CC BY
9УДК 615.9.092
Н.И.Алимов, В.Р.Рембовский, С.П.Кречетов, В.И.Попович, В.М.Геращенко
МЕЖ- И ВНУТРИВИДОВЫЕ РАЗЛИЧИЯ В СРОКАХ ГИБЕЛИ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ ВЕЩЕСТВАМИ С НЕОДИНАКОВЫМ ВКЛАДОМ ИНТЕНСИФИКАЦИИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В МЕХАНИЗМ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
ФГУП«Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека»,
п.о. Кузьмоловский, Ленинградская обл.
Исследовано варьирование сроков гибели лабораторных животных при отравлении веществами с неодинаковым вкладом интенсификации перекисного окисления липидов в механизм токсического действия (2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин, тетрахлорметан, паракват, иприт и люизит). Показано, что для исследованных веществ размахи варьирования сроков гибели одинаковы и значительно меньше размахов варьирования среднеэф-фективных доз.
Ключевые слова: диоксин, тетрахлорметан, паракват, иприт, люизит, варьирование сроков гибели.
Введение. Неодинаковая чувствительность животных к биологически активным веществам (БАВ) характеризуется не только различиями в дозах, при которых наблюдается определенный биологический эффект [1,2]. Она выражается также в различных сроках наступления биологических эффектов у подвергшихся воздействию биообъектов [2, 3]. Представления о меж- и внутривидовом варьировании указанных сроков у лабораторных животных необходимы не только для прогноза временных характеристик проявления симптомов отравления у человека [4], но важны и для развития представлений о механизмах действия БАВ [2]. В соответствии с изложенным были исследованы меж- и внутривидовые различия в сроках наступления гибели лабораторных животных при отравлении БАВ с неодинаковым вкладом перекисного окисления ли-пидов в механизм их токсического действия [1].
Материалы и методы исследований. Эксперименты проводили на клинически здоровых половозрелых животных, содержавшихся в стандартных условиях вивария на стандартных диетах. Масса тела мышей составляла 18—24 г, сирийских золотистых хомячков — 100—150 г, крыс — 170—230 г, морских свинок — 300—600 г, кроликов — 2,5—4,0 кг. В экспериментальные группы из 6...10 животных включали самцов и самок в соотношении 1:1. 2,3,7,8-Тетрахлордибензо-п-диоксин (ТХДД, диоксин), тетрахлорметан (че-тыреххлористый углерод) и 1,1'-диметил-4,4'-бипиридил (паракват) вводили внутрибрюшин-но (в/б) из расчета 1 мл раствора на 1 кг мас-
сы тела. ТХДД вводили в виде раствора в оливковом масле, четыреххлористый углерод в виде его смеси с оливковым маслом в соотношении 1:1 по объему, для введения параквата использовали его растворы в физиологическом растворе. Учет смертности проводили для ТХДД в течение 45 суток, для четыреххлористого углерода в течение 7 суток, для параквата в течение 14 суток. Везиканты вводили внутривенно (в/в) и внутрибрюшинно в виде свежеприготовленных растворов в смеси этанол:вода (1:1) из расчета 1 мл на 1 кг массы тела животного. Смертность учитывали в течение 7 суток после введения 2-хлорэтенилдихлорарсина (люизита) и в течение 14 суток после введения 2,2'-дихлордиэтилсульфида (иприта).
Достоверность отличий выборочных средних значений, а также достоверность отличий коэффициента корреляции от нуля определяли по критериям, использующим t-статистику Стью-дента [5]. Статистическую обработку и линейный корреляционный анализ данных проводили с использованием стандартных статистических программ для ПЭВМ.
