CC BY
35
ИНФОРМАЦИЯ
Международная конференция «Controversies in Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies» («Спорные вопросы в трансплантации стволовых гемопоэтических клеток и клеточной терапии»)
О.В. Паина, Е.В. Семенова, Б.В. Афанасьев Институт детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой СПбГМУ
им. акад. И.П. Павлова
Берлин, Германия
8—11 сентября 2011 г.
Научная программа конференции «Спорные вопросы в трансплантации стволовых гемопоэтических клеток и клеточной терапии» включала проведение образовательных сессий и сателлитных симпозиумов, посвященных наиболее дискутабельным вопросам в трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и клеточной терапии. Широко обсуждались стратегия и тактика лечения взрослых пациентов с различными онкологическими заболеваниями системы крови и аутоиммунными состояниями, а именно: миелодиспластическим синдромом (МДС), хроническим миелолейкозом (ХМЛ), миелофиброзом, мие-ломной болезнью, острым миелобластным (ОМЛ) и лимфобластным лейкозами (ОЛЛ), лимфопролиферативными заболеваниями (Т-клеточная лимфома, болезнь Ходжкина), рассеянным склерозом.
Одной из основных тем конференции являлось обсуждение тактики лечения миелодисплатического синдрома (МДС). Применение стандартных протоколов химиотерапии и новых препаратов, таких, как 5-азацитидин, улучшает общую выживаемость, но не излечивает пациентов с МДС. Выполнение алло-генной ТГСК для этой группы больных, по-прежнему, является единственным радикальным методом терапии. Безрецидивная выживаемость для пациентов с МДС (в т.ч. с вторичным острым миелобластным лейкозом), получивших аллогенную родственную ТГСК с 1996 по 2002 год, возросла с 40% до 56%. Тем не менее, летальность, связанная с трансплантацией у данных пациентов, остаётся высокой. В связи с этим основной вопрос, возникающий при постановке диагноза МДС: «Являются ли эти пациенты кандидатами для алло-ТГСК в ближайшее время?» По результатам анализа, представленного Европейской ассоциации трансплантации костного мозга (ЕВМТ), количество больных, подвергшихся аллогенной ТГСК, неуклонно растёт и с 2002 по 2009 г. составило 61% (1521 пациент) по отношению к больным, имеющим показания к алло-ТГСК. С целью снижения смертности, связанной с процедурой трансплантации, рассматриваются режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью доз, при которых общая выживаемость больных составляет до 34%. В заключение сессии были сделаны выводы:
1) аллогенная ТГСК показана пациентам с МДС высокого риска;
2) дальнейшие исследования должны быть направлены на уменьшение смертности, связанной с процедурой трансплантации и рецидивами заболевания;
3) отбор пациентов, которым показана алло-ТГСК, должен основываться не только на паспортном возрасте больного, необходимо уделять внимание биологическому возрасту и соматическому статусу перед алло-ТГСК.
Применение ингибиторов тирозинкиназы в первой линии терапии хронического миелолейкоза (ХМЛ] привело к пересмотру тактики лечения больных с этой патологией. Сессию, посвященную этой проблеме, возглавляли профессор Н. Крёгер (Германия) и профессор А. Наглер (Израиль). Было доложено, что частота использования ингибиторов тирозинки-наз перед аллогенной ТГСК к 2009 году увеличилась до 100%, в периоде после трансплантации — до 62% (обзор собственного материала врачей Гамбургского университета).
