CC BY
196
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 3
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013
УДК 616Л55.392.2-036Л1-036.86]:001.891.7
МЕТОДЫ МОНИТОРИНГА МИНИМАЛЬНОЙ РЕЗИДУАЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ
Е.Н. Паровичникова, Е.С. Маврина, В.Л. Сурин, В.Г. Савченко
ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
Резюме. Наличие морфологической ремиссии у больных острым лимфобластным лейкозом не всегда свидетельствует о полной редукции опухолевого клона. Молекулярно-генетические особенности бластных клеток лежат в основе различных методов детекции малого числа опухолевых клеток. К ним относятся метод стандартной цитогенетики и иммунофлюоресцентная гибридизация in situ (FISH) (детекция и мониторинг различных хромосомных аберраций), проточная цитофлюорометрия (выявление аберрантного иммунофенотипа), метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) (определение экспрессии химерных онкогенов и реаранжировок генов тяжелых цепей иммуноглобулинов IgH и Т-клеточных рецепторов — TCR). Выявление минимальной резидуальной болезни (МРБ) на разных этапах терапии является неблагоприятным прогностическим фактором развития рецидива. Поэтому использование для мониторинга нескольких опухолевых маркеров существенно повышает его надежность и позволяет избежать ложноотрицательных результатов.
Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, мониторинг минимальной резидуальной болезни, стандартная цитогенетика, метод FISH, полимеразная цепная реакция, реаранжировки тяжелых цепей Ig и T-клеточных рецепторов
METHODS FOR THE MINIMUM RESIDUAL DISEASE MONITORING IN PATIENTS WITH ACUTE
LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA
E.N. Parovichnikova, E.S. Mavrina, V.L. Surin, V.G. Savchenko Hematology Research Center, Moscow, Russia
Summary. The morphological remission in patients with acute lymphoblastic leukemia does not always indicate complete reduction of the tumor clone. Methods for detection of minor counts of tumor cells are based on the molecular genetic characteristics of blast cells. These are the standard cytogenetic method and immunofluorescent in situ hybridization (FISH) (detection and monitoring of chromosome aberrations), flow cytofluorometry (detection of aberrant immunophenotype), polymerase chain reaction (PCR) (detection of chimeric oncogene expression and rearrangements of IgH heavy chain and T-cell receptor (TCR) genes). Detection of the minimum residual disease at various stages of therapy is an unfavorable prognostic sign of relapse development. Hence, use of several tumor markers for monitoring improves significantly the efficiency of monitoring and rules out the false-negative results.
Key words: acute lymphoblastic leukemia, minimum residual disease monitoring, standard cytogenetic method, FISH, polymerase chain reaction, IgH and TCR rearrangement
Многочисленные попытки получить для взрослых больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) столь же значительные результаты по долгосрочной выживаемости, какие достигнуты при лечении ОЛЛ у детей, до настоящего времени не увенчались успехом. Несмотря на то что процент достижения полных ремиссий (ПР) достаточно высок (90%), 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) и общая выживаемость (ОВ) взрослых больных старше 21 года, согласно результатам протокола лечения ОЛЛ-2005, не превышает 56 и 51% соответственно [1]. Риск развития рецидива остается высоким (40—50%) [2].
Эффективность лечения зависит от адекватности химиотерапевтического воздействия, которая в свою очередь определяется биологическими характеристиками опухолевого процесса. К прогностическим факторам в лечении ОЛЛ относят возраст больного, количество лейкоцитов и уровень лактатдегирогеназы (ЛДГ) в периферической крови в дебюте заболевания, иммунологический вариант бластных клеток,
Для корреспонденции:
Маврина Елена Сергеевна, аспирант отделения химиотерапии ге-мобластозов и аплазий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России. Адрес: 125167, Россия, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4а. Телефон: +7(495)612-45-92.
E-mail: [email protected]
кариотип, время достижения ПР, вовлечение центральной нервной системы в злокачественный процесс [3]. Однако использование перечисленных выше факторов неблагоприятного прогноза не всегда позволяет с уверенностью отнести больного к той или иной группе риска.
