CC BY
29
УДК 616-099
DOI: 10.21668^еа№^к/2020.2.16
МЕТОДИКА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ КОИНФЕКЦИЕЙ ВИРУСА ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА И ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С
В.В. Масляков, М.С. Аристанбекова
Медицинский университет «Реавиз», Россия, 443001, г. Самара, ул. Чапаевская, 227
Разработана система прогнозирования характера фиброзного процесса у больных, коинфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусным гепатитом С (ВГС), и оценена ее эффективность с позиций особенностей противовирусной терапии инфекционного процесса.
В исследование вошли 459 больных с верифицированным диагнозом коинфекции ВИЧ/ ВГС, которые в течение года наблюдались в Государственном учреждении здравоохранения «Саратовский областной центр профилактики и борьбы со СПИД». Среди пациентов преобладали мужчины в возрастной группе моложе 36 лет. У 72-78 % больных были диагностированы стадии 3-4А ВИЧ-инфекции. Остальные пациенты находились на стадиях 4Б-4В. 32 % больным проводилась только антиретровирусная терапия с использованием комбинации препаратов из групп нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы и ингибиторов интегразы в различных сочетаниях. 14 % коинфицированных ВИЧ и вирусным гепатитом С получали только противовирусную терапию, направленную на вирусный гепатит С, на основе пегилированного интерферона а и рибавирина или препаратов прямого действия - софосбувира и даклатасвира. 19 % пациентов назначалась как противовирусная терапия, направленная на лечение гепатита С, так и антиретровирусная терапия.
В результате проведенных исследований установлены критерии риска прогрессирующего течения фиброза печени, к которым отнесены: показатель эластометрии печени, число СБ3+СБ4+ клеток в крови, иммунорегулятор-ный индекс. На основе полученных данных разработан интегральный показатель оценки количественных критериев риска для случаев первичного обращения больного или его кратковременного наблюдения.
Ключевые слова: коинфекция ВИЧ / ВГС, инфекционный процесс, прогрессирующий фиброз печени, эласто-метрия, субпопуляции Т-лимфоцитов, противовирусная терапия, индекс высокого риска, критерии риска.
Коинфекция вируса иммунодефицита человека и вирусного гепатита С (ВИЧ / ВГС) имеет не только более тяжелое течение, но и в значительной степени определяет летальность среди пациентов за счет быстрого прогрессирования поражения печени. Отмечено также, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом С повышается риск внепеченочных проявлений [1] и гепатотоксического эффекта антиретро-вирусных (АРВ) препаратов [2]. В связи с этим на первый план выступает проблема прогнозирования прогрессирующего течения фиброза печени, а также лечения хронического гепатита С (ХГС), развивающегося у больных, коинфицированных ВИЧ / ВГС. В последние годы появилась новая стратегия, касающаяся лечения ХГС именно при коинфекции ВИЧ / ВГС. До настоящего времени единственным способом противовирусной терапии ХГС служила комбинация пегилированного рекомбинантного интерферона а (ИФНа) и рибавирина, схема использования которой зависела от генотипа ВГС. Этот способ лечения связан с развитием многочисленных по-
бочных эффектов. Довольно значительной когорте больных, страдающих нейропсихическими или сердечно-сосудистыми расстройствами, лечение интер-феронами было противопоказано [3, 4]. Применение этой схемы приводит к развитию устойчивого вирусологического ответа примерно только у 40 %, если речь идет о пациентах, коинфицированных ВИЧ и ВГС [5].
В 2011 г. началась эра внедрения новых противовирусных препаратов прямого действия на ВГС. В инфекционную практику были введены ингибиторы №3/4А протеаз ВГС (телапревир и боцепревир) для лечения ВГС-инфекции, вызванной генотипом 1 вирусного возбудителя, в комбинации с пегилиро-ванным интерфероном а и рибавирином [6, 7]. По мере развития этого направления появились препараты с более широким спектром механизмов воздействия на ВГС, которые позволяли их применение без использования ИФН [8]. Однако возникла новая проблема - возможность взаимодействий между антиретровирусными агентами и препаратами прямого действия для лечения ВГС-инфекции [9].