На конференции обсуждался вопрос о возможности использования альтернативных источников ГСК. Актуальность темы связана с тем, что только 1/3 больных имеет совместимого родственного донора. Вероятность нахождения совместимого неродственного донора в Международном регистре доноров костного мозга для европейцев составляет 70%. Для 30% больных альтернативным источником ГСК является образец (образцы) пуповинной крови или гаплоидентичный донор. На пленарных заседаниях, возглавляемых профессором Э. Глюкман (Франция) и профессором А. Мадригалом (Великобритания), обсуждались вопросы выбора оптимального донора. При трансплантации ГСК из образца пуповинной крови при онкологических заболеваниях системы крови выявлена корреляция между содержанием Сй34+ клеток и ядросодержащих клеток до криоконсервации и после размораживания. Факторами, влияющими на скорость восстановления гранулоци-тов и раннюю смертность, связанную с процедурой аллогенной ТГСК, были: количество ядросодержащих клеток до криозамораживания более 3,3х107/кг
и после размораживания более 2,4х107/кг; CD34+ клетки до криозамораживания более 1,0х105/кг и после размораживания более 0,8х105/кг. Клеточность образца пуповинной крови не оказывает влияния на развитие острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ, хрРТПХ). Степень HLA-совместимости имеет значение для смертности, обусловленной аллогенной ТГСК.
Другим фактором для анализа эффективности аллогенной трансплантации ГСК пуповинной крови являлась степень HLA-совместимости реципиента и донора. При этом степень различия не имела принципиального значения, поскольку 8-летняя без-рецидивная выживаемость больных после трансплантации ГСК из образца пуповинной крови при наличии одного, двух или трех несовпадений по генам HLA-системы составила 38% (рис. 1). Однако несовместимость по генам HLA-системы и клеточность трансплантата имеют принципиальное значение при аллогенной ТГСК пуповинной крови у пациентов с незлокачественными заболеваниями (63% и 3% соответственно) (рис. 2).
В ходе симпозиума был предложен алгоритм для выбора альтернативного донора пациентам с острыми лейкозами, нуждающимися в проведении алло-ТГСК и не имеющих родственных совместимых сиблингов.
А) Если имеется HLA-совместимый родственный донор (10/10 генов) ^ трансплантация ГСК.
Б) Если нет HLA-совместимого родственного донора, то выполняется параллельный поиск:
-1 шаг — поиск совместимого неродственного донора или выбор приемлемого неродственного донора с минимальной степенью несовместимости.
-2 шаг — поиск совместимого образца (образцов) пуповинной крови (использование одного или нескольких образцов пуповинной крови, учитывая клеточность трансплантата) и (или) молекулярнобиологическое HLA-типирование потенциальных гаплоидентичных доноров для выбора оптимального (братья, сестры, родители).
-----------------.----------------.----------------.-------------------------------^
0 20 40 60 80 100
Рис. 1. Восьмилетняя безрецидивная выживаемость
больных, получивших трансплантацию ГСК
из пуповинной крови в зависимости от количества
несовпадений генов НИЛ-системы:
синяя кривая - 0-1 несовпадение;
красная - 2 несовпадения;
зеленая - 3-4 несовпадения
[по Е. БШсктап)
0 20 40 60 80 100 120
Рис. 2. Десятилетняя общая выживаемость больных с незлокачественными заболеваниями после аллогенной трансплантации ГСК из пуповинной крови в зависимости от несовпадений по HLA-генам и клеточности трансплантата:
красная кривая - 0-1 несовпадение при клеточности
> 3,5х107/кг (n =117);
черная - 0-1 несовпадение при клеточности
< 3,5х107/кг (n = 28);
желтая кривая -2-3 несовпадения при клеточности >3,5х107/кг (n = 62);
зеленая - 2-3 несовпадения при клеточности
< 3,5х 107/кг (n = 30)
(по E. Gluckman)
Для взрослых больных рассматривается вопрос трансплантации ГСК из 2 образцов пуповинной крови, что теоретически должно увеличить клеточность трансплантата. С целью оптимизации выбора образцов пуповинной крови была предложена схема-алгоритм, где делается упор на совместимость по генам HLA-системы и клеточность образца. Предлагается рассматривать образцы с клеточностью более 2,0х107/кг по ядросодержащим клеткам (рис. 3).