Наличие морфологической ремиссии у больного ОЛЛ (менее 5% бластных клеток в пунктате костного мозга) не свидетельствует о полной редукции опухолевого клона. Поиск метода детекции малого числа бластных клеток начался более 20 лет назад. В 1980 г. K. Bradstock и соавт. [4] одними из первых использовали для выявления остаточной опухолевой массы более чувствительный и специфичный метод, чем морфология. Эта исследовательская группа показала возможность выявления минимальной резидуальной болезни (МРБ) у больных ОЛЛ в морфологической ремиссии, используя сочетание антител к TdT и Т-клеточным маркерам [5, 6]. Несколькими годами позже методом проточной цитофлюориметрии была показана асинхронная аномальная экспрессия антигенов (HLA-DR, CD34, CD19, CD10, CD20 и CD22) при В-линейном ОЛЛ [7]. Это свойство опухолевой клетки позволило использовать аберрантный иммунофенотип в качестве маркера для мониторинга МРБ. В это же время группа ученых из Нидерландов предложила оценивать МРБ при ОЛЛ более чувствительным методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), используя в
45
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 3
качестве молекулярных маркеров бластных клеток химерные онкогены [8] и реаранжировки генов иммуноглобулинов (IgH) и Т-клеточных рецепторов (TCR) [9, 10].
Методы мониторинга МРБ и молекулярно-генетические особенности опухолевой клетки при ОЛЛ
Минимальной резидуальной (остаточной) болезнью принято называть популяцию лейкозных клеток, которая на фоне установленной полной клинико-гематологической ремиссии может быть выявлена только с помощью специальных методов исследования, т.е. выявления особых фенотипических и генотипических характеристик лейкозных клеток, которые позволяют отличить их от нормальных гемопоэтических клеток-предшественников.
В настоящее время существует несколько методов, широко использующихся для мониторинга МРБ, а именно проточная цитофлюориметрия, флюоресцентная гибридизация in situ (FISH), ПЦР-амплификация химерных онкогенов и реаранжировок генов IgH и TCR [11].
Специфическими характеристиками бластных клеток являются хромосомные аберрации. Изменения в кариотипе у взрослых больных ОЛЛ наблюдаются приблизительно в 62% случаев, у детей — в 39,2%. Помимо количественных отличий, имеют место и качественные различия в изменениях кариотипа. Частота встречаемости Ph-позитивного ОЛЛ значительно выше у взрослых, чем у детей (20,5% против 4,4%) [12].
Детекцию хромосомных перестроек возможно проводить методом FISH с чувствительностью 10-3 (обнаружение одной опухолевой клетки на 1000 анализируемых). Выявление комплексных изменений кариотипа возможно только методом стандартной цитогенетики [13].
При обнаружении различных хромосомных аномалий результаты лечения существенно отличаются. В исследовании, в котором участвовало более 1000 больных, показатели 5-летней БРВ и ОВ были значительно выше у больных с Ph-негативным ОЛЛ по сравнению с Ph-позитивным (36% против 16%, 41% против 22% соответственно) [14]. Наличие t(4;11) также неблагоприятно влияет на долгосрочные результаты лечения: 3-летняя БРВ не превышает 27%, ОВ — 13%. У больных с нормальным кариотипом были получены более высокие показатели БРВ и ОВ — 44 и 47% соответственно [15]. Помимо t(9;22)/BCR-ABL и t(4;11)/ MLL-AML1 плохой прогноз имеют больные с гипоплоиди-ей, t(1;19)/E2A-PBX1. Гиперплоидия, del(9p), трисомия 4, 10 и 17 ассоциируются с благоприятным прогнозом [16].