© Масляков В.В., Аристанбекова М.С., 2020
Масляков Владимир Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, проректор по научной работе (e-mail: maslyakov@inbox.ru; тел.: 8 (903) 023-71-69; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1788-0230).
Аристанбекова Майра Садыковна - аспирантка кафедры клинической медицины (e-mail: saratov@reaviz.ru; тел.: 8 (4952) 74-27-21; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2119-5225).
Решение всех этих проблем, чрезвычайно актуальных для современной инфектологии, поставило перед клинической медициной еще одну задачу: создание системы четкого прогнозирования прогрессирующего характера фиброза печени у больных, коинфицированных ВИЧ и ВГС. В основе - существующие диагностические методы, цель - последующая разработка показаний для назначения адекватных методов лечения. В настоящее время не вызывает сомнений, что ВГС-инфекция значительно быстрее прогрессирует у ВИЧ-инфицированных лиц [10, 11], поскольку ВИЧ-инфекция многократно (в 2-5 раз) увеличивает частоту перехода острого гепатита С в хроническую форму, способствует развитию цирроза печени, гепатоклеточной карциномы, декомпенсации печени вплоть до полной потери ее жизненно важных функций [12]. При этом около 60 % летальных исходов при коинфекции ВИЧ / ВГС связаны именно с поражением печени [13]. Сложность проблемы оценки эффективности противовирусной терапии при коинфекции ВИЧ / ВГС может быть связано и с тем обстоятельством, что антиретрови-русные и анти-ВГС-препараты могут взаимодействовать между собой [9, 14-20]. Была создана система выявления высокого риска прогрессирующего течения фиброза печени у больных с коинфекций ВИЧ / ВГС, включающая разработку количественного интегрального показателя для оценки риска, а также алгоритма его расчета и использования для проведения антиретровирусной и анти-ВГС-терапии.
Цель исследования - разработать систему прогнозирования характера фиброзного процесса у больных, коинфицированных ВИЧ и ВГС, и оценить ее эффективность с позиций особенностей противовирусной терапии инфекционного процесса.
Материалы и методы. В течение года под наблюдением в Государственном учреждении здравоохранения «Саратовский областной центр профилактики и борьбы со СПИД» находились 459 больных с верифицированным диагнозом коинфекции ВИЧ / ВГС. Критериями отбора пациентов в исследование служили: верифицированный диагноз ВИЧ-инфекции и хронического гепатита С; отсутствие этиотропной терапии по поводу ВГС на момент исследования; 3-4В стадии ВИЧ-инфекции в соответствии с классификацией В.И. Покровского; наличие у больных наркотической зависимости разной степени выраженности; возраст от 25 до 57 лет; информированное согласие на обследование.
Критерии исключения пациентов из исследования: наличие тяжелых сопутствующих соматических и психических заболеваний, ожирение; сопутствующие аутоиммунные и аллергические заболевания, принадлежность к группе часто и длительно болеющих; наличие вирусных гепатитов другой этиологии (не ХГС), аутоиммунного гепатита, лекарственных поражений печени, стеатоза печени; отказ от участия в исследовании. Среди пациентов преобладали мужчины в возрастной группе моложе
36 лет. У 72-78 % больных были диагностированы стадии 3-4А ВИЧ-инфекции, остальные пациенты находились на стадиях 4Б-4В. Около 67 % поражены генотипом 1b ВГС, 1 % - генотипом 2a, а остальные -генотипом 3. Всем пациентам в течение всего срока наблюдения проводилась транзиентная эластомет-рия печени, результаты которой выражались в кПа. Стадии фиброзного процесса оценивались в соответствии со шкалой METAVIR. По исходным данным у 40 % больных фиброзных изменений в печени не наблюдалось (стадия F0), у 20 % отмечен дебют фиброзного процесса (стадия F1), 16 % пациентов находились на стадии значимого фиброза печени (стадия F2), 8 % - на стадии выраженного фиброза (стадия F3), у 16 % больных развился цирроз печени (стадия F4). 35 % наблюдаемых пациентов противовирусной терапии не получали. 32 % больных проводилась только антиретровирусная терапия с использованием комбинации препаратов из групп нук-леозидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы и ингибиторов интегразы в различных сочетаниях. 14 % коинфици-рованных ВИЧ / ВГС получали только противовирусную анти-ВГС-терапию на основе пегилирован-ного интерферона а и рибавирина или препаратов прямого действия - софосбувира и даклатасвира. 19 % пациентов назначалась как противовирусная анти-ВГС, так и антиретровирусная терапия. Всем больным, помимо лабораторных исследований, подтверждающих диагноз коинфекции ВИЧ / ВГС (серологические исследования методом иммунофер-ментного анализа, иммуноблоттинг, ПЦР-диагнос-тика), на протяжении всего срока наблюдения проводился лабораторный мониторинг с использованием клинического и биохимического анализа крови, определением вирусной нагрузки ВИЧ и ВГС в крови методом ПЦР в реальном времени, иммунологических исследований методом проточной ци-тофлуориметрии.
