CC BY
38
130
В помощь врачу
М.В. Федосеенко, Л.С. Намазова-Баранова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Международный опыт применения пневмококковых конъюгированных вакцин: проблемы, достижения, перспективы
Контактная информация:
Федосеенко Марина Владиславовна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения вакцинопрофилактики детей с отклонениями в состоянии здоровья НИИ профилактической медицины и восстановительного лечения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д, 2/62, тел, (499) 134-20-92 Статья поступила: 12.01.2009 г., принята к печати 02.02.2009 г.
Представлен обзор результатов Международного совещания по пневмококковым конъюгированным вакцинам. Проанализированы ключевые результаты международного опыта по контролю над распространением пневмококковой инфекции, ее диагностике и особенностям клинического течения. Освещены современные представления
о клинической и экономической эффективности, безопасности применения пневмококковой конъюгированной вакцины РСЧ-7, а также имеющийся опыт применения вакцин следующего поколения — РСУ-10 и РО/-13.
Ключевые слова: дети, пневмококковые инфекции, профилактика, вакцины.
В ноябре 2008 г. в Стамбуле проходило первое Международное совещание по проблеме борьбы с пневмококковой инфекцией «Мост в будущее» (Bridging to the Future), организованное компанией Wyeth. Символично, что для проведения конференции организаторы выбрали место, где «встречаются» Европа и Азия, тем самым подчеркивая, что для борьбы с пневмококковыми заболеваниями потребуется многовековая мудрость Востока в сочетании с современными научными достижениями Запада. В качестве иллюстрации программы саммита перед участниками протянулся длинный мост, берущий начало в старом восточном городке и ведущий в современный город будущего. В течение 3 дней ведущие ученые из
различных стран мира освещали успехи и проблемы в использовании конъюгированных вакцин для профилактики пневмококковых заболеваний. Программа саммита, кроме докладов, включала интерактивные семинары, на которых обсуждались ключевые вопросы эпидемиологии пневмококковых заболеваний в различных странах, диагностики и особенностей клинического течения пневмококковых инфекций, а также опыт использования конъюгированных пневмококковых вакцин. Участниками совещания были 250 практических врачей из Европы, Америки, Австралии, государств Ближнего Востока и Африки. Доклады содержали глубокий анализ значимости пневмококковой вакцинации для общества
M.V. Fedoseenko, LS. Namazova-Baranova
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
International experience of administration of pneumococcal conjugated vaccines: problems, progress, perspectives
This article presents the review of results of International conference on pneumococcal conjugated vaccines. Main results of international experience in the field of control of pneumococcal infection spreading are analyzed. Authors present modern data of clinical and economic effectiveness and safety of pneumococcal conjugated vaccine RCV- 7, and describe experience of administration of vaccines of next generation — PCV-10 and PCV-13.
Key words: children, pneumococcal infections, prophylaxis, vaccines.
в целом и проекты будущих разработок по более эффективному предотвращению инвазивных пневмококковых заболеваний. Россию представляла делегация из 10 врачей, приехавших из разных городов Центральной России и Сибири.
Наиболее интересными обсуждавшимися вопросами были эффективность и безопасность пневмококковой вакцинации в разных странах мира; преимущества различных схем вакцинации, формирование «общественного» иммунитета среди невакцинированных; смена вакцинных серотипов пневмококка на серотипы, не включенные в вакцину; проблема распространения антибиотикорезистентных штаммов пневмококка.
Было обращено особое внимание на проблему неадекватной диагностики пневмококковых заболеваний и, как следствие, занижения значимости этой инфекции во многих странах мира. Таким образом, была подчеркнута необходимость усовершенствования сбора данных о заболеваемости пневмококковыми инфекциями и проведения мониторинга за циркуляцией пневмококка в условиях проведения массовой вакцинации, в том числе, с целью контроля эффекта замещения вакцинных штаммов. Заболевания, вызываемые Streptococcus pneumoniae (пневмококком), распространены повсеместно и признаются серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. К угрожающим жизни инвазивным заболеваниям, вызываемым пневмококком, относятся пневмония, менингит и бактериемия. Более частые, но менее тяжелые проявления пневмококковой инфекции: средний отит, синусит и бронхит. Пик заболеваемости приходится на детей младше 2 лет и пожилых людей. По данным ВОЗ (2005) установлено, что ежегодно от заболеваний, вызванных пневмококком, умирает 1,6 млн человек, более половины из которых — дети в возрасте младше 5 лет, живущие, главным образом, в развивающихся странах.