Продуктом хромосомной транслокации является химерный онкоген и, соответственно, химерный транскрипт, детекция и мониторинг которого осуществляется методом ПЦР в режиме реального времени (ПЦР-РВ). Одним из главных преимуществ этого метода является высокая чувствительность — 10-4—10-5 [17]. При В-ОЛЛ чаще всего встречаются химерные онкогены BCR-ABL/t(9;22), E2A-PBX1/t(1;19), MLL-AF4/t(4;11) и TEL-AML1/t(12;21) (суммарно в 30—40% случаев), при Т-ОЛЛ — SIL-TAL1/del(1) и CALM-AF10/t(10;11) (10—20%) [18]. Обнаружение химерного транскрипта E2A-PBX1 часто ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [19]. Экспрессия химерного онкогена TEL-AML1 у взрослых больных встречается крайне редко, у 20—25% детей, больных В-ОЛЛ, и ассоциируется с хорошим ответом на цитостатическую терапию [20]. Редкими генетическими аберрациями являются t(X;14) (p22;q32) и t(Y;14)(p11;q32) или del(X)(p22.33p22.33) и del(Y)(p11.32p11.32), результатом которых является гиперэкспрессия IgH-CRLF2 и P2RY8-CRLF2, и это ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [17, 21, 22].
Опухолевые клетки отличаются от нормальных В- и Т-лимфоцитов по экспрессии поверхностных маркеров. Аберрантный иммунофенотип может быть выявлен у 95% больных ОЛЛ. Используя его в качестве маркера, можно выявлять оставшиеся опухолевые клетки методом проточной цитофлюориметрии с чувствительностью до 10-4 [17]. Результаты европейских исследований [23, 24] показали, что БРВ больных, у которых МРБ определялась после завершения индукционной терапии, была в несколько раз ниже в сравнении с теми, у кого она не выявлялась.
Более трудоемкий метод мониторинга МРБ — детекция клональных реаранжировок генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов, ассоциированных с опухолевыми клетками, с помощью ПЦР и в дальнейшем синтез пациент-специфичных праймеров для отслеживания опухолевой популяции. В качестве маркеров используют реаранжировки генов тяжелых (IgH) и легких (IgL, Igk) цепей иммуноглобулинов, IgK-Kde, Т-клеточных рецепторов альфа (TCRA), бета (TCRB), дельта (TCRD) и гамма (TCRG).
Особенности реаранжировок генов IgH и TCR
Гены, кодирующие синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов, находятся на 14-й хромосоме, легких X- и к-цепей — на 22-й и 2-й хромосомах соответственно. Локус тяжелой цепи состоит из 123 вариабельных сегментов (V), из них 79 — псевдогены, 6 соединительных сегментов (J) и 27 сегментов, которые увеличивают разнообразие (D). Регионы, ответственные за синтез легких цепей, также имеют V- и J-сегменты, но не содержат D-сегментов [17].
Молекула Т-клеточного рецептора состоит из двух цепей, которые соединены дисульфидными связями. Т-клеточные рецепторы состоят из TCRA, TCRB, TCRG и TCRD-цепей [25]. Гены, кодирующие синтез TCR, находятся в нескольких хромосомных локусах: TCRB и TCRG на 7-й хромосоме (7q34), (7p14) соответственно, TCRD и TCRA — на 14-й хромосоме (14q11) [26]. Локус генов а- и p-цепей состоит из множества V- и J-сегментов, локус P-цепи имеет еще и D-сегменты. Герминальное разнообразие TCRG и TCRD очень ограниченно, особенно локуса TCRD, который состоит только из 6 известных V-, 3 J- и 2 D-сегментов [27].
