CC BY
50
ф
ТОМ 3 • НОМЕР 4 • ОКТЯБРЬ - ДЕКАБРЬ 2010
КЛИНИЧЕСКАЯ
ОНКОгематология
СЪЕЗДЫ, КОНФЕРЕНЦИИ, СИМПОЗИУМЫ
Материалы IV Международного симпозиума, посвященного памяти РМ. Горбачевой, «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток» (сентябрь 2010 г., Санкт-Петербург)
Подготовила канд. мед. наук. Е.И. Дарская
18-20 сентября 2010 г. в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова состоялся IV Международный симпозиум, посвященный наиболее актуальным вопросам трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
В конференции приняли участие ведущие специалисты мира и Российской Федерации.
Ф
На специальной сессии, открывшей симпозиум, выступил Томас Бюхнер (Мюнстер, Германия) с докладом о тактике лечения рецидивов острых миелоидных лейкозов (ОМЛ). Показано, что на частоту развития рецидивов влияют такие факторы, как наличие вторичного ОМЛ по сравнению с ОМЛ de novo, неблагоприятный кариотип, мутации NPM1, FLT3, CEBPA и др., активность лактатдегидрогеназы и лейкоцитоз на момент диагностики. При сравнении двух различных режимов терапии (TAD-HAM/HAM-HAM с и ли бе з гран у-лоцитарного колониестимулирующего фактора — Г-КСФ) статистически значимой разницы в частоте развития рецидивов получено не было. Выполнение аллогенной ТГСК (аллоТГСК) в первой ремиссии улучшает выживаемость больных и снижает риск развития рецидива. У пациентов моложе 60 лет после проведения аллоТГСК в первой ремиссии рецидив заболевания развился в 20 % случаев, тогда как у пациентов без аллоТГСК — в 60 % (p < 0,001).
Ханс-Йохим Кольб (Мюнхен, Германия) выступил с докладом на тему: «Механизм реакции “трансплантат против лейкоза” при HLA-идентичных, HLA-гаплоидентичных трансплантациях и трансплантациях пуповинной крови». Проблема иммуноадаптивной терапии у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) после аллоТГСК с Т-деплецией in vitro связана с высоким риском развития рецидивов. Инфузии донорских лим-
392
фоцитов в посттрансплантационный период способствуют достижению полной молекулярной ремиссии у 90 % пациентов. На эффективность реакции «трансплантат против лейкоза» в значительной мере влияет выбор донора: наилучшие результаты получены после трансплантации от HLA-идентичных сиблингов и неродственных доноров (67 и 70 % полных ремиссий соответственно) по сравнению с не полностью совместимыми HLA-донорами (33 % ремиссий). Эффективность инфузий донорских лимфоцитов в сочетании с интерфероном-а и ГМ-КСФ показана и у больных ХМЛ с рецидивом после ТГСК: 10-летняя вероятная общая выживаемость (ОВ) пациентов равняется 70 %. Большое внимание в докладе было уделено роли цитокинов и Т-лимфоцитов памяти, NK-клеток в развитии реакции «трансплантат против лейкоза». Показана роль доноров при гаплоидентичных ТГСК: 10-летняя безрецидивная
выживаемость при ТГСК от матери равнялась 70 %, от отца — 50 %. Проанализирована выживаемость пациентов в зависимости от HLA-совместимости донора и реципиента при ОМЛ и остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), показана лучшая выживаемость больных ОМЛ после HLA-идентичной ТГСК по сравнению с гаплоидентичной (10-летняя выживаемость соответственно 45 и 25 %; p < 0,001). У пациентов с ОЛЛ лучшая безрецидивная выживаемость наблюдалась после гаплоидентичных
ТГСК по сравнению с трансплантациями от полностью совместимых доноров (45 и 35 % соответственно).
Джеймс Феррара (США) сделал сообщение на тему: «Биомаркеры острой “реакции трансплантат против хозяина”». Показано прогностическое значение экспрессии элафина, протеиназного ингибитора, индуцирующего выработку ФНО-а, ИЛ-1/3, липополисахаридов. Высокий уровень элафина служит предиктором развития острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) с поражением кожи III—IV степени. Летальность от не связанной с рецидивом токсичности достигает 30 % при уровне элафина более 6000 пг/ мл, тогда как уровень элафина менее 6000 пг/мл ассоциируется с 10%-й летальностью (p = 0,003). Джеймс Феррара выделяет пять биомаркеров, повышенный уровень которых на 21-й день после ТГСК служит предиктором развития острой РТПХ на 28-й день.