Серотипы пневмококка и особенности пневмококковых заболеваний. Один из докладов был посвящен осмыслению высокой значимости проблемы связи серотипов пневмококка с развитием пневмококковых заболеваний. В настоящее время на основании анализа химического строения пневмококковой капсулы выделено более 90 серотипов пневмококка. Сравнительно малое число пневмококковых серотипов вызывает большинство инфекций по всему миру, среди них 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F и 23F. Антитела к антигенам
капсулярного полисахарида S. pneumoniae обеспечивают развитие серотип-специфического иммунитета, на чем и основано действие пневмококковых вакцин. Первая, созданная в 2000 году, пневмококковая 7-валентная конъюгированная вакцина «Превенар» (PCV-7, Вайет) лицензирована более чем в 90 странах мира, а в 28 из них — включена в календари профилактических прививок. В состав PCV-7 входят капсулярные полисахариды 7 наиболее часто встречающихся серотипов пневмококков, а именно 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F, конъюгированных с дифтерийным CRM197 белком. Распространение пневмококковых серотипов в популяции различается в зависимости от многих факторов, таких как географическое положение, социально-экономические условия, время года, возраст, вакцинальный статус и использование антибиотиков. В результате использования пневмококковых вакцин, широкого применения антибиотиков, а также с течением времени происходит смена циркулирующих серотипов пневмококка, которые отличаются определенными свойствами и характеристиками. Например, некоторые пневмококки обладают высоким инвазивным потенциалом (4,1.4,18С и 19V), тогда как для других характерна преимущественно назофарингеальная колонизация у детей (6А, 6В, 9V, 19А, 19F и 23F серотипы). Кроме этого, серотипы пневмококков различаются по клинической манифестации и уровню смертности (табл. 1). Самыми опасными серотипами пневмококка, характеризующимися высоким уровнем но-сительства, смертности, инвазивности и значительно распространенными в популяции считаются 19F и 23F, входящие в состав конъюгированных вакцин. Серотипами, вызывающими преимущественно острый средний отит, признаны все штаммы пневмококка, входящие в состав вакцины «Превенар»^ с добавлением 19А и 3. Причинами осложненной пневмонии чаще всего становятся 1, 3 и 5 серотипы. Пневмония в 60% случаев вызвана серотипами вакцины «Превенар», а в остальных «ответственность» лежит на 1 и 5 штаммах пневмококков. Кроме этого, эксперты ВОЗ отмечают значительный вклад
1 и 5 серотипов в заболеваемость пневмококковой инфекцией в развивающихся странах. Большинство докладчиков указывало также на повышение в настоящее время уровня инвазивных пневмококковых заболеваний, вызванных антибиотикорезистентным серотипом 19А, который не подвергается действию вакцины «Превенар». Таким образом, состав современных пневмококковых вакцин
Таблица 1. Взаимосвязь серотипов и важнейших характеристик пневмококковых заболеваний
Серотипы Носительство Инвазивность (> 20%) Смертность (> 20%) Значение для общества
19F, 23F +++ +++ +++ +++
14 +++ +++ + +++
6В, 6А, 19А +++ + +++ +++
22F +++ + + ++
3 + +++ +++ +++
8,15С, 38 + + + +
16 F? + + +++ +++
1, 4, 5, 7F, 94 18С + +++ + +++
131
Примечание.
+, ++, +++ — низкий, средний и высокий уровень значимости.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2009/ ТОМ 8/ № 1
должен включать серотипы S. pneumoniae, ассоциированные с наиболее распространенными и тяжелыми формами пневмококковой инфекции.
Влияние вакцинации на носительство пневмококка.
Эффективность пневмококковых конъюгированных вакцин уже давно ни у кого не вызывает сомнений. Неоднократно описывались факты существенного падения уровня инвазивных пневмококковых заболеваний в результате применения вакцины «Превенар» в различных странах мира, а также достоверно значимого снижения уровня заболеваемости другими формами пневмококковой инфекции. Кроме этого, опыт применения вакцины «Превенар» наглядно продемонстрировал основополагающую роль вакцинации в снижении носительства пневмококка и распространении его в популяции, результатом чего является формирование «коллективного» иммунитета среди невакцинированных лиц посредством универсальной вакцинации детей. Однако было подчеркнуто, что для предотвращения носительства необходима выработка более высокой концентрации специфических пневмококковых антител, чем для предупреждения инвазивных пневмококковых инфекций. Поэтому наметившаяся тенденция в некоторых странах к выбору вакцинации PCV-7 по сокращенной схеме (2 дозы вместо 3 на первом году жизни) может привести к выработке низкого уровня специфических иммуноглобулинов, что уменьшит темпы снижения носительства и, в результате, ограничит формирование «общественного» иммунитета.