Также известно, что реаранжировки тяжелых цепей иммуноглобулинов происходят на ранних этапах нормальной дифференцировки предшественников В-клеток в CD34+-клетках. Сначала происходит рекомбинация между одним D- и одним J-сегментом с делецией нуклеотидной последовательности между ними и с образованием неполной (DJ) реаранжировки, которая может быть выявлена в популяции клеток на ранней стадии созревания — CD34+/ CD10+/CD19-. Следом за DJ рекомбинацией происходит полная реаранжировка (VDJ), которая обнаруживается в популяции клеток на более поздней стадии созревания CD34+/CD10+/CD19+. Реаранжировки легких цепей иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов происходят аналогично, с той лишь разницей, что при отсутствии D-сегмента, реаранжировка ограничивается только соединением V- и J-сегментов. Реаранжировка легких цепей иммуноглобулинов зафиксирована на стадии исчезновения экспрессии CD34 и TdT [28]. При этом реаранжировка генов Igk происходит раньше, чем IgL [29, 30]. Также была проанализирована временная последовательность происходящих реаранжировок TCR у больных с различными лимфопролиферативными заболеваниями [25, 31].
За счет большого герминального разнообразия сегментов в каждом В-лимфоците формируется уникальная последовательность IgH-гена. Так как бластные клетки при ОЛЛ происходят от одной клетки предшественницы, в которой прои-
46
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 3
зошла опухолевая трансформация, то в большинстве случаев эти клетки имеют клональную реаранжировку иммуноглобулина или Т-клеточного рецептора, которая может быть использована для идентификации опухолевой клетки [17].
По данным многих исследований, частота выявления реаранжировок Ig и TCR у больных ОЛЛ очень высока и достигает 95% [18]. Перестройки Ig преимущественно встречаются при В-клеточных лейкозах, перестройки TCR преимущественно — при Т-ОЛЛ. Однако лимфобласты сохраняют свою рекомбинационную активность, поэтому реаранжировки TCR часто выявляются при В-ОЛЛ (до 90% случаев), а реаранжировки Ig — примерно в 20% случаев Т-ОЛЛ [17, 25—27, 31—35].
Реаранжировки TCR и Ig встречаются не только у больных с лимфопролиферативными заболеваниями Т- и В-клеточной природы, но и при миелоидных опухолях. По результатам, полученным исследовательской группой из Нидерландов [25, 36], при детекции клональных перестроек (IgH, Igk, TCRG и TCRD) у 9 (9,5%) из 95 больных острым миелобластным лейкозом были выявлены клональные реаранжировки .
При расширенном поиске опухолевых маркеров с привлечением анализа локусов TCrG, TCRD, TCRB, Igk и IgH у большинства больных ОЛЛ, как правило, выявляется несколько клональных реаранжировок (в том числе в пределах одного локуса), соответствующих, по всей вероятности, различным лейкозным субклонам. Использование для мониторинга нескольких опухолевых маркеров существенно повышает его надежность и во многом позволяет избежать ложноотрицательных результатов. В том случае, когда у больного обнаруживается единственная клональная перестройка, правильным решением будет использование дополнительной методики мониторирования МРБ — определение экспрессии химерного онкогена, если таковой выявлялся в дебюте заболевания, либо абберантного иммунофенотипа методом проточной цитофлюориметрии [17, 31, 35].
Мониторинг МРБ у детей больных ОЛЛ
К настоящему времени наибольшее число исследований по мониторингу МРБ, определению значимости МРБ как независимого прогностического фактора неблагоприятного прогноза проведено детскими гематологами.
H. Cave и соавт. [37] проанализировали результаты мониторинга МРБ у 178 детей, больных ОЛЛ, которым проводили лечение по протоколу BFM. Выяснили, что риск развития рецидива был в 16 раз выше у тех больных, у которых после завершения индукционной терапии уровень МРБ составлял 10-2 и более, в сравнении с больными, чей уровень МРБ был 10-3 и менее.
По данным результатов лечения детей, больных ОЛЛ, (n = 284) по протоколу DFCI ALL Consortium protocol 9501, риск развития рецидива в течение первых 5 лет после достижения ремиссии у больных, у которых к концу индукционной полихимиотерапии не определялась МРБ, составил 5% в отличие от 44% для группы больных с положительным уровнем МРБ [11].