Результаты и обсуждение. В соответствии с данными, представленными в табл. 1, для ТХДД при огромных межвидовых и внутривидовых различиях по чувствительности [1] различия по срокам гибели между обследованными видами и линиями лабораторных животных оказались невелики. Средние сроки гибели при отравлении этим веществом имеют значения, расположенные между 13,7 суток у мышей DBA/2 и 31,6
Таблица 1
Сроки гибели лабораторных млекопитающих различных видов и линий при отравлении БАВ
■
СО
■
Вид, линия Сроки гибели при отравлении, сутки
ТХДД, в/б Паракват, в/б СС14, в/б Иприт Люизит
в/в в/б в/в в/б
AKR 28,2+10,4 (9) 3,6+3,1 (64) 1,9+1,6(51) 4,1+1,4(7) - 1,1+0,3(16) -
BALB/c 29,7+13,6(64) - 1,3+0,9(80) 6,1+1,5(23) 5,6+4,5(23) 1,5+1,5(33) 3,5+2,0(17)
C57BL/6 17,8+10,3 (50) - 1,6+1,3(79) 6,3+3,9(10) 4,9+2,5(61) 1,0+0,3(34) 2,6+1,1 (38)
(C57BLxCBA)/Fl 28,2+9,1 (51) - 1,3+1,0(62) 7,1+3,5(8) - 1,5+1,4(26) 3,4+1,8(33)
(C57BLxDBA)/Fl 26,2+5,9 (86) - 1,4+1,1 (48) - - - -
CBA/lac 28,3+10,2(83) 3,3+3,1 (75) 3,5+2,7(103) 5,0+2,2(26) 6,1+3,5(28) 1,1+0,5(40) 4,3+2,5(26)
DBA/2 13,7+10,7(23) - 1,9+1,8(39) 5,0+1,2(14) 6,1+2,7(36) >1,0* (20) 4,5+1,7(12)
нелинейные 25,7+13,2(97) 2,7+2,8(48) 1,5+1,3(145) 4,5+2,0(37) 6,1+2,8(39) 1,2+0,7(34) 1,2+0,5(47)
August 22,9+10,6(99) 3,6+2,9(54) 1,2+0,7(24) 4,2+1,4(30) 4,1+2,0(53) 1,7+1,9(10) 1,4+1,5(17)
Fisher - 3,6+2,3(47) 2,1+1,5(28) 4,0+2,3(47) 4,9+2,4(15) 1,5+1,5(17) 2,1+1,9(22)
Wag 21,7+7,6(54) 3,8+2,1 (58) 1,7+1,6(23) 4,2+1,2(22) 4,0+19(24) >1,0* (21) 1,9+0,9(12)
Wistar 30,7+8,9 (42) 3,7+2,6(27) 1,9+1,4(24) 5,5+1,4(27) 4,3+1,8(28) > 1,0* (15) 1,5+1,2(32)
нелинейные 31,6+9,2 (42) - 1,8+1,3(16) 3,4+2,0(39) 3,6+2,9(36) 1,1+0,2(16) 1,2+0,7(20)
Морские свинки 17,6+10,1 (48) 4,0+2,9(44) 1,3+0,8(63) 11,7+5,0(7) 4,6+4,7(17) 1,1+0,2(18) 1,2+0,7(20)
Хомячки 25,1+10,4(14) 4,2+3,0(23) 2,1+1,9(14) - 9,7+4,5(25) - 1,5+0,4(53)
Кролики 16,4+10,6(18) - - - - - -
сл го
о
so о\ vo
ы
Н
О «
о
К g
о -1
S X
м
о «
к »
го
м
0 н
1
К «
г
■ь.
-
о о
Примечание. Данные представлены в виде средней+стандартное отклонение. В скобках приводится количество животных, павших при проведении токсикометрических экспериментов. * — сроки гибели всех павших животных менее суток
суток у нелинейных крыс. Более низкая токсичность параквата по сравнению с ТХДД сопровождается более ранними сроками гибели при отравлении им. Однако различия средних сроков гибели для этого вещества варьируют со сходным размахом (отношением максимального к минимальному) от 2,7 суток у нелинейных мышей до 4,2 суток у хомячков. Еще более низкая токсичность четыреххлористого углерода сопровождается дальнейшим уменьшением сроков гибели при отравлении этим ядом по сравнению с ТХДД и паракватом. В то же время размах варьирования средних сроков гибели имеет близкую величину и определяется значениями от 1,2 суток у крыс линии August до 3,5 суток у мышей линии CBA/lac.