Иммуноферментный анализ крови (ИФА) проводился для определения в сыворотке крови антител-маркеров ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита С с использованием ридера микропланшетного Dynex MRX II (Dynex technologies, USA) на основе диагностических тест-систем Abbot (США). Исследование выполнялось в соответствии с инструкцией по применению прибора и тест-систем. Иммуноблоттинг осуществлялся для определения в сыворотке крови белков ВИЧ-1 с использованием электрофоретиче-ского оборудования в комплекте с программным обеспечением GelDoc (Bio-Rad, USA) и тест-системы Genescreen Plus HIV Ag-AB (Bio-Rad, USA) в соответствии с инструкцией по применению прибора и тест-систем. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) использовалась для определения наличия в крови РНК ВИЧ и РНК ВГС, вирусной нагрузки ВИЧ и ВГС, генотипа ВГС и осуществлялась на базе ПЦР-анали-затора COBAS 50 TaqMan 48 с автоматизированной станцией пробоподготовки COBAS® AmpliPrep
(Roche Diagnostic Systems, USA). Исследование состояло из следующих этапов: выделение РНК (про-боподготовка), реакция обратной транскрипции, ПЦР-амплификация к ДНК ВИЧ в режиме реального времени для количественного определения вирусной нагрузки в соответствии с инструкцией по применению прибора и реагентов. Качественное и количественное определение РНК ВГС в плазме крови проводилось с использованием тест-системы Hoffman-La-Roche при ее чувствительности 15 МЕ/мл. Транзиент-ная фиброэластометрия печени проводилась на аппарате Fibroscan (Франция). Исследование выполнялось всем пациентам до лечения и через 48 недель (по окончании лечения) с определением стадии фиброза печени, соответствующей шкале METAVIR, и измерением в кПа. Гемометрия применялась для клинического исследования периферической крови с подсчетом форменных элементов в единице объема и проводилась на автоматическом гематологическом анализаторе SWELAB Alfa Basic (Швеция). В исследовании использовался показатель числа тромбоцитов, 109/л. Биохимический анализ крови проводился на автоматическом биохимическом анализаторе FURUNO 270 (Япония) с определением: аспартат-аминотрансферазы (АСТ), мкмоль/минл; аланин-51-аминотрансферазы (АЛТ), мкмоль/мин л; щелочной фосфатазы (ЩФ), мкмоль/минл; лактатдегидрогена-зы (ЛДГ), мкмоль/минл; общего белка, г/л; альбумина, г/л; общего и прямого билирубина, мкмоль/л; холестерина, г/л; глюкозы, г/л. Проточная цитофлуо-риметрия осуществлялась для определения иммунологических показателей с использованием FACS Calibur (Beckton Dkkinson, USA) после автоматизированной пробоподготовки крови с помощью станции BD FACS Sample Prep Assistant II (Becton Dickinson, США) в соответствии с инструкцией по применению приборов и моноклональных антител. Для обработки полученных данных применялось программное обеспечение FACS Diva. Определение проводилось на основе стандартизированного комплекта монокло-нальных антител BD Multitest 6-Color TBNK Reagent (BD Biosciences, США). В исследовании анализировались показатели абсолютного содержания в крови числа CD3+CD4+ лимфоцитов (Т-хелперов и CD3+CD8+ клеток (цитотоксических Т-лимфоци-тов). По результатам исследования подсчитывался иммунорегуляторный индекс (ИРИ) по формуле: ИРИ = CD3+CD4+ / CD3+CD8+.