Замещение вакцинных серотипов. Подробно обсуждалась и проблема смены серотипов пневмококка. Результаты клинических исследований показали, что снижение распространения и передачи вакцинных серотипов пневмококка при проведении массовой вакцинации PCV-7 сопровождается ростом пневмококковых заболеваний, вызванных серотипами, не входящими в вакцину — феномен «замещения» вакцинных штаммов (см. рис.). Однако при обсуждении этого вопроса было подчеркнуто, что умеренный рост инвазивных пневмококковых инфекций, вызванный невакцинными штаммами пневмококков, не может
«затмить» все преимущества программы универсальной пневмококковой иммунизации. В условиях же постепенного перехода с PCV-7 на дополненную PCV-13 проблема замещения серотипов, возможно, станет менее значимой. Весьма содержательным был доклад о значении пневмококковой вакцинации для предупреждения случаев острого среднего отита. В нем приведены результаты сравнительных рандомизированных клинических исследований различных конъюгированных пневмококковых вакцин. Было доказано, что на уровень эффективности пневмококковой конъюгированной вакцины, кроме количества пневмококковых серотипов и белкового носителя, входящих в ее состав, влияеттакже методика диагностики острого среднего отита и подсчета показателей эффективности, которые различаются в разных странах. В частности, установлено, что PCV-7 с комплексами наружной мембраны Neisseria meningitidis в качестве белка-пере-носчика не снижает общее число эпизодов острого среднего отита. В отличие от этого, PCV-10, конъюгированная с белком D, и комбинированная с конъюгированной вакциной против гемофильной инфекции типа Ь, снижает уровень всех эпизодов заболевания на 34%, a PCV-7, конъюгированная с CRM197, — на 9%. Более того, результаты массовой вакцинации детей PCV-7, начатой в США с 2000 г., могут быть еще более оптимистичными, что, по-видимому, объясняется присоединением эффекта «коллективного иммунитета».
Экономическая эффективность вакцинации. В одном из докладов была рассмотрена оценка экономической эффективности вакцинации пневмококковой конъюгированной вакциной. С момента лицензирования вакцины «Превенар» во всех развитых странах перед началом вакцинальной кампании проводятся фармакоэкономические исследования с целью определения основной стратегии пневмококковой вакцинации у детей. Методика расчета отличается в разных странах, но в целом заметна растущая значимость ее экономической составляющей. Включение обязательной вакцинации против пневмококковой инфекции в Национальные вакцинальные программы по-
Рис. Частота инвазивных пневмококковых заболеваний у детей до 5 лет (США, 1998-2004 гг.)
Все серотипы
95,2
22,6 (76%|)
К
5 X
ф
с;
ф
о
то
X
6 3 н о о
то
т
>
с;
О
Базовая линия
Годы
УНИКАЛЬНЫЙ МИРОВОЙ ОПЫТ ВНУШАЕТ УВЕРЕННОСТЬ
Документально подтвержденная эффективность вакцины против пневмококковой инфекции
Превенар предназначен для активной иммунизации детей в возрасте от 2 месяцев до 5 лет с целью профилактики заболеваний, вызываемых Streptococcus pneumoniae серотипов 4,6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F (включая сепсис, менингит, пневмонию, бактериемию и острый средний отит)1
• Высокая иммуногенность2
• Доказанная клиническая и эпидемиологическая эффективность3'8
• Документированный популяционный эффект2
• Проверенный профиль безопасности5
Список литературы: 1. Инструкция по применению препарата Превенар, одобренная Роспотребнадзором 17 ноября 2008 года, приказ Ne 01-11/175-08. Регистрационное удостоверение Ne ЛСР-000556/09 от 29.01.2009 г. 2. Siber GR, et all. Vacdne. 2007; 25:3816-3826 3. Eskola J, et al., N Engl J Med. 2001; 344:403-409.4. Dubos F et al, Arch Dis Child.2007;92:1009-1012.5. Black S, et al. Pedialr Infect Dis J. 2000; 19:187-195.6. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR. 2008; 57(No. 6):141-168. 7. Kellner JD, et al. CMAJ. 2005; 173:1149-1151. 8. Bjornson G, et al.Pediatr Infect Dis J. 2007;26:540-542.
ООО «Вайет»
109004, Россия, Москва, ул. Станиславского, 21, стр. 2 Тел: +7 495 642 80 03 Факс: +7 495 641 16 15
Wyeth
Ru»-HlV-Q9-CU
вышает требования к экономической целесообразности применения новых вакцин. Экономическая эффективность вакцины, в свою очередь, зависит от многих факторов — схемы вакцинации и количества доз вакцины, охвата вакцинацией и учетной ставки самой вакцины, которая складывается из затраты на вакцинацию и полученной прибыли. В частности, анализ, проведенный в США в 2007 г., показал, что использование пневмококковой вакцинации в объеме, эквивалентном объему вакцинации против коклюша, дифтерии, столбняка, может предотвратить 262 ООО смертей в год среди детей в возрасте 3-29 мес в 72 развивающихся странах. Это составляет 7% смертей детей данной возрастной группы, а также предотвратит 8,34 млн потерянных лет здоровой жизни (disability-adjusted life years — DALY) ежегодно. В случае, если будет вакцинирован каждый ребенок, то может быть предотвращено до 407 ООО случаев смерти ежегодно. Показателен также опыт Голландии, где результаты экономических исследований, проведенных в 2000 г., не позволили включить вакцинацию против пневмококковой инфекции в обязательный календарь вакцинации. Однако недавний пересчет (2006 г.) экономической эффективности вакцинации «Превенаром» с учетом обнаруженного эффекта «общественного» иммунитета, перекрестного иммунитета, изменений схемы вакцинации (доказана эффективность схемы 2 + 1), а также снижения цены на вакцину признал экономическую прибыльность вакцины «Превенар», что позволило добиться расширения национальной программы иммунизации. В докладе сообщалось также, что дальнейшая программа перехода с PCV-7 на PCV-10 или PCV-13 будет экономически оправданна и рентабельна даже с учетом увеличения цены на вакцину.