Достаточно высокая внутривенная и вну-трибрюшинная токсичность иприта сочетается с несколько отсроченным проявлением биологического эффекта при различных введениях. Минимальный средний срок гибели при его внутривенном введении имеет место у нелинейных крыс — 3,4 суток, а максимальный — у морских свинок 11,7 суток. Значения сроков гибели при внутрибрюшинном введении иприта существенно не отличаются от таковых при внутривенном. Их значения колеблются между 3,6 сутками у нелинейных крыс и 9,7 сутками у хомячков. Несущественно более высокая общая токсичность люизита по сравнению с ипритом сопровождается заметно более высоким быстродействием данного яда. Это выражается в том, что при внутривенном введении у ряда линий большая часть экспериментальных животных гибнет в течение суток, а максимальный средний срок гибели, зарегистрированный у крыс линии August, составляет всего 1,7 су-
ток. Сроки гибели при внутрибрюшинном введении люизита несколько больше таковых при внутривенном. Это выражается в отсутствии ситуаций, когда все животные умирают в течение суток. Минимальный средний срок гибели при внутрибрюшинном введении люизита зарегистрирован у нелинейных мышей — 1,2 суток, а максимальный 4,5 суток — у мышей линии ББЛ/2. В соответствии с приведенными данными межвидовые различия сроков гибели при отравлении везикантами характеризуются тем же размахом, что для ТХДД, параквата, те-трахлорметана.
Таким образом, существенные различия биообъектов по чувствительности к исследованным БАВ сопровождаются сравнительно небольшими различиями в сроках наступления гибели. Так, при оценке по наиболее различающимся по чувствительности биообъектам коэффициент видовой чувствительности превышает порядок или приближается к нему практически для всех веществ, кроме параквата и люизита [1], тогда как отношение максимального линейного среднего срока гибели к минимальному для всех веществ составляет всего лишь несколько раз и не превышает 4 (табл. 2).
Необходимо отметить, что несмотря на меньший размах варьирования практически для всех исследованных БАВ различия максимального и минимального линейных сроков гибели являются достоверными. В то же время описанные сравнительно небольшие межвидовые и межлинейные различия все же делают возможным прямой перенос средних межвидовых данных о сроках наступления гибели при отравлении исследуемыми БАВ на человека. Реальное значение при таком прогнозе вряд ли будет отличаться от
Таблица 2
Средние межвидовые сроки гибели и показатели варьирования сроков гибели лабораторных млекопитающих при отравлении БАВ
БАВ, способ введения Средние межвидовые сроки гибели, сутки* Размах варьирования сроков гибели**
ТХДД, в/б 24,2±1,5 (15) 2***
Паракват, в/б 3,6+0,1 (9) 2***
Тетрахлорметан, в/б 1,8±0,1 (15) 3***
Иприт, в/в 5,5+0,6 (13) 3***
Иприт в/б 5,3+0,5 (12) 3***
Люизит, в/в 1,2+0,1 (13) « 2
Люизит, в/б 2,3+0,3 (13) 4***
Примечание. * — данные представлены в виде средней ± ошибка средней, рассчитанных для каждого БАВ по средним срокам гибели всех обследованных видов и линий лабораторных млекопитающих (табл. 1). В скобках приводится количество данных, по которым проведены расчеты. ** — отношение максимального линейного среднего срока гибели к минимальному по всем обследованным видам. Расчетные значения округлены до одной значащей цифры. *** — различия максимального и минимального средних сроков гибели у обследованных биообъектов достоверны (р < 0,05)
Таблица 3
Лучшие регрессионные модели по результатам анализа связи средних сроков гибели со среднесмертельными дозами БАВ у лабораторных млекопитающих разных видов и линий
БАВ, способ введения n |г|* модель
ТХДД, в/б 15 0,51 6
Паракват, в/б 9 0,46 3
Тетрахлорметан, в/б 15 0,50 2
Иприт, в/в 13 0,47 5
Иприт, в/б 12 0,48 2
Люизит, в/в 13 0,29 6
Люизит, в/б 13 0,16 6
Примечание. Регрессионный анализ проведен с использованием моделей:
1 — И =а0 + й2 ■ БЬ50 3 — 1пН =а0 + а1 ■ БЬ50 5 — lg.Lt =а0 + а1 ■ ^БЬ50
2 — И =а0 + а;/ОЬ50 4 — II =а0 + а1 • ^БЬ50 6 — 1git =а0 + аУ^БЦо
В анализе использовались данные табл. 1 и данные о среднесмертельных дозах, опубликованные ранее [1]
* — во всех случаях р < 0,05 при оценке достоверности отличий коэффициента корреляции (г) от нуля. п — количество точек в регрессионном анализе
прогнозируемого более чем в 2 раза практически для всех БАВ.