Статистическая обработка данных проводилась на основе пакета статистических программ SPSS (версия 21) в соответствии с инструкцией по его применению.
Результаты и их обсуждение. В соответствии с характером течения фиброзного процесса - прогрессирующим, стабильным, регрессирующим -проведена группировка всех обследованных, коин-фицированных ВИЧ и ВГС. Основой такого исследования послужили данные транзиентной эласто-метрии, выполненной каждому пациенту как в нача-
ле наблюдения, так и по его окончании - через год. Заболевание считалось прогрессирующим, если показатели эластометрии печени возрастали через год более чем на 10 % с переходом больного на следующую стадию фиброза печени, и регрессирующим, если показатели эластометрии в течение года снижались более чем на 10 %, и больной возвращался на предыдущую стадию фиброзного процесса. Все остальные случаи расценивались как стабильное течение фиброза печени. В результате оказалось, что среди 459 наблюдаемых пациентов, коинфицированных ВИЧ / ВГС, у 16 % наблюдался прогрессирующий фиброз печени, у 65 % - стабильный и у 19 % - регрессирующий (таблица).
Соответствие динамики показателей эластометрии течению фиброза печени у больных, коинфицированных ВИЧ и ВГС
Течение фиброза печени Показатели эластометрии (кПа): Ме [min; max] Р
исходные данные через год
Прогрессирующее течение, n = 73 6,7 [4,0; 12,9] 7,7 [4,0; 28,0] < 0,001*
Стабильное течение, n = 297 5,8 [2,8; 75,0] 5,8 [3,0; 75,0] 0,950
Регрессирующее течение, n = 89 7,7 [4,7; 22,5] 5,8 [3,5; 15,4] < 0,001*
П р и м е ч а н и е : n - число больных в группе; р -вероятность различий между исходными данными и данными, полученными через год; * - достоверность различий по критерию Манна - Уитни при р < 0,05.
Правомочность такого подхода к оценке фиброзного процесса была подтверждена статистически. Так, при прогрессирующем течении наблюдался статистически достоверный переход от исходной медианы показателя эластометрии 6,7 кПа до 7,7 кПа через год (рост примерно на 15 %). При стабильном течении медиана практически не менялась и находилась в диапазоне 5,8 кПа. При регрессирующем течении медиана достоверно снижалась с 7,7 до 5,8 кПа, то есть примерно на 13 %. Подобный подход к группировке данных был использован нами впервые и аналогов в доступной научной литературе не имеет.
Следующий этап исследования был посвящен определению инструментальных и лабораторно-иммунологических критериев для идентификации группы высокого риска неблагоприятного течения фиброза печени у больных, коинфицированных ВИЧ и ВГС. В качестве количественных параметров исследовались показатели эластометрии, а также рутинные гематологические, биохимические, вирусологические и иммунологические данные, которые традиционно используются для мониторинга фиброза печени при ХГС или течения ВИЧ-инфекции, в том числе и в условиях коинфицирования: нару-
шение эластичности ткани печени, кПА, число тромбоцитов, активность АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, ЛДГ, уровни общего белка, альбумина, общего билирубина, холестерина, глюкозы, вирусная нагрузка ВИЧ, вирусная нагрузка ВГС, число CD3+CD4+ и CD3+CD8+ лимфоцитов, иммунорегу-ляторный индекс. Как показал статистический анализ, данные эластометрии позволяли довольно четко дифференцировать группы высокого и низкого риска. В частности, значения выше 7 кПа были характерны для группы высокого риска. Среди рутинных гематологических и биохимических данных ни один из показателей не свидетельствовал о статистически достоверных различиях у коинфицированных больных с разным характером течения фиброза печени. Что касается иммунологических показателей крови, то все они достоверно отличались от контрольных данных, но их различия в зависимости от риска прогрессирующего течения фиброзного процесса были ограничены только двумя показателями - числом Т-хелперов (CD3+CD4+) и иммунорегуляторным индексом. Статистическая оценка прогностической ценности отклонений этих показателей выявила, что при значениях ниже 400 клеток в мл число Т-хелпе-ров позволяет прогнозировать принадлежность больного к группе высокого риска с высокой прогностической точностью (AUROC = 0,818), как и ИРИ при значениях ниже 0,45 (AUROC = 0,793).