Норберт Шмидт (Гамбург, Германия) выступил с докладом на тему: «Пэгфилграстим (Г-КСФ) при химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток». Приведены данные о большей эффективности пэгфилграстима в дозе 6 мг, применяемого на 4-й день по окончании курса химиотерапии по сравнению со 2-м днем. Не показано статистически значимого различия в сроках восстановления лейкоцитарного и тромбоцитарного ростков, в количестве клеток CD34+, полученных в результате афереза, при
ONCO_GEM_4_2010.indd Sec3:392
Ф
24.02.2011
Ф
16:37:29
ф
IV Международный симпозиум «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток»
Ф
использовании филграстима 5 мкг/ кг/сут и пэгфилграстима в дозе 6 или 12 мг. Не показано статистически значимой разницы в эффективности филграстима и пэгфилграстима после аутологичной ТГСК (аутоТГСК), однако продолжительность фебрильной лихорадки при использовании пэгфилграстима была несколько меньше.
Штефан Бурдах (Мюнхен, Германия) прочитал лекцию на тему: «Перспективы клеточной терапии в детской онкологии: преодоление “ускользания” опухоли с помощью селективных аллореактивных
Т-клеток». Преимуществ в эффективности и выживаемости пациентов с саркомой Юинга после ауто- и ал-лоТГСК не выявлено. При сравнении эффективности миелоаблятивных и немиелоаблятивных режимов кондиционирования перед аллоТГСК показано, что использование миелоабля-тивных режимов кондиционирования улучшает выживаемость и снижает частоту рецидивов по сравнению с режимами со сниженной токсичностью. Недостаточная эффективность стандартной химиотерапии и ТГСК диктует поиск новых методов лечения. В исследованиях на животных показаны возможности терапии дендритными клетками и лимфоцитами при нейробластомах и саркоме Юинга.
На сессии, посвященной фундаментальным исследованиям, выступил Ральф Сандерсон (Бирмингем, США) с докладом на тему: «Гепа-раназа — промотор агрессивного фенотипа и новая мишень таргетной терапии миеломы». Показано, что высокий уровень гепараназы служит предиктором агрессивности множественной миеломы и плохого ответа на лечение. Описаны патогенетические механизмы действия синдекана-1 и гепараназы на микроокружение, ангиогенез и остеолизис.
На сессии, посвященной вопросам ТГСК, Эрнст Холер (Регенбург, Германия) посвятил свое выступление инновационной стратегии усиления реакции «трансплантат против лейкоза» при аллоТГСК у больных ОМЛ, проблеме острой РТПХ, вопросам патофизиологии и терапии этой реакции. Показана роль генов NOD2/CARD15, TLP5 в развитии РТПХ, а также механизм действия Т-лимфоцитов в терапии РТПХ.
Френсис Аюк (Германия) выступил с докладом на тему: «Диагностика и терапия хронической реакции “трансплантат против хозяина”». Представлена новая классификация РТПХ, даны рекомендации по
www.medprint.ru
диагностике хронической РТПХ. Высказано предположение, что увеличение частоты хронической РТПХ в последние годы связано с увеличением возраста пациентов, повышением числа немиелоаблятивных режимов кондиционирования, улучшением выживаемости пациентов и т. д., а также
0 недостаточной роли традиционных кальциневриновых ингибиторов в профилактике и терапии хронической РТПХ вследствие приобретенной толерантности. К основным принципам лечения хронической РТПХ относятся топическая терапия, системное воздействие, сопроводительная терапия антибактериальными, противогрибковыми, противовирусными препаратами, физиотерапия, вакцинации. Для лечения хронической РТПХ в настоящее время в качестве первой линии терапии рекомендована стандартная доза кортикостероидов в дозе
1 мг/кг массы тела в течение 2 нед. с дальнейшей постепенной редукцией на 10—20 % в месяц. Роль кальци-невриновых ингибиторов в терапии хронической РТПХ не совсем ясна. Рандомизированное исследование (2002 г.) не показало улучшения выживаемости при добавлении циклоспорина А к кортикостероидам, однако небольшие дозы циклоспорина могут применяться для уменьшения их побочных эффектов. Обсуждалась роль микофенолата мофетила, ингибиторов mTOR и экстракорпорального фото-фереза в лечении хронической РТПХ.
В.Г. Савченко (Москва, Россия) сделал доклад на тему: «Доказательность применения донорских мезенхимных клеток в профилактике и лечении реакции “трансплантат против хозяина”». Иммуносупрессивное действие инфузий донорских мезенхимных клеток (МСК) связано с ингибицией созревания дендритных антигенпрезентирующих клеток
и супрессивным воздействием на В-лимфоциты. Показаны первые результаты начатого рандомизированного исследования по изучению эффективности трансфузий МСК для профилактики и терапии острой РТПХ: частота развития острой РТПХ в группе пациентов, получавших МСК с профилактической целью, была значительно меньше по сравнению с группой больных, не получавших МСК. Увеличения количества рецидивов и неприживления трансплантата не отмечено. Инфузии МСК — эффективный метод терапии острой РТПХ и несколько менее успешен при лечении резистентной к кортикостероидам хронической РТПХ.