Имеющее место существенное несовпадение показателей варьирования чувствительности к БАВ с показателями варьирования сроков развития биологического эффекта, а также близость последних показателей для разных БАВ приводит к выводу о разной природе факторов, варьирование которых определяет варьирование чувствительности и сроков развития биологического эффекта. Этот вывод подтверждается корреляционным анализом связи сроков гибели при отравлении исследуемыми БАВ с чувствительностью к ним лабораторных млекопитающих разных видов и линий. Согласно приведенным в табл. 3 результатам корреляционного анализа с выявлением лучшего из шести наиболее распространенных линеаризуемых преобразований ни для одного БАВ не выявляется значимой связи среднего срока гибели при отравлении (табл. 1) со среднесмертельной дозой [1].
В проведенном выше сравнительном анализе не учитывалось, что имеет место зависимость срока гибели от дозы. В то же время согласно первичным экспериментальным данным указанная зависимость существует и функция, описывающая связь сроков гибели с дозой, является убывающей. Кроме того, крутизна указанной функции уменьшается с увеличением дозы, то есть она выпуклая вниз. Конкретный вид обсуждаемой функции формально может быть установлен регрессионным анализом данных о средних сроках гибели (Ь ), соответствующих воздействию вещества в определенной дозе (Б). Однако такой поиск вида функции эффективен лишь при наличии очень больших эксперимен-
тальных массивов данных. Поэтому на практике немаловажную роль для выбора вида функции, используемой в регрессионном анализе играют теоретические предположения. Такое обоснование в настоящей работе может быть сделано исходя из анализа связей сроков наступления гибели с воздействующей дозой и ее эффективностью. Привлечение эффективности дозы, в которой воздействует БАВ, связано с возможностью дополнительной независимой оценки вида интересующей функции, поскольку эта величина определяется по экспериментально получаемой доле павших животных в группе и одновременно теоретически связана с воздействующей дозой ксенобиотика. Согласно общепринятым в токсикометрии подходам [2,3], существует линейная связь между и пробитом доли павших животных У. Следовательно, в качестве дополнительного критерия при выборе функции, описывающей связь дозы БАВ со сроком проявления эффекта, должна выступать возможность преобразования уравнения, связывающего средний срок гибели с воздействующей дозой, в уравнение, связывающее средний срок гибели с пробитом имевшей место эффективности дозы, через линейное выражение. В качестве таких функций, описывающих связь срока гибели (Ь ) с дозой ТХДД (Б) и пробитом ее эффективности (У), могут быть выбраны соответственно логарифмическая
