CC BY
42
2° ^TL ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА Том 17, № 4. 2019
УДК 616.62-008.22-055.2-08-039.73 А.Р. АМИРОВ12
1Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань
Методы консервативного лечения гиперактивного мочевого пузыря у женщин
Контактная информация:
Амиров Анвар Рифович — аспирант кафедры урологии и нефрологии, врач отделения «пересадки почки» Адрес: 420138, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138, тел. +7-967-461-39-33, e-mail: [email protected]
Цель работы — анализ современных российских и зарубежных публикаций о методах консервативного лечения гиперактивного мочевого пузыря.
Материал и методы. Анализ отечественных и иностранных публикаций (в том числе Кокрейновских обзоров), касающихся фармакотерапии гиперактивного мочевого пузыря, которая включает пероральные и трансдермальные формы М-холиноблокаторов и бета-3-адреномиметиков.
Результаты. Описаны результаты кокрейновских баз исследования касательно применения М-холиноблокаторов и аго-нистов бета-3-адренорецепторов. Это позволит обеспечить понимание имеющихся в настоящее время доказательств безопасности и клинической эффективности фармакотерапии ГАМП.
Заключение. Антихолинергические препараты и агонисты бета-3-адренорецепторов являются основой фармакотерапии ГАМП. Терапия должна быть подобрана индивидуально, с учетом всех особенностей пациента.
Ключевые слова: нейрогенный мочевой пузырь, гиперактивный мочевой пузырь, М-холинолитики, агонисты бета-3 адренорецепторов, рекомендации.
(Для цитирования: Амиров А.Р. Методы консервативного лечения гиперактивного мочевого пузыря у женщин. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 4, С. 20-23) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-4-20-23
A.R. AMIROV12
1Kazan State Medical Academy — Branch Campus of RMACPE MOH Russia, Kazan Republican Clinical Hospital of the MH of RT, Kazan
Methods for conservative treatment of overactive bladder in women
Contact details:
Amirov A.R. — postgraduate student of the Department of Urology and Nephrology, doctor of the Department Kidney Transplantation Address: 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. +7-967-461-39-33, e-mail: [email protected]
Objective — to analyze the modern Russian and foreign publications on methods of conservative treatment of overactive bladder. Materials and methods. Analysis of the modern Russian and foreign publications (including Cochrane reviews) on overactive bladder pharmacotherapy, which includes oral and transdermal forms of M-cholinoblockers and beta-3-adrenomimetics.
Results. The results are described of the Cochrane database study related to the application of M-cholinoblockers and agonists of beta-3-adrenoreceptors. This provides understanding of the currently available evidence for the safety and clinical efficacy of overactive bladder pharmacotherapy.
Conclusion. Anticholinergic drugs and beta-3-adrenergic agonists are the basis of overactive bladder pharmacotherapy. The therapy should be selected individually, taking into account all the features of the patient.
Key words: neurogenic bladder, overactive bladder, M-cholinolytics, beta-3 adrenoreceptor agonists, recommendations.
(For citation: Amirov A.R. Methods for conservative treatment of overactive bladder in women. Practical medicine. 2019. Vol. 17, № 4, P. 20-23)
Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) — это заболевание, симптомами которого могут быть учащенное мочеиспускание небольшими порциями, ургентные позывы с или без ургентного недержания мочи при отсутствии инфекциии иных состояний, связанных с учащением мочеиспускания [1-3]. ГАМП возникает вследствие неврологического заболевания, травматического повреждения головного или спинного мозга, ятрогении и других патологических состояний.
Ургентное недержание мочи встречается только в 30% случаев заболевания ГАМП. В связи с этим выделяют «сухой» гиперактивный мочевой пузырь, при котором имеются только ургентные позывы и учащенное мочеиспускание, и «мокрый», когда к вышеописанным симптомам добавляют ургентное недержание мочи [1].