Таким образом, к критериям риска прогрессирующего течения фиброза печени можно отнести несколько факторов: показатель эластометрии печени, число CD3+CD4+ клеток в крови, иммуноре-гуляторный индекс. На основе этих данных был разработан интегральный показатель оценки количественных критериев риска для случаев первичного обращения больного или его кратковременного наблюдения. С этой целью проводился регрессионный анализ полученных количественных данных в выделенных нами группах высокого и низкого риска прогрессирующего течения фиброза печени. При проведении регрессионного анализа в качестве независимых переменных использовались следующие данные: исходные показатели эла-стометрии печени, число Т-хелперов, иммунорегу-ляторный индекс; в качестве зависимой переменной - оценка факторов риска в баллах, а в качестве переменной отбора наблюдений - принадлежность к группе высокого риска прогрессирующего течения фиброза печени. Полученное уравнение регрессии имело следующий вид: ИВР = 4,070 + + 0,099-кПа + 0,476 CD4 - 0,518ИРИ, где кПа -показатель исходной эластометрии, CD4+ - абсолютное число CD3+CD4+ клеток/мл крови, ИРИ -иммунорегуляторный индекс. Результат решения этого уравнения был обозначен нами как индекс высокого риска (ИВР) прогрессирующего течения фиброза печени. Определение 95%-ного доверительного интервала ИВР в группах высокого и низкого риска больных с коинфекцией ВИЧ / ВГС
Рис. 95%-ные доверительные интервалы и ROC-кривые ИВР в группах высокого и низкого риска прогрессирующего фиброза печени у больных, коинфицированных ВИЧ / ВГС
показало его высокое прогностическое значение (AUROC = 0,846) при данных ниже 180. Эта часть работы носит приоритетный характер (рисунок).
Два последних этапа исследования касались проверки значения индекса высокого риска неблагоприятного течения фиброзного процесса у больных, коинфицированных ВИЧ и ВГС, для назначения или коррекции антиретровирусной терапии, противовирусной терапии ХГС, сочетания антиретровирусной терапии и противовирусной терапии ХГС.
Приводим несколько клинических примеров из собственных наблюдений.