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от частично HLA-совместимого (гаплоидентичного] родственного донора является быстрым и универсальным методом лечения, при котором необходимо учитывать возможные риски, обусловленные существующим барьером гистосовместимости между донором и реципиентом. Среди них особое внимание уделялось проблемам, связанным с приживлением и отторжением трансплантата, развитием тяжелой формы острой РТПХ и замедленному восстановлению иммунитета. Разработка технологии гапло-ТГСК связана с внедрением адаптированных режимов кондиционирования, профилактики РТПХ, сопроводительной терапии, что позволило существенно снизить вероятность развития РТПХ и других летальных осложнений.
Риск тяжелой острой РТПХ зависит от степени несовместимости по генам HLA-системы. Острая РТПХ (оРТПХ) III—IV степени описана у 90% пациентов, получивших нативный трансплантат от родственных доноров, имевших несовместимость в трех локусах HLA-системы. Поскольку реактивация донорских Т-лимфоцитов играет важную роль в запуске РТПХ, в рамках симпозиума были обсуждены несколько возможных путей уменьшения количества Т-клеток донора в трансплантате.
Оценка совместимых образцов по Н_Д-генам 4-6/6 с клеточностью > 2,0х107/кг
I
Анализ обзорной информации, предоставленной банком, по каждому образцу Получение недостающей информации по образцу Запрос трансплантационным центром интересующего образца Подготовка резюме по поиску образца
I |
Распределение образцов в зависимости от генной (Н1_А-А,-В) и аллельной (01381) совместимости Сортировка образцов по клеточности (от более высокой к низкой)
_____.1 I I_____
1-я очередь Совместимость по HLA-генам 6/6 С наибольшей клеточностью по ядросодержащим клеткам 2-я очередь Совместимость по HLA-генам 5/6 С наибольшей клеточностью по ядросодержащим клеткам З-я очередь Совместимость по HLA-генам 4/6 С наибольшей клеточностью по ядросодержащим клеткам
Окончательное решение о выборе образца (1, 2 или 3, при необходимости, использование 2 образцов)
Подготовка плана доставки образца (образцов) в трансплантационный центр
Рис. 3. Алгоритм выбора образца пуповинной крови
1. Прямая Т-клеточная деплеция с использованием лектин-агглютинации in vitro или с использованием моноклональных антител (моно-АТ) in vitro и in vivo.
2. Позитивная селекция CD34+ или CD133+ клеток с использованием иммуномагнитных колонок.
3. Прямая деплеция Т-лимфоцитов с анти-CDS или анти-CD^ колонками в комбинации с антителами ^™-CD20, Ритуксимаб), потенцирующими деплецию В- лимфоцитов in vivo.
В рамках секции, возглавляемой Л. Ухарек (Германия) и Р. Сторб (США), рассматривались вопросы, связанные с подготовкой гаплоидентичного трансплантата для аллогенной ТГСК при различных злокачественных и незлокачественных заболеваниях системы крови: позитивная селекция CD34+ клеток и деплеция CD3+/CD19 + клеток при помощи аппарата CliniMACS (Miltenyi Biotec). На этой секции также обсуждался вопрос о профилактике оРТПХ. Сравнивалась частота развития рецидивов, безрецидивная выживаемость, смертность, связанная с процедурой трансплантации и общая выживаемость при использовании различных видов манипуляции с трансплантатом.
Смертность, связанная с процедурой трансплантации, была ниже в группе больных, получивших ГСК от гаплоидентичного донора после Т-клеточной де-плеции при помощи аппарата CliniMACS и анти CD3+/ CD19 + моноклональных антител (рис. 4).
Рис. 4. Смертность в зависимости от состава трансплантата:
синяя кривая 0034+ селекция; красная - 003/19 деплеция [по й. Иап/СдвЬ/пдвг]
В заключение Международного симпозиума были подведены итоги, даны конкретные рекомендации по использованию ингибиторов тирозинкиназ у больных с ХМЛ и ОЛЛ РИ-позитивным на этапах до и после аллогенной ТГСК. Предложены схемы для оптимизации выбора альтернативного донора.