Немецкая исследовательская группа I-BFM-SG опубликовала результаты 10-летней бессобытийной выживаемости у детей, больных ОЛЛ. В зависимости от уровня МРБ на 33-й и 78-й дни терапии все больные были отнесены к трем группа риска: группе низкого риска (у которых МРБ не определялась) — 43% больных, группе высокого риска (у которых МРБ определялась при чувствительности 10-3) — 15% больных и группе промежуточного риска — оставшиеся 42% больных. Показатели 10-летней бессобытийной выживаемости (БСВ) были 93, 16 и 74% соответственно [38].
Мониторинг МРБ у взрослых больных ОЛЛ
Хотя исследований по мониторингу МРБ у взрослых проведено значительно меньше, прогностическая значимость МРБ как фактора риска развития рецидива была достоверно подтверждена.
M. Bruggemann и соавт. [39] показали результаты 3-летней БРВ взрослых больных ОЛЛ более чем из 100 гематологических центров Германии. Оценивали уровень МРБ на 11-й и 24-й день индукционной терапии. В той группе больных, у которых МРБ не определялась на этих этапах лечения, рецидивы в течение первых трех лет после достижения ПР не диагностировались (0%). Напротив, у подавляющего большинства больных из группы с сохраняющимся остаточным опухолевым клоном (МРБ 10-4 или выше) развился рецидив ОЛЛ (94%) [40].
Исследователи из Италии опубликовали 5-летние результаты лечения взрослых больных ОЛЛ по протоколу NILG-ALL 09/00 [2]. Перед началом лечения и на ранних этапах терапии больные были разделены на три группы риска в соответствии с наличием стандартных факторов неблагоприятного прогноза. Результаты мониторинга оценивали приблизительно на 5—6-м месяце полихимиотерапии (после 1-й фазы лечения). В дальнейшем в зависимости от МРБ-статуса все больные из группы высокого и стандартного риска были разделены на МРБ-позитивных и МРБ-негативных. Следует отметить, что у взрослых больных ОЛЛ результаты мониторинга МРБ прогностически значимы не ранее чем через 3 мес после начала терапии. В дальнейшем после оценки уровня МРБ, всем МРБ-негативным больным проводили поддерживающую терапию в течение 2 лет. Интенсификацию лечения у МРБ-позитивных больных осуществляли либо четырьмя курсами высокодозной консолидирующей химиотерапии, либо, при наличии HLA-идентичного сиблинга или неродственного донора, проведением трансплантации аллогенного костного мозга (ТКМ) от родственного или неродственного донора соответственно. Результаты 5-летней общей выживаемости в группе МРБ-негативных больных были значительно выше (75%) в сравнении с МРБ-позитивной группой (33%). Еще большие отличия были получены по результатам 5-летней БСВ в двух группах больных — МРБ-негативной и МРБ-позитивной (72 и 14% соответственно).
Следует особое внимание обратить на феномен инверсии МРБ-статуса из отрицательного в положительный перед началом проведения поддерживающей терапии. Проводили мониторинг МРБ у 105 взрослых больных, которые были включены в протокол лечения GMALL 06/99 и 07/03. У 28 (27%) больных с диагностированной молекулярной ремиссией после завершения консолидирующей химиотерапии вновь выявили МРБ, и из них у 17 (61%) позже был диагностирован рецидив ОЛЛ. Медиана времени от молекулярного до морфологического рецидива составила 9,5 мес. Среди 77 больных, у которых сохранялась молекулярная ремиссия, лишь у 5 (6%) был зафиксирован костно-мозговой рецидив [41].
Таким образом, многочисленные исследования, посвященные мониторингу МРБ как у детей, так и у взрослых, показали, что наличие МРБ является независимым неблагоприятным прогностическим фактором развития рецидива.
Анализ итогов собственных клинических исследований по лечению ОЛЛ взрослых, а также данные литературы послужили основой для разработки и создания единого для всех возрастов протокола лечения ОЛЛ взрослых. Пилотное исследование ОЛЛ-2009 стартовало в ФГБУ Гематологический научный центр (Москва) в апреле 2009 г.