Недержание мочи (НМ) является нерешенной проблемой, имеющей медицинское, социальное и психологическое значение. По данным Аполихи-ной И.А. с соавт., гиперактивный мочевой пузырь в большинстве своем встречается у женщин, и зависит от возраста, он может оказывать значительное влияние на качество жизни, создавая социальные барьеры и оказывая негативное влияние на повседневную жизнь [1]. До недавнего времени НМ уделяли недостаточно внимания, связано это было с отсутствием обобщенных данных о его частоте среди женского населения [4, 5]. В России частота недержания мочи у женщин репродуктивного возраста составляет около 24-30%, представляя собой актуальную проблему медицинского и социально-экономического характера [6-9].Частота инконти-ненции в США составляет около 37%, в странах Европы и Азии — 26% и 20% соответственно. Если рассматривать возрастной критерий, то распространенность симптомов НМ у женщин 25-34-летнего возраста составляет около 9%, увеличиваясь до 36% после 55 лет [7].
Приоритетными задачами при лечении пациентов с нарушением мочеиспускания является защита верхних отделов мочевыделительной системы, коррекция функции нижних мочевыводящих путей с восстановлением функции нейрогенного мочевого пузыря, а также улучшение качества жизни пациентов [10, 11]. Основной причиной смерти у пациентов после спинномозговой травмы является почечная недостаточность [10]. Поддержание вну-трипузырного давления в пределах нормы в фазу наполнения и фазу опорожнения позволяет значительно снизить смертность пациентов с нарушением мочеиспускания от урологических причин [12]. Снижение внутри пузырного давления вносит значительный вклад в сохранение механизма удержания мочи, способствует социальной реабилитации, улучшению качества жизни пациентов [13].
Лечение пациентов достигается консервативной терапией, которая является первым этапом лечения или оперативным вмешательством при безуспешности предыдущего. Консервативная терапия включает поведенческую терапию, применение упражнений Кегеля, функциональную электростимуляцию, тренировку мочевого пузыря, лекарственную терапию, направленную на подавление сокращений детрузора и его расслаблению, тем самым увеличивая комплаентность мочевого пузыря [3]. Медикаментозная терапия заключается в длительном приеме М-холинолитиков, агонистов бета-3 адренорецепторов, альфа-1 адреноблокаторов и трициклических антидепрессантов. Эти препара-
ты воздействуют на соответствующие рецепторы [14, 15].
В настоящее время предпочтение отдается пяти видам холинолитических препаратов и одному аго-нисту бета-3-адренорецепторов. К ним относятся оксибутинин, толтеродин, троспия хлорид, солифе-нацин, дарифенацин, фезотеродинимирабегрон соответственно [3, 11, 14-16].
Необходимо напомнить: нормальное мочеиспускание контролируется парасимпатической и симпатической отделами нервной системы. Процесс мочеиспускания осуществляется при активации парасимпатической нервной системы, при котором происходит активация М-2 и М-3 холинорецепто-ров, ингибирование симпатической нервной системы и, как результат, подавление релаксации детру-зора [3].
Антихолинергические препараты блокируют высвобождение ацетилхолина, тем самым расслабляют гладкую мускулатуру мочевого пузыря и увеличивают его емкость [17]. Так как распространенность мускариновых рецепторов в организме довольно обширна, необходимо учитывать, что действие хо-линолитиков не ограничивается блокадой М-3 хо-линорецепторов мочевого пузыря, это может стать причиной проявления побочных эффектов, таких, как сухость во рту, головокружение, тошнота, запоры и т.д. [17]. С этой целью во время назначения лекарственной терапии предпочтение отдается селективным холинолитикам, действие которых направлено исключительно на М-3 холинорецепторы. Bartoli S., Aguzzi G. и Tarricone R. в своих работах описали результаты кокрейновского исследования, в котором были применены антихолинергические препараты в лечении ГАМП, где результатом стало снижение симптомов гиперактивного мочевого пузыря и улучшение качества жизни пациентов [13].
Подбор лекарственного препарата осуществляется индивидуально для каждого пациента.