Кристоф Шмидт (Мюнхен, Германия) доложил о стратегии усиления реакции «трансплантат против лейкоза» при аллоТГСК у пациентов с острым лейкозом. Показаны результаты пилотного исследования по изучению эффективности режима кондиционирования FLAMSA у больных ОМЛ из группы высокого риска (резистентные ОМЛ и рецидивы) и с миелоди-спластическим синдромом (МДС).
2- летняя общая и бессобытийная выживаемость составляет 42 и 40 % соответственно. При резистентном ОМЛ
3- летняя общая и выживаемость, свободная от прогрессии, достигает 30 %, тогда как при стандартных режимах кондиционирования 2-летняя ОВ не превышает 20 %.
Б.В. Афанасьев (Санкт-Петербург, Россия) выступил с докладом «Лечение пациентов с рецидивами после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток». Показано, что развитие рецидива после аллоТГСК зависит от стадии заболевания, диагноза, вида ТГСК, уровня минимальной остаточной болезни (МОБ) и химеризма. 4-летняя ОВ больных ОЛЛ с отсутствием МОБ составляет 90 %, с сохраняющейся МОБ — 58 %. Частота развития рецидива после аллоТГСК у больных с сохраняющейся МОБ после аллоТГСК составляет 60 %. Время развития рецидива после аллоТГСК служит предиктором эффективности его терапии и выживаемости пациентов. 2-летняя ОВ больных с рецидивом, развившимся в первые 7 мес. после трансплантации, составляет 15 % по сравнению с 50 % при более поздних рецидивах (р < 0,0001). Адоптивная иммунотерапия — более эффективный метод терапии рецидивов по сравнению с химиотерапией.
С докладом «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с миелофиброзом» выступил профессор Аксель Цандер (Германия). Стандартная терапия миелофиброза включает в себя гидроксимочевину, эритропоэтин, спленэктомию или облучение селезенки, талидомид, леналидомид, даназол и др. Цель стандартной терапии — улучшить качество жизни и увеличить выживаемость больных. Излечение миелофиброза возможно только с помощью аллоТГСК. По данным разных исследователей, использование миелоаблятивных режимов кондиционирования сопровождается достаточно высокой летальностью, связанной с токсичностью (27—32 %), 5-летняя ОВ составляет 47—58 %.
393
ONCO_GEM_4_2010.indd Sec3:393
Ф
24.02.2011
Ф
16:37:29
ф
IV Международный симпозиум «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток»
Немиелоаблятивные режимы кондиционирования связаны с гораздо меньшей токсичностью (летальность 10—16 %, по данным разных исследователей) и лучшей ОВ (2-летняя выживаемость — 85—84 %). У пациентов из группы низкого риска 5-летняя ОВ составляет 90 %, из группы среднего и высокого риска — 60 %. При использовании полностью HLA-идентичных родственных или неродственных доноров 5-летняя ОВ равна 78—80 %, в то время как при использовании не полностью совместимых доноров — 38 %. Инфузии донорских лимфоцитов или повторная аллоТГСК — эффективный метод лечения рецидивов после трансплантации.
Профессор Рууту Тапани (Финляндия) сделал доклад на тему: «Повторная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
при рецидивах злокачественных заболеваний: результаты и прогностические факторы». Роль повторной ТГСК у больных с рецидивом в настоящее время недостаточно ясна. По данным EBMT, ОВ в течение 1 года составляет 39 %, 2-летняя ОВ — 29 %, 5-летняя ОВ — 21 %. Эффективность повторной ТГСК зависит от времени между трансплантациями (лучшие результаты показаны при выполнении второй ТГСК через 24 мес. и более после первой), возраста пациентов (моложе 20 лет), вида заболевания (ХМЛ), источника ГСК (костный мозг). Основные причины смерти больных после второй ТГСК — рецидив (52 %) и токсичность (48 %).
На сессии, посвященной проблемам апластической анемии, с докладом «Лечение апластической анемии у детей» выступил Коджима
Сейджи (Япония). Предикторами эффективности иммуносупрессивной терапии служат следующие факторы: количество лейкоцитов
менее 2,5 X 109/л, мужской пол и время от момента постановки диагноза до начала терапии (< 30 дней). Применение Г-КСФ в течение более 365 дней считается фактором риска появления моносомии хромосомы 7 и трансформации в ОМЛ/МДС. 5-летняя ОВ детей после трансплантации от неродственного донора в настоящее время достигает 75 %. Наличие несовместимости по локусу HLA-C и HLA-DQB1 служит неблагоприятным фактором. При использовании в качестве источника ГСК пуповинной крови 5-летняя ОВ составляет 40 %, в большинстве случаев причина смерти — неприживление трансплантата.
Ф
394
Клиническая онкогематология
ONCO_GEM_4_2010.indd Sec3:394
Ф
24.02.2011
Ф
16:37:29