И =а0 + а1 • (1)
и линейная
И =а'0 + а'1 • У (2)
Правомерность такого выбора подтверждается возможностью преобразования (1) в (2) и наоборот с помощью линейного уравнения
Таблица 4
Коэффициенты корреляции (г) линеаризованных зависимостей сроков гибели от дозы БАВ и пробита ее эффективности
у лабораторных млекопитающих различных видов и линий
■
О)
■
Вид,линия ТХДД, в/б Паракват, в/б СС14, в/б Иприт, в/в Иприт, в/б Люизит, в/в Люизит, в/б
II г| п г| п г| п г| п г| п г| п г|
аргумент-доза БАВ аргумент — пробит доли павших аргумент — доза БАВ аргумент — пробит доли павших аргумент-доза БАВ аргумент — пробит доли павших аргумент — доза БАВ аргумент — пробит доли павших аргумент-доза БАВ аргумент— пробит доли павших аргумент — доза БАВ аргумент— пробит доли павших аргумент-доза БАВ аргумент — пробит доли павших
AKR 5 0,44 0,21 7 0,94* 0,94* 7 0,56 0,26 3 0,81 0,99* - - - 4 0,54 0,94** - - -
BALB/c 9 0,35 0,09 - - - 5 0,98* 0,85** 4 0,14 0,96* 5 0,39 0,13 6 0,90* 0,92* 5 0,19 0,03
C57BL/6 5 0,70 0,69 - - - 6 0,30 0,21 6 0,34 0,36 6 0,83* 0,55 6 0,76** 0,54 6 0,44 0,30
(C57BLxCBA)/Fl 5 0,90* 0,73 - - - 5 0,90* 0,79 3 0,99* 1,00* - - - 5 0,87** 0,70 5 0,77 0,70
(C57BLxDBA)/Fl 6 0,26 0,65 - - - 3 0,95 0,99** - - - - - - - - -
СВАДас 10 0,65* 0,24 6 0,94* 0,93* 7 0,69** 0,14 5 0,42 0,44 6 0,23 0,40 4 - - 5 0,90* 0,65
DBA/2 3 0,91 0,05 - - - 5 0,81** 0,64 5 0,87** 0,88* 5 0,35 0,12 3 - - 4 0,95* 0,84
нелинейные 6 0,62 0,37 5 0,99* 0,99* 7 0,74** 0,30 6 0,83* 0,77** 6 0,05 0,49 4 0,83 0,96* 6 0,79** 1,00*
August 11 0,93* 0,88* 7 0,86* 0,84* 5 0,35 0,56 7 0,09 0,05 8 0,77* 0,70** 5 0,00 0,43 4 0,76 0,89
Fisher - - - 6 0,97* 0,82* 5 0,94* 0,89* 9 0,76* 0,64** 4 0,83 0,73 5 0,26 0,25 5 0,73 0,85**
Wag 7 0,69** 0,67** 6 0,94* 0,55 3 0,99** 0,99** 5 0,68 0,81** 4 0,95* 0,89 5 - - 3 0,98 0,88
Wistar 7 0,70** 0,77* 3 1,00** 0,90 4 0,99* 0,78 7 0,44 0,54 5 0,99* 0,95* 3 - - 5 0,93* 0,82**
нелинейные 9 0,25 0,13 - - - 6 0,92* 0,69 7 0,84* 0,82* 7 0,84* 0,86* 4 0,28 0,24 5 0,70 0,54
Морские свинки 6 0,75** 0,05 6 0,94* 0,79* 8 0,87* 0,74* 4 0,70 0,92** 7 0,50 0,16 4 0,77 1,00* 7 0,61 0,83*
Хомячки 6 0,47 0,86* 4 0,97* 0,84 5 0,94* 0,47 - - - 7 0,84* 0,94* - - - 7 0,86* 0,94*
Кролики 4 0,63 0,73 - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Межвидовая оценка*** 99 - 0,37* 50 - 0,85* 81 - 0,44* 71 - 0,54* 70 - 0,40* 58 - 0,53* 67 - 0,67*
СЛ
го
о
so о\ vo
ы
н
о «
о
к «
g
о -1
S X
м
о «
к »
го
м
0 н
1
К «
£ ■ь.