Оксибутинин — М-холиноблокатор из группы третичных аминов препарат с доказанной эффективностью, однако, Drake M.J., Madersbacher H., et al. в своих работах указали, что около 80% пациентов, принимавших его, ощутили побочные явления в виде выраженной сухости во рту, наличия головокружения и тошноты, 33% пациентов, принимавших оксибутинин, решили от него отказаться [14, 15]. Наличие побочных эффектов привело к созданию трансдермальных форм оксибутинина в виде пластыря и геля, наносимого на кожу [18, 19]. Было установлено, что эффективность трансдермального препарата не уступает пероральным формам, а также при их применении менее выражена частота побочных эффектов — всего 5% пациентов отмечает зуд кожи [16].
Рекомендации: Пероральная форма оксибутини-на может быть предложена в качестве препарата для лечения синдрома ГАМП (I-A). Оксибутинин имеет доказанную эффективность, но по сравнению с другими антихолинергическими препаратами обладает большим количеством побочных эффектов (I-A). Количество побочных эффектов меньше у трансдермальной формы оксибутинина при сравнении его с пероральной формой препарата (I-A).
Толтеродин. Этот препарат является селективным холинолитиком, применяемым у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем [20]. В ходе проведенного 12-недельного клинического испытания был отмечен его положительный эффект. Однако, треть пациентов стала отмечать побочные явления,
22 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 17, № 4. 2019
характерные для ингибиторов М-холинорецепторов, по этой причине часть пациентов отказалась от приема соответствующего препарата [19].
Рекомендации: Толтеродин может быть использован для лечения ГАМП, получено значительное улучшение при приеме в течение 12 недель (I-A).
Троспия хлорид. В ходе проведенных рандомизированных исследований препарат зарекомендовал себя достаточно хорошо [15]. Он значительно улучшает качество жизни пациентов, страдающих ГАМП. Троспия хлорид гидрофилени малорастворим в липидах, вследствие чего плохо преодолевает ГЭБ. За счет своей низкой проницаемости в ЦНС он не влияет на когнитивные функции, что снижет выраженность побочных эффектов [3], даже когда применяется одновременно с ингибиторами холи-нэстеразы в период лечения болезни Альцгеймера [21].
Рекомендации: Троспия хлорид является эффективным препаратом для пациентов с ГАМП (I-A), ранее страдавшими когнитивными нарушениями (II-B) и для пациентов, принимающих препараты, ингибирующие CYP 450 (III-B).
Солифенацин — ингибитор М-холинорецепто-ров. Van Rey, Madhuvrata P., Zesiewicz T., et al. описали результаты двойных слепых рандомизированных исследований и доказали эффективность и безопасность солифенацина [15, 22]. Побочные эффекты при приеме солифенацина менее выражены, чем у ранее описанного оксибутинина (35% против 83%, p<0,001) [23]. Он не влияет на уровень когнитивных функций, что было доказано в рандомизированных исследованиях с участием добровольцев пожилого возраста [24].
Рекомендации: Солифенацин может быть использован у пациентов с ГАМП (I-A). Солифенацин может быть использован у пациентов, ранее отмечавших когнитивные нарушения (I-B).
Дарифенацин — М-холинолитик, безопасность и эффективность которого была описана в рандомизированных исследованиях [15, 22]. Также, как и другие холиноблокаторы, дарифенацин вызывает побочные явления — сухость во рту, запоры. Однако, из-за своей селективности к М-3 холинорецеп-торам он не оказывает влияние на частоту сердечных сокращений [25].
Рекомендации: Дарифенацин может быть применен у пациентов с синдромом ГАМП (I-A). Дари-фенацин эффективный антихолинергический препарат, который может быть применен у пациентов с ранее существующими сердечно-сосудистой патологией и когнитивными нарушениями (I-B).
Мирабегрон — представитель группы агонистов бета-3 адренорецепторов нового поколения. Препарат оказался достаточно эффективен у пациентов с ГАМП. Он стимулирует бета-3 адренорецепторы, расположенные по всей поверхности мочевого пузыря, с преимущественной локализацией в детру-зоре, что в свою очередь приводит к расслаблению детрузора и увеличению комплаентности мочевого пузыря, тем самым удлиняя «сухие» промежутки. Препараты группы бета-3 адреномиметиков назначают пациентам, у которых прием холинолитиков невозможен из-за высокой вероятности возникновения побочных явлений [26].