47
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 3
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]
1. Паровичникова Е.Н., Давидян Ю.Р., Исаев В.Г., Соколов А.Н., Клясо-ва Г.А., Менделеева Л.П. и др. Итоги лечения острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу ОЛЛ-2005 как основа для новых исследований. Терапевтический архив. 2009; 7: 8—15 [Parovichnikova E.N., Davidyan Yu.R., Isaev VG., Sokolov A.N., Klyasova G.A., Mendeleeva L.P. i dr. Results of treatment of acute lymphoblastic leukemia adult patients according to Protocol ALL-2005 as a basis for new research. Therapeutic archive. 2009; 7: 8—15 (Itogi lecheniya ostrykh limfoblastnykh leykozov vzroslykh po protokolu OLL-2005 kak osnova dlya novykh issledovaniy). Terape-vticheskiy arkhiv. 2009; 7: 8—15] (in Russian)
2. Bassan R., Spinelli O., Oldani E., Intermesoli T., Tosi M., Peruta B., et al. Improved risk classification for risk-specific therapy based on the molecular study of minimal residual disease (MRD) in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood. 2009; 113(18): 4153—62.
3. Hoelzer D., Thiel E., Loffler H., Buchner T., Ganser A., Heil G., et al. Prognos-
tic factors in a multicenter study for treatment acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood. 1988; 71(1): 123—31.
4. Bradstock K.F., Papageorgiou E.S., Janossy G., Hoffbrand A.V., Willoughby M.L., Roberts P.D., Bollum FJ. Detection of leukaemic lymphoblasts in CSF by immunofluorescence for terminal transferase. Lancet. 1980; 1(8178): 1144.
5. Campana D. Role of minimal residual disease monitoring in adult and pediatric acute lymphoblastic leukemia. Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 2009; 23(5): 1083—98.
6. BradstockK.F., Janossy G., Tidman N., Papagergiou E.S., Prentice H.G., Willoughby M., Hoffbrand A.V. Immunological monitoring of residual disease in treated thymic acute lymphoblastic leukaemia. Leuk. Res. 1981; 5(4—5): 301—9.
7. Hurwitz C.A., Loken M.R., Graham M.L., Karp J.E., Borowitz MJ., Pullen D.J., Civin C.I. Asynchronous antigen expression in B lineage acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1988; 72(1): 299—307.
8. Hermans A., Gow J., Selleri L, von Lindern M., Hagemeijer A., Wiedemann LM., Grosveld G. BCR-ABL oncogene activation in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 1988; 2(10): 628—33.
9. d’AuriolL.,MacintyreE., GalibertF., SigauxF. In vitro amplification of T-cell gamma gene rearrangements: a new tool for the assessment of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 1989; 3(2): 155—8.
10. Yamada M., Hudson S., Tournay O., Bittenbender S., Shane S.S., Lange B., et al. Detection of minimal disease in hematopoetic malignancies of the B-cell lineage by using third-complementarity-determining region (CDR-III)-specif-ic probes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989; 86(13): 5123—7.
11. Zhou J., Goldwasser MA., Li A., Dahlberg S.E., Neuberg D., Wang H., Dalton V., et al.; Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium. Quantitative analysis of minimal residual disease predicts relapse in children with B-lin-eage acute lymphoblastic leukemia in DFCI ALL Consortium Protocol 95-01. Blood. 2007; 110(5): 1607—11.
12. LiuX.P., ZhuX.F., Wang J.X., Mi Y.C., Zou Y., Chen YM., et al. A comparative cytogenetic analysis in large scale between adult and childhood patients with acute lymphoblastic leukemia. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2009; 17(6):1399-404.
13. Hyun-Jung Choi, Hye-Ran Kim, Myung-Geun Shin, Hoon Kook, Hyeoung-Joon Kim, Jong-Hee Shin, et al. Spectra of chromosomal aberrations in 325 leukemia patients and implications for the development of new molecular detection systems. J. Korean Med. Sci. 2011; 26: 886—92.
