированного с учетом преимущественных нарушений микронутриентного баланса у данной категории женщин
Рандомизированное исследование сопоставило менструальный профиль препарата Е2В/ДНГ с динамическим режимом с классическим ЭЭ/ЛНГ. Были произвольно выбраны 804 женщины, принимающие контрацептивы в течение 7 циклов. Собранные данные продемонстрировали эффективный контроль цикла при использовании Е2В/ДНГ. Плановые кровотечения отмены для каждого цикла лечения составили 77,7-83,2% в группе ДНГ и 89,5-93,8% в группе ЛНГ (р < 0,01). В соответствии с этим результатом наибольший процент участвующих в исследовании сообщил об аменорее в сравнении с группой ЛНГ (р < 0,01). Что касается интенсивности планового кровотечения отмены: ДНГ сократил как его продолжительность (4,1-4,7 дней против 5,0-5,2 сут.), так и интенсивность. Процент женщин, имевших хотя бы 1 аменорейный цикл на 7 циклов лечения, составил 56,9% в группе ДНГ и 37,8% в группе ЛНГ [16].
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивалась способность снижать частоту эпизодов и интенсивность головной боли и боли в области таза при использовании контрацептива Клайра® (п = 223) и препарата с ЭЭ 20/ЛНГ (п = 218) в течение 6 циклов. Оценка проводилась с помощью визуальной аналоговой шкалы, согласно которой показатели составили к концу периода наблюдения 47,7 ± 29,4 мм против 34,5 ± 25,7 мм соответственно (р < 0,0001) [20].
Внедрение, новых контрацептивов, содержащих эстрогены, идентичные натуральным, позволило предложить женщинам надежные контрацептивные стратегии, которые гарантируют высокий контроль цикла и в то же время сводят к минимуму побочные эффекты
В открытом европейском исследовании в течение 20 циклов 79,5% женщин были удовлетворены или очень удовлетворены препаратом Клайра® и планируют принимать его в будущем. То есть частота отказов от дальнейшего приема составила около 20% [18]. В отношении Е2/НМГА, по данным европейских исследований, частота отказов составляет менее 30%, а американских - достигает почти 40% [14, 17].
Таким образом, внедрение новых контрацептивов, содержащих эстрогены, идентичные натуральным, позволило предложить как женщинам, так и врачам надежные контрацептивные стратегии, которые гарантируют высокий контроль цикла и в то же время сводят к минимуму побочные эффекты. Подобные стратегии могут стать одним из вариантов контрацептивных препаратов длительного использования и в ряде случаев эффективными терапевтическими альтернативами в особых клинических ситуациях. Среди них следует отметить такие категории пациенток, как девочки-подростки (наличие побочных эффектов практически всегда ведет к отказу от приема выбранного препарата), женщины любого возраста, испытывающие повышенную тревожность в отношении побочных эффектов (таких женщин среди россиянок на 11% больше, чем в других странах), и пациентки, имеющие опыт использования КОК и отказавшиеся от них по причине побочных явлений (68% - среди россиянок, что в 3-4 раза выше по сравнению с такими странами, как Великобритания и Германия) [21].
ДРУГИЕ ПУТИ СНИЖЕНИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ КОК И ПОВЫШЕНИЯ ПРИВЕРЖЕННОСТИ
Микронутриентная поддержка гормональной контрацепции. В 80-90-х гг. появилось несколько исследований, в которых было доказано, что прием КОК приводит к потерям витаминов и минералов, самыми уязвимыми из которых оказались витамины В2, В6, В12, фолиевая кислота, витамин С, магний, цинк и селен [22]. У 75% женщин, принимающих КОК, обнаружен дефицит В6 [23], у 50%
пользователей - концентрация В12 была ниже нормального диапазона [24]. Наличие предшествовавшего дефицита витаминов и микроэлементов усугубляется при длительном приеме ГК, что влияет на метаболизм в организме [25]. Для поддержки нормальных концентраций витаминов у пользовательниц КОК, особенно при длительном приеме, необходим прием витаминно-минераль-ного комплекса, сбалансированного с учетом преимущественных нарушений микронутриентного баланса у данной категории женщин, что отражено в рекомендациях Российского общества акушеров-гинекологов и Российского общества по контрацепции [26].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выбор планового метода контрацепции, длительное применение и соблюдение режима использования являются залогом качества жизни и здоровья женщин в будущем. КОК являются безопасными и самыми популярным средствами гормональной контрацепции. Повышения приверженности к ним можно добиться, используя современные разработки с формулой натуральных гормонов и пролонгированные схемы в сочетании с качественным консультированием, микронутри-ентной поддержкой.
ЛИТЕРАТУРА
1. Moreau C, TrusseH J, Rodriguez G, Bajos N, Bouyer J. Contraceptive failure rates in France: results from a population-based survey. Hum Reprod. 2007, 22(9):2422-7.