При лечении пациентов с неврологическими нарушениями процесса мочеиспускания может потребоваться увеличение дозы или применение препаратов в комбинациях [27].
Клиническая эффективность антихолинер-гических препаратов по сравнению с немедикаментозной терапией
Кокрейновский обзор сравнивал результаты применения различных антихолинергических препаратов, тренировку мочевого пузыря, выполнения упражнений для мышц малого таза и электростимуляцией [28]. В течение 24 недель было проведено тринадцать рандомизированных исследований, было обследовано 1770 пациентов. При сравнении результатов лечения прием антихолинергических препаратов показал более лучший результат, чем электростимуляция и тренировка мышц малого таза и мочевого пузыря [28]. При сравнении применения оксибутинина и толтеродина с тренировкой мышц малого таза, мочевого пузыря и применение только тренировок было показано преимущество комбинированной терапии [28].
Рекомендации: Пациентам с ГАМП может быть предложена монотерапия антихолинергическими препаратами или комбинированная терапия с дополнительным применением тренировки мочевого пузыря или электростимуляции. Однако комбинированная терапия не имеет четко доказанного преимущества перед монотерапией антихолинергиче-скими препаратами (I-A).
Выбор холиноблокатора и его дозировки
В кокрейновской базе содержится обзор и анализ 49 параллельных испытаний. При сравнении толте-родина и оксибутинина не было субъективных или объективных различий [29]. Предпочтение было отдано толтерадину из-за более низкой частоты побочных явлений (7% против 12%) у пациентов, принимающих оксибутинин при одинаковой медикаментозной эффективности [29]. При сравнении дарифенацина в дозировке 15 и 30 мг с оксибути-нином в дозировке 5 мг по 3 р/д, были получены данные, демонстрирующие сопоставимую эффективность и лучшую переносимость дарифенацина [30]. При сравнении фезотеродина в дозировке 4 и 8 мг с пролонгированным действием толтероди-на 4 мг в день результаты показали преимущество фезотерадина надтолтеродином в виде снижения эпизодов недержания мочи, снижение ургентности и увеличение длительности«сухого» периода [31].
Рекомендации: Эффективность антихолинергических препаратов одинакова (I-A). Увеличение дозы не улучшает эффективность, но может увеличить побочные эффекты (I-A). С целью снижения побочных явлений необходимо снизить дозировку препаратов (I-A).
Противопоказания к приему антихолинерги-ческих препаратов представлены абсолютными и относительными. К абсолютным противопоказаниям относят задержку мочи, застой в желудочно-кишечном тракте, закрытоугольную глаукому и непереносимость компонентов препарата [3]. Относительные — представлены неполной задержкой мочи (наличие остаточной мочи), поддающейся контролю закрытоугольной глаукомой, наличием когнитивных нарушений, снижением почечной и печеночной функции, снижением моторной функции ЖКТ и миастенией [3]. Особое внимание необходимо уделять категории пожилого возраста с целью избежания полипрогмазии вследствие приема антихолинергических препаратов и анксиолитиков, антидепрессантов и т.д. [32]. Трициклические антидепрессанты обладают способностью блокировать
периферические М-холинорецепторы. Имитриптил-лин и амитриптилин могут быть использованы для лечения гиперактивного мочевого пузыря. Однако, трициклические антидепрессанты менее эффективны, чем антихолинергические препараты [32].
Ботулинотерапия. Одним из методов малоин-вазивного хирургического лечения при отсутствии эффекта от антихолинергических препаратов, поведенческой и физиотерапии является ботулиноте-рапия, во время выполнения которой в стенку мочевого пузыря вводится 100-300 Ед ботулотоксина [33]. В 80% случаев наблюдается положительный результат, улучшение состояния пациентов [33]. Однако ботулинотерапия может вызвать осложнения в виде временной задержки мочеиспускания. Около 43% с такой задержкой нуждается в периодической катетеризации, а степень побочных явлений зависит от уровня подобранной дозы.
Электромиостимуляция. Помимо медикаментозной терапии существует терапия с использованием электростимуляции крестцового или тиби-ального нервов, которая показала положительный результат у 64% пациентов и в 88% случаев эффект сохраняется в долгосрочном периоде [34]. Более того, использование М-холинолитиков с электромиостимуляцией дает более выраженный положительный эффект, чем монотерапия [35].