14. Moorman A.V., Harrison C.J., Buck GA., Richards SM., Secker-Walker LM., Martineau M., et al.; Adult Leukaemia Working Party, Medical Research Council/National Cancer Research Institute. Karyotype is an independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medical Research Council (MRC) UKALLXII/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2993 trial. Blood. 2007; 109(8): 3189—97.
15. Gomez-Segui I., Cervera J., Such E., Martinez-Cuadron D., Luna I., Lbanez M., et al. Prognostic value of cytogenetics in adult patients with Philadelphia-negative acute lymphoblastic leukemia. Ann. Hematol. 2012; 91(1): 19—25.
16. Campana D. Molecular determinants of treatment response in acute lymphoblastic leukemia. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2008:
366—73.
17. Campana D. Minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. He-matol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2010: 7—12.
18. Bruggemann M., Gokbuget N., Kneba M. Acute lymphoblastic leukemia: monitoring minimal residual disease as a therapeutic principle. Semin Oncol. 2012, 39(1): 47—57.
19. Foa R., Vitale A., Mancini M., Guneo A, Mecucci C., Elia L., et al. E2A-PBX1 Fusion in adult acute lymphoblastic leukemia: biological and clinical features. Br. J. Haematol. 2003; 120(3): 484—7.
20. Madzo J., Zuna J., Muzikova K., Kalinova M., Krejc O., Hrusak O., et al. Slower molecular response to treatment predicts poor outcome in patients with TEL/AML1 positive acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2003; 97(1): 105—13.
21. Russell L.J., Capasso M., Vater I., Akasaka T., Bernard O.A., Calasanz M.J., et al. Deregulated expression of cytokine receptor gene, CRLF2, is involved
in lymphoid transformation in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2009; 114(13): 2688—98.
22. Chen IM., Harvey R.C., Mullighan C.G., Gastier-Foster J., Wharton W., Kang H., et al. Outcome modeling with CRLF2, IKZF1, JAK, and minimal residual disease in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Oncology Group Study. Blood. 2012; 119(15): 3512—22.
23. Vidriales M.B., Perez J.J., Lopez-Berges M.C., Gutierrez N., Ciudad J., Lucio P., et al. Minimal residual disease in adolescent (older then 14 years) and adult acute lymphoblastic leukemias: early immunophenotypic evaluation has high clinical value. Blood. 2003; 101(12): 4695—700.
24. Holowiecki J., Krawczyk-Kulis M., Giebel S., Jagoda K., Stella-Holowiec-ka B., Piatkowska-Jakubas B., et al. Status of minimal residual disease after induction predicts outcome in both standert and high-risk Ph-negative adult acute lymphoblastic leukemia. Polish Adult Leukemia Group ALL 4-2002 MRD Study. Br. J. Haematol. 2008; 142(2): 227—37.
25. Tkachuk D.C., Griesser H., Takihara Y., Champagne E., Minden M., Feller A.C., et al. Rearrangement of T-cell delta locus in lymphoproliferative disorders. Blood 1988; 72(1): 353—7.
26. Cauwelier B., Dastugue N., Cools J., Poppe B., Herens C., De Paepe A., et al. Molecular cytogenetic study of 126 unselected cases reveals high incidence of TCRB locus rearrangements and putative new T-cell oncogenes. Leukemia. 2006; 20(7): 1238-44.
27. Hansen-Hagge T.E., Yokota S., Bartram C.R. Detection of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia by in vitro amplification of rearranged T-cell receptor delta chain sequences. Blood. 1989; 74(5): 1762—7.
28. Davi F., Faili A., Gritti C., Blanc C., Laurent C., Schmitt C., Merle-Beral H. Early onset of immunoglobulin heavy chain gene rearrangements in normal human bone marrow CD34+ cells. Blood. 1997; 90(10): 4014—21.