Одновременно с оптимистичным анализом значительного снижения уровня пневмококковой заболеваемости в странах, где «Превенар» включен в Национальный календарь вакцинации, на саммите неоднократно подчеркивалась необходимость проведения постоянного мониторинга за уровнем распространенности пневмококков. Целевые серотипы, вызывающие пневмококковые заболевания, постоянно меняются с течением времени и от страны к стране, что приводит к значимости глобальных программ для эффективного наблюдения за ситуацией и определения нужд в области развития будущих пневмококковых конъюгированных вакцин.
Новое поколение пневмококковых конъюгированных вакцин. Значимым событием было представление конъюгированных пневмококковых вакцин следующего поколения. В частности, PCV-13 в настоящее время проходит III этап клинических испытаний и готовится к регистрации в 2010 г. Вакцина показала высокую эффективность и хороший профиль безопасности более чем у 7 тыс. вакцинированных детей. Были также перечислены основные требования к вакцинам-кандидатам. Отмечено, что пневмококковые конъюгированные вакцины следующего поколения должны иметь большее количество серотипов для расширения «охвата» как иммунизированного, так и неиммунизированного населения. В состав разработанной вакцины PCV-10 входят дополнительно серотипы 1, 5 и 7F к существующей группе серотипов, включенных в «Превенар», в PCV 1.3 добавлены, кроме того, серотипы пневмококков 3, 6А и 19А (табл. 2).
Поскольку плацебоконтролируемые исследования при изучении эффективности и безопасности вакцин не считаются этичными, клиническая оценка PCV-13 базируется на иммуногенности вакцины. Ожидаемая эффективность
Таблица 2. Состав пневмококковых конъюгированных вакцин
7-валентная 10-валентная 13-валентная
4 4 4
6В 6В 6В
9V 9V 9V
14 14 14
18С 18С 18С
19F 19F 19F
23F 23F 23F
1 1
5 5
7F 7F
3
6А
19А
новых конъюгированных вакцин в отличие от вакцины «Превенар» будет оцениваться по уровню специфических пневмококковых антител, индуцированных после курса первичной иммунизации в целевой группе вакцинированных с использованием иммуносорбентного анализа (ELISA). Уровень серотип-специфического IgG в сыворотке крови методом ELISA хорошо коррелирует с результатами подтвержденной клинической эффективности вакцины у иммунизированных младенцев. Рекомендованная ВОЗ концентрация IgG специфических пневмококковых антител через 1 мес после завершения первичной вакцинации конъюгированной пневмококковой вакцины составляет 0,35 мкг/мл. В дополнение к этому, эксперты ВОЗ указывают, что другие иммунологические параметры (такие, как средняя геометрическая концентрация анти-капсульных антител, антибактериальная функциональная активность и иммунологический прайминг, которые определяются вслед за последней бустерной дозой конъюгированной пневмококковой вакцины на втором году жизни) также должны приниматься во внимание. PCV-13 позволяет предупредить более чем 90% всех пневмококковых заболеваний, не препятствуя при этом формированию иммунного ответа на сопутствующие педиатрические вакцины, а общий уровень безопасности PCV-13 сопоставим с таковым у вакцины «Превенар».
Приводились в пример также и альтернативные методики предупреждения пневмококковой заболеваемости, такие как пневмококковые протеиновые вакцины (поверхностный пневмококковый протеин, липопротеины, холин-связывающие белки). Однако, они признаны достаточно сложными в процессе производства и имеют высокую стоимость.
Таким образом, участники совещания обсудили существующие в разных странах мира проблемы распространения, диагностики и особенностей клинического течения пневмококковых инфекций. В рамках саммита проанализирован опыт профилактики этой группы заболеваний с использованием конъюгированных вакцин; признана высокая клиническая и экономическая эффективность, а также безопасность вакцины PCV-7; представлен опыт применения вакцин следующего поколения — PCV-10 и PCV-13.