Рекомендации: Пациентам, у которых применение антихолинергических и эстрогенсодержащих препаратов не дало соответствующего результата, рекомендованы применение ботулотоксина и тиби-альная стимуляция (I-A).
Заключение
Синдром гиперактивного мочевого пузыря — распространенное заболевание. Терапия ГАМП заключается в применении поведенческой, медикаментозной, физиотерапии и хирургическом лечении. Снижение внутрипузырного давления вносит значительный вклад в сохранение механизма удержания мочи, способствует социальной реабилитации и улучшению качества жизни пациентов. Более того, коррекция нарушений мочеиспускания способствует профилактике и предотвращению инфекции мо-чевыводящих путей.
Амиров А.Р.
https://orcid.org/0000-0002-8197-8881
ЛИТЕРАТУРА
1. Аполихина И.А. и др. Современные возможности медикаментозного лечения гиперактивного мочевого пузыря у женщин // Медицинский совет. — 2017. — №2. — С. 122-127
2. Гаджиева Ж.К. Нарушения мочеиспускания: руководство / Под ред. Ю.Г. Аляева. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 176 с.
3. Roxana G. Treatments for Overactive Bladder: Focus on Pharmacotherapy // JOGC. — 2012. — Vol. November. — P. 1092-1101.
4. Лоран О.Б. Эпидемиология, этиология, патогенез, диагностика недержания мочи // Пленум Правления Российского общества урологов: Материалы. — М., 2001. — С. 2-41.
5. Bump R.C. Discussion: Epidemiology of urinary incontinence // Urology. — 1997. — 50 (6A). — P. 15-16.
6. Аль-Шукри С.Х., Ананий И.А., Амдий Р.Э., Кузьмин И.В. Электростимуляция мышц тазового дна в лечении больных с недержанием мочи после радикальной простатэктомии // Урологические ведомости. — 2016. — Т. 6, №4. — С. 10-13.
7. Аполихина И.А. Клиническая эпидемиология, дифференциальная диагностика и консервативное лечение недержания мочи у женщин: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 31.08.01. — М., 2006.
8. Данилов В.В., Лучинский С.А., Данилова Т.И., Данилов В.В. Женские сексуальные дисфункции и расстройства мочеиспускания // Гинекология. — 2013. — Т. 15, №3. — С. 58-61.
9. Ромих В.В. Недержание мочи и СНМП у больных после лечения рака предстательной железы // Экспериментальная и клиническая урология. — 2011. — №2-3. — С. 85-87.
10. Chamberlain J.D., et al. Mortality and longevity after a spinal cord
injury: systematic review and meta-analysis // Neuroepidemiology. — 2015. — 44. — P. 182.
11. Stohrer M., et al. EAU guidelines on neurogenic lower urinary tract dysfunction // Eur. Urol. — 2009. — 56. — P. 81.
12. Jamil F. Towards a catheter free status in neurogenic bladder dysfunction: a review of bladder management options in spinal cord injury (SCI) // Spinal Cord. — 2001. — 39. — P. 355.
13. Nabi G., Cody J.D., Ellis G., Hay-Smith J., Herbison G.P. Anticholinergic drugs versus placebo for overactive bladder syndrome in adults // Cochrane Database Syst. Rev. — 2009. (1): CD 003781.
14. Madersbacher H., et al. Neurogenic detrusor over activity in adults: are view on efficacy, to lerability and safety of oral antimuscarinics // Spinal Cord. — 2013. — 51. — P. 432.
15. Madhuvrata P., et al. Anticholinergic drugs for adult neurogenic detrusor overactivity: a systematic review and meta-analysis // Eur. Urol. — 2012. — 62. — P. 816.
16. Kennelly M.J., et al. Efficacy and safety of oxybutynin transdermal system in spinal cord injury patients with neurogenic detrusor overactivity and incontinence: an open-label, dose-titration study // Urology. — 2009. — 74. — P. 741.