29. Beishuizen A., Verhoeven M.A., Mol E.J., van Dongen J.J. Detection of immunoglobulin kappa light-chain gene rearrangement patterns by Southern blot analysis. Leukemia. 1994; 8(12): 2228—36.
30. Klein F., Feldhahn N., Mooster J.L., Sprangers M., Hofmann W.-K., Wenet P., et al. Tracing the pre-B to immature B cell transition in human leukemia cells reveals a coordinated sequence of primary and secondary IGK gene rearrangement, IGK deletion, and IGL gene rearrangement. J. Immunol. 2005; 174(): 367—75.
31. van der Velden V.H., Bruggemann M., Hoogeveen P.G., de Bie M., Hart P.G., Raff T., et al. TCRB gene rearrangements in childhood and adult precursor-B-ALL: frequency, applicability as MRD-PCR target, and stability between diagnosis and relapse. Leukemia. 2004; 18(12): 1971—80.
32. van der Velden V.H., Willemse M.J., van der Schoot C.E., Hahlen K., van Wering E.R., van Dongen J.J. Immunoglobulin kappa deleting element rearrangements in precursor-B acute lymphoblastic leukemia are stable targets for detection of minimal residual disease by real-time quantitative PCR. Leukemia. 2002; 16(5): 928—36.
33. van der Velden V.H., Szczepanski T., Wijkhuijs J.M., Hart P.G., Hoo-geveen P.G., Hop W.C., et al. Age-related patterns of immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in precursor-B-ALL: implication of minimal residual disease. Leukemia. 2003; 17(9): 1834—44.
34. Yao L., Chen Z., Cen J., Liang J., Feng Y., He J., et al. The pattern of clonal immunoglobulin and T-cell receptor (Ig/TCR) gene rearrangements in Chinese adult acute lymphoblastic leukemia patients. Leuk. Res. 2008; 32(11): 1735—40.
35. Meleshko A.N., Lipay N.V, Stasevich I.V, Potapnev M.P. Rearrangements of IgH, TCRD and TCRG genes as clonality marker of childhood acute lymphoblastic leukemia. Exp. Oncol. 2005; 27(4): 319—24.
36. BoeckxN., WillemseM.J., SzczepanskiT., van der Velden V.H., LangerakA.W., Vandekerckhove P., van Dongen J.J. Fusion gene transcripts and Ig/TCR gene rearrangements are complementary but infrequent argets for PCR-based detection of minimal residual disease in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2002; 16(3): 368—75.
37. Cave H., van der Werff ten Bosch J., Suciu S., Guidal C., Waterkeyn C., Ot-ten J., et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. European Organization for Research and Treatment of Cancer—Childhood Leukemia Cooperative Group. N. Engl. J. Med. 1998; 339(9): 591—8.
38. Flohr T., Schrauder A., Cazzaniga G., Panzer-Grumayer R., van der Velden V.H., Fischer S., et al. Minimal residual disease-directed risk stratification using real-time quantitative PCR analysis of immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in the international multicenter triel AIEOP-BFM ALL 2000 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2008; 22(4): 771—82.
39. Bruggemann M., Raff T., Flohr T., Gokbuget N., Nakao M., Droese J., et al.
Clinucal significance of minimal residual disease quantification in adult patients with standart-rask acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2006; 107(3): 1116—23.
40. Willemse M.J., Seriu T., Hettinger K., dAniello E., Hop W.C., Panzer-Gru-mayer E.R., et al. Detection of minimal residual disease identifies differences in treatment response between T-ALL and precursor B-ALL. Blood. 2002; 99(12): 4386—93.
41. Raff T., GokbugetN., Luschen S., Reutzel R., Ritgen M., Irmer S., et al. Molecular relapse in adult standart-risk ALL patients detected by prospective MRD monitoring during and after maintenance treatment: data from the GMALL 06/99 and 07/03 trials. Blood. 2007; 109(3): 910—5.
Поступила 18.09.12
48