-
о о
Примечание. Регрессионный анализ проведен с использованием уравнений 1А =а0 + а1 ■ (аргумент — доза БАВ) и И =а0 + а1 ■ У (аргумент — пробит доли павших биообъектов). * — р < 0,05; ** — 0,05 < р < 0,10 при оценке достоверности отличий коэффициента корреляции от нуля, п — количество точек в регрессионном анализе
Таблица 5
Прогнозируемые средние сроки гибели при отравлении БАВ в дозах разной эффективности
БАВ, способ введения Вид уравнения* se Y 2 (Y - Y)2 i -1 Прогнозируемые средние сроки гибели при отравлении БАВ в дозах, сутки**
DL1 dl5 dl50 DL95 dl99
ТХДД, в/б I = 38,9 - 2,3-У 9,1 5,7 250 33±5 31±3 27±2 24±2 22±3
Паракват, в/б I = 18,1 - 2,2-У 1,8 6,0 79 12±1 11±1 7±1 3±1 2±1
Тетрахлорметан, в/б I = 5,3 - 0,57-У 1,3 5,4 97 4±0,8 3±0,6 2±0,3 2±0,4 1±0,6
Иприт, в/в I = 13,9 - 1,5-У 2,6 5,3 84 10±2 9±1 6±1 4±1 3±1
Иприт, в/б I = 13,3 - 1,4-У 3,0 5,4 61 10±2 9±2 6±1 4±1 3±1
Люизит, в/в I = 5,4 - 0,68-У 1,2 5,6 75 4±1 3±1 2±0,4 <1 <1
Люизит, в/б I = 9,4 - 1,2-У 1,5 5,7 85 6±1,0 5±0,8 3±0,4 1±0,5 <1
Примечание. * — приведенные уравнения вида II =а0 + а] ■ У получены для каждого БАВ в результате регрессионного анализа объединенных массивов данных по всем обследованным линиям и видам. Дополнительные статистические характеристики и оценки значимости этих уравнений представлены в последней строке табл. 4. ** — результаты прогноза представлены в виде доверительных интервалов для р ^ 0,05. Бе — стандартная ошибка оценки
&п a 0 ai
Y = 0 , 0 + -т ■ lgD a 1 a I
Кроме того, функция (1) при отрицательном коэффициенте а1 является убывающей и выпуклой вниз. Это удовлетворяет требованиям к ней, сформулированным ранее, исходя из феноменологического анализа особенностей сроков гибели при отравлении БАВ в разных дозах. Таким образом, по целому ряду причин функции вида (1) и (2) могут быть использованы для описания зависимостей сроков гибели от дозы БАВ или пробита ее эффективности.
С использованием выбранных выше уравнений был проведен регрессионный анализ зависимости средних сроков гибели лабораторных животных от вводимой дозы БАВ и пробита доли павших при этой дозе особей отдельно для каждой линии животных, а для зависимости от пробита доли павших еще и для объединенной совокупности данных по всем обследованным линиям и видам. Последнее сочтено возможным в силу двух причин. Во-первых, имеет место независимость области определения функции (2) не только от вида биообъекта, но и от БАВ, из-за ограничения доли павших биообъектов интервалом [0,1]. Во-вторых, слабо выраженные межвидовые различия в сроках гибели делают практически совпадающими области значений этой функции для конкретного БАВ у биообъектов разной линейно-видовой принадлежности. Это означает, что для отдельного БАВ соответствующие разным видам и линиям поля точек в координатах И и У в значительной степени перекрываются и могут быть объединены в один массив
с последующим получением на его основе общего регрессионного уравнения. Однако для анализа связи средних сроков гибели с дозой, в которой воздействует БАВ, подобное объединение невозможно из-за существенного несовпадения интервалов значений эффективных доз у биообъектов разной линейно-видовой принадлежности.
Согласно результатам регрессионного анализа (табл. 4) почти в 40% случаев уравнение (1) оказалось значимым при р < 0,05. При р < 0,1 доля значимых регрессионных уравнений вида (1) превысила 50%. Показатели значимости уравнения (2) несколько ниже, при р < 0,05 могут быть признаны значимыми около 30% результатов соответствующего регрессионного анализа, а при р < 0,1 — около 40%. Регрессионные уравнения вида (2), полученные по объединенным совокупностям данных, для всех веществ оказываются значимыми при р < 0,05. Приведенные результаты регрессионного анализа не позволяют сделать вывода о полном соответствии экспериментальным данным теоретически обоснованного вида уравнений (1) и (2). В то же время можно говорить о том, что они дают не только достаточно хорошую, а возможно лучшую аппроксимацию для описания исследовавшихся зависимостей. Так, результаты регрессионного анализа тех же экспериментальных данных с выбором лучшей модели из вариантов, приведенных в примечании к табл. 3, не позволяют отдать предпочтение другим видам уравнений для описания связей средних сроков гибели с дозой, в которой воздействует БАВ, и пробитом ее эффективно-
сти. Ни одна другая модель не встречается чаще теоретически обоснованных среди статистически значимых моделей по результатам такого регрессионного анализа. При этом, если статистически значимая лучшая регрессионная модель отличается от обоснованного вида, то показатели ее значимости выше не существенно. Кроме того, в тех случаях, когда по результатам регрессионного анализа с использованием моделей вида (1) и (2) связь была незначима, лучшие модели оказываются значимыми лишь в нескольких случаях, и только при 0,05 < р < 0,1.