17. Andersson K.E. Antimuscarinics for treatment of overactive bladder // Lancet Neurol. — 2004. — 3. — P. 46-53.
18. Staskin D.R., Dmochowski R.R., Sand P.K., et al. Efficacy and safety of oxybutynin chloride topical gel for overactive bladder: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study // J. Urol. — 2009. — 181. — P. 1764-72.
19. Sand P., Zinner N., Newman D., Lucente V., et al. Oxybutynin transdermal system improves the quality of life in adults with overactive bladder: amulti centre, community-based, randomized study // BJU Int. — 2007. — 99 (4). — P. 836-44.
20. Mahanta K., et al. Comparative efficacy and safety of extended-release and instant-release tolterodine in children with neural tube defect shaving cys to metricab normalities // J. Pediatr. Urol. — 2008. — 4. — P. 118.
21. Biastre K., Burnakis T. Trospium chloride treatment of over active bladder // Ann. Pharmacother. — 2009. — 43 (2). — P. 283-95.
22. Van Rey F., et al. Solifenacin in multiple sclerosis patients with overactive bladder: a prospective study // Adv. Urol. — 2011. — 834753.
23. Herschorn S., Stothers L., Carlson K., et al. Tolerability of 5 mg solifenacinonce daily versus 5 mg oxybutynin immediate release 3 times daily: results of the VECTOR trial // J. Urol. — 2010. — 183 (5). — P. 1892-8.
24. Wesnes K.A., Edgar C., Tretter R.N., Bolodeoku J. Exploratory pilot study assessing the risk of cognitive impairment or sedation in the elderly following single dose of solifenacin 10 mg // Expert Opin Drug Saf. — 2009. — 8 (6). — P. 615-26.
25. Olshansky B., Ebinger U., Brum J., et al. Differential pharmacological effects of antimuscarinic drugs on heart rate: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study with tolterodine and darifenacinin healthy participants > or = 50 years // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. — 2008. — 13 (4). — P. 241-51.
26. Khullar V., Amarenco G., Angulo J.C. et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a ß(3)-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomised European-Australian phase 3 trial // Eur. Urol. — 2013. — 63 (2). — P. 283-295.
27. Nardulli R. et al. Combined antimuscarinics for treatment of neurogenic overactive bladder // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. — 2012. — 25. — P. 35s.
28. Alhasso A.A., McKinlay J., Patrick K., Stewart L. Anticholinergic drugs versus non-drug active therapies for overactive bladder syndrome in adults // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. (2): CD 003193.
29. Hay-Smith J., Ellis G., Herbison G.P. Which anticholinergic drug for overactive bladder symptoms in adults // Cochrane Database Syst. Rev. — 2009. (1):CD005429.
30. Zinner N., Tuttle J., Marks L. Efficacy and tolerability of darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antagonist (M3 SRA), compared with oxybutynin in the treatment of patients with overactive bladder // World J. Urol. — 2005. — 23. — P. 248-52.
31. Herschorn S., Swift S., Guan Z., et al. Comparison of fesoterodine and tolterodine extended release for the treatment of overactive bladder: a head-to-head placebo-ontrolled trial // BJU Int. — 2010. — 105 (1). — P. 58-66.
32. Wilson N.M., Hilmer S.N., March L.M., et al. Associations between drug burden index and falls in older people in residential aged care // J. Am. Geriatr. Soc. — 2011. — 59 (5). — P. 875-80.
33. Leong R.K., De Wachter S.G., van Kerrebroeck P.E. Current information on sacral neuromodulation and botulinum toxin treatment for refractory idiopathic overactive bladder syndrome: a review // Urol. Int. — 2010. — 84 (3). — P. 245-53.
34. Brazzelli M., Murray A., Fraser C. Efficacy and safety of sacral nerve stimulation for urinary urge in continence: a systematic review // J. Urol. — 2006. — 175 (3 Pt 1). — P. 835-41.
35. Peters K.M., Macdiarmid S.A., Wooldridge L.S., et al. Randomized trial of percutaneous tibial nerve stimulation versus extended-release tolterodine: results from the overactive bladder innovative therapy trial // J. Urol. — 2009. — 182 (3). — P. 1055-61.