2. Дикке Г.Б., Ерофеева Л.В. Особенности репродуктивного поведения молодежи. Акуш. и гин. 2013. 12: 96-101.
3. Уварова Е.В. Комбинированная гормональная контрацепция у сексуально активных подростков и молодежи. РМЖ. 2008, 19: 1232.
4. Family planning: a global handbook for providers: evidence-based guidance developed through worldwide collaboration. (Rev. and Updated ed. ed.). Geneva, Switzerland: WHO and Center for Communication Programs. 2011: 212.
5. Алесина И.Л. Консультирование женщин как важный инструмент при индивидуальном подборе метода контрацепции. Акуш. и гинек. 2011, 6: 120-124.
6. Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Тарасова М.А., Летуновская А.Б. Международный проект «CHOICE»: краткий обзор результатов исследования. Гинекология. 2010, 4: 26-28.
7. Gavin L, Moskosky S, Carter M et al. Providing Quality Family Planning Services: Recommendations of CDC and the U.S. Office of Population Affairs. Recommendations and Reports. April 25, 2014 / 63(RR04), 1-29. Retrieved from http://www.cdc.gov/.
8. Selected practice recommendations for contraceptive use - 2nd ed., World Health Organization, 2005, 166 р. Retrieved from http://www.euro.who.int/.
9. Halpern V, Grimes DA, Lopez L, Gallo MF. Strategies to improve adherence and acceptability of hormonal methods for contraception. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006 Jan 25, (1):CD004317. Retrieved from http:// www.cochrane.org/.
10. Fruzzetti F, Bitzer J. Review of clinical experience with estradiol in combined oral contraceptives. Contraception. 2010, 81(1): 8-15.
11. Fruzzetti F, Tremollieres F, Bitzer J. An overview of the development of combined oral contraceptives containing estradiol: focus on estradiol valerate/dienogest. Gynecol Endocrinol. 2012, 28(5): 400-8.
12. Micks E, Jensen JT. Estradiol valerate and dien-ogest: a novel four-phasic oral contraceptive pill effective for pregnancy prevention and treatment of heavy menstrual bleeding. Women's Health. 2011, 7(5): 513-524.
13. Zeun S, Lu M, Uddin A, Zeiler B, Morrison D, Blode H. Pharmacokinetics of an oral contraceptive containing oestradiol valerate and die-nogest. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2009 Jun, 14(3): 221-32.
14. Mansour D, Verhoeven C, Sommer W, et al. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17p-oestradiol
in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011, 16: 430-443.
15. Endrikat J, Parke S, Trummer D et al. Ovulation inhibition with four variations of a four-phasic estradiol valerate/dienogest combined oral contraceptive: results of two prospective, randomized, open-label studies. Contraception. 2008, 78(3): 218-25.
16. Ahrendt HJ, Makalova D, Parke S et al. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/ dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception. 2009, 80(5): 436-44.
17. Westhoff C, Kaunitz AM, Korver T, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17p-estradiol: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2012, 119: 989-999.
18. Palacios S, Wildt L, Parke S, Machlitt A, Romer T Bitzer J. Efficacy and safety of a novel oral con-
traceptive based on oestradiol (oestradiol valerate/dienogest): A Phase III trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010, 149(1): 57-62.
19. Agren U.M., Anttila M., Maenpaa-Liukko K. et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17p-oestradiol compared with one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate metabolism. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011, 16: 444-457.
20. Maclas G, Merki-Feld GS, Parke S, Mellinger U, Serrani M. Effects of a combined oral contraceptive containing oestradiol valerate/dien-ogest on hormone withdrawal-associated symptoms: results from the multicentre, randomised, double-blind, active-controlled HARMONY II study. J Obstet Gynaecol. 2013 Aug, 33(6): 591-6.
21. Hooper DJ. Attitudes, awareness, compliance and preferences among hormonal contraception users: a global, cross-sectional, self-administered, online survey. Clin Drug Investig, 2010, 30: 749-763
22. Webb JL. Nutritional effects of oral contraceptive use: a review. J Reprod Med. 1980, 25(4):150-6.
23. Bermond P. Therapy of side effects of oral contraceptive agents with vitamin B6. Acta Vitaminol Enzymol. 1982, 4(1-2): 45-54.
24. McArthur JO, Tang HM, Petocz P, Samman S. Biological Variability and Impact of Oral Contraceptives on Vitamins B6, B12 and Folate Status in Women of Reproductive Age. Nutrients. 2013, 5(9): 3634-3645.
25. Кузнецова И.В., Бурчаков Д.И. Гормональная контрацепция и микронутриенты:задача, требующая решения. Consilium medicum. 2014, 16(6): 33-42.
26. Информационное письмо РОАГ / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская. РОАГ 2015. 1 с. Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.valentap-harm.com/