Наиболее практически интересным следствием выявленных низкой вариабельности сроков гибели при отравлении БАВ и наличия статистически значимой связи среднего срока гибели с пробитом эффективности дозы, в которой воздействует БАВ, является наличие не зависящих от линейно-видовой принадлежности биообъекта уравнений, описывающих эту связь для каждого из БАВ (табл. 5). Наличие этих уравнений позволяет сделать прогнозные оценки сроков наступления гибели при отравлении исследованными ядами человека. Особенно важны указанные оценки при попадании в организм БАВ в небольших дозах, так как они определяют ориентировочные минимально необходимые сроки клинического наблюдения и лечения пострадавшего в условиях размытой картины интоксикации. Согласно приведенным в табл. 5 результатам расчетов для ТХДД эти сроки превышают месяц, для параквата и иприта составляют не менее двух недель, а для четыреххлори-стого углерода и люизита - не менее недели.
Выводы. 1. Результаты проведенных исследований показали, что сроки гибели при отравлении веществами с различным вкладом интенсификации перекисного окисления липидов в механизм токсического действия, хотя и существенно различаются по средним значениям, однако, варьируют практически одинаково. Для исследовавшихся веществ отношение макси-
мального линейного срока к минимальному составляет от 2 до 4 раз.
2. Полученные размахи межвидового варьирования сроков наступления регистрировавшегося биологического эффекта существенно ниже размахов варьирования среднесмертельных доз (коэффициентов видовой чувствительности) у всех исследовавшихся БАВ. Такое несовпадение выраженности линейно-видового варьирования эффективных доз и сроков гибели указывает на разное влияние особенностей биообъектов на указанные показатели токсичности.
3. Практическим следствием слабого межи внутривидового варьирования сроков гибели при отравлении исследованными БАВ является возможность использования для людей усредненных сроков гибели, полученных на лабораторных млекопитающих, не прибегая к разработке специальных методов прогноза.
Список литературы
1. Алимов Н.И., Рембовский В.Р., Кречетов С.П. и др. Меж- и внутривидовые различия чувствительности к веществам с неодинаковым вкладом интенсификации перекисного окисления липидов в механизм токсического действия // Ток-сикол. вестник, 2005. — № 2. — С. 14-22.
2. Doull J, Klaassen C.D., Amdur M.O. Casarett and Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. — New York: Macmillan Publishing Co, Inc., 1980. — 778p.
3. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. — Л.: Государственное изд-во медицинской литературы, 1963. — 148 с.
4. Красовский Г.Н., Егорова Н.А., Жолдакова З.И. и др. Среднее время гибели животных как параметр прогнозирования хронической токсичности веществ // Гигиена и санитария, 1982. - № 7. — С. 12-14.
5. Мельник М. Основы прикладной статистики. Пер. с англ. — М.: Энергоатомиздат, 1983. — 416с.
Материал поступил в редакцию 08.11.06.
N.I.Alimov, V.R.Rembovskiy, S.P.Krechetov, V.I.Popovich, V.M.Gerashchenko
INTRASPECIES AND LINE VARIATIONS IN DEATH TIME FOLLOWING POISONING BY SUBSTANCES WITH DIFFERENT INVOLVEMENT OF LIPID PEROXIDATION IN THE MECHANISM OF TOXIC ACTION
Research Institute of Hygiene, Occupational Pathology and Human Ecology, ettlement Kuzmolovskiy, Leningrad Region
A study was conducted on variation of death time of test mammalians poisoned by substances at a different involvement of lipid peroxidation in the mechanism of toxic effect (2,3,7,8-tetrachlorodibenso-p-dioxin, tetrachloromethane, paraquat, 2-chloroethe-nyldichloroarsin, 2,2-dichlorodiethylsulphide). It was found out that for all substances under investigation the range of variation in death time was similar and significantly less than that in median effective doses.