Клинический пример 1. Выписка из амбулаторной карты пациента с инфекцией ВИЧ / ВГС, получавшего антиретровирусную терапию, иллюстрирующая быстрое прогрессирование фиброза печени на фоне комбинации препаратов нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Больной З., 36 лет, находится на диспансерном учете в ГУЗ «Центр СПИД» с диагнозом: ВИЧ-инфекция, стадия 4А. Хронический вирусный гепатит С, стадия репродукции вируса. Заражение произошло при внутривенном использовании ПАВ (психоактивных веществ). На момент включения больного в исследование была установлена давность выявления гепатита С - в 2002 г., а ВИЧ-инфекция ранее - в 2000 г. В настоящее время отрицает прием ПАВ, употреб-
ляет - пиво 1,0-1,5 л в неделю. Ранее противовирусную терапию не принимал. При включении в исследование на осмотре 01.08.2015 г.: рост - 169 см, вес - 57 кг. Состояние удовлетворительное, жалобы на слабость, быструю утомляемость. Объективно: кожа и видимые слизистые обычной окраски, чистые. Периферические лимфоузлы: шейные, подчелюстные, подмышечные увеличены. В легких выслушивается везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, шумов нет, ЧСС = PS = 78 уд. в мин, АД - 125/75 мм рт. ст., температура тела - 36,7 °С. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах при пальпации, печень выступает из-под края реберной дуги на 1 см, край ровный, гладкий, поверхность эластическая. Селезенка увеличена. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Физиологические отправления в норме. Сознание ясное. Очаговой и менин-геальной симптоматики нет. В общем анализе крови: гемоглобин - 146 г/л, тромбоциты - 175,0 109 /л, лейкоциты - 7,3-109 /л. В общем анализе мочи - патологии не выявлено. В биохимическом анализе крови: АЛТ - 53 МЕ/л, АСТ - 51 МЕ/л, общий билирубин - 13,6 ммоль/л, ЛДГ - 231 МЕ/л. Показатели иммунитета: CD4+ лимфоциты - 195 клеток/мл, CD8 - 741 клеток/мл, ИРИ - 0,26. Методом ПЦР выявлена РНК ВГС 1,7106 МЕ/мл, генотип 1б, РНК ВИЧ - 121300 копий /мл. УЗИ органов брюшной полости: гепатомегалия, диффузные изменения паренхимы печени, спленомегалия. При выполнении эластометрии печени установлен фиброз первой степени (Б1) = 6,1 кПа по шкале МЕТАУЖ. Учитывая иммунологические показатели, а также показатели вирусной нагрузки, данные эластометрии печени, пациенту решением врачебной комиссии назначена антиретровирусная терапия (АРВТ) в комбинации препаратов: нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудин+ламивудин) и ненуклео-зидных ингибиторов обратной транскриптазы (эфа-виренз). На фоне АРВТ в течение 6 месяцев уменьшилась вирусная нагрузка по РНК ВИЧ до неопределяемого уровня (менее 20 копий/мл), улучшились показатели иммунологические - CD4+ повысились до 240 клеток/мл, CD8+ = 857 клеток/мл, ИРИ -0,28. Но ухудшились показатели биохимического анализа крови: АЛТ - 199 МЕ/мл, АСТ - 201 МЕ/мл, общий билирубин - увеличился до 26 ммоль/л, прямой - до 5,8 ммоль/л. В общем анализе крови количество тромбоцитов снизилось до 110109 г/л, гемоглобин - 115 г/л. По данным эластометрии печени отмечен прогресс фиброза - F3 = 11,8 кПа по шкале МЕТАУЖ Применив формулу индекса высокого риска неблагоприятного течения фиброзного процесса у больных, коинфицированных ВИЧ и ВГС, для назначения или коррекции антиретровирусной терапии, мы получили значение менее 180, что послужило основанием для принадлежности пациента к группе высокого риска прогрессирования фиброза печени:
ИВР = 4,070 + 0,099 11,8 кПа + + 0,476 240 клеток/мл - 0,518 0,28 = 119,33.
В связи с чем решением врачебной комиссии была изменена схема АРВТ на препараты нуклео-зидных ингибиторов обратной транскриптазы (зи-довудин+ламивудин) в комбинации с препаратами ингибиторов протеазы (калетра). Находясь на динамическом наблюдении, через 6 месяцев после изменения схемы антиретровирусной терапии на вышеуказанные препараты, отмечен регресс фиброза печени до F2 = 7,4 кПа, а еще через следующие 6 месяцев - регресс фиброза до первой стадии -F1 = 6,3 кПа. Показатели иммунологические улучшились до CD4+ 38 % - 240 клеток/мл. Концентрация РНК ВИЧ - неопределяемая нагрузка (менее 20 копий/мл), вирусная нагрузка по РНК ВГС - осталась прежней - 1,5 • 106 МЕ/мл. Назначение противовирусной терапии гепатита С в данном случае невозможно, так как низкие иммунологические показатели крови - CD4+ менее 500 клеток/мл. Подобрав с помощью формулы ИВР оптимальную схему препаратов антиретровирусной терапии, можно в дальнейшем добиться достижения критериев, при которых возможно назначение противовирусной терапии ХГС, а следовательно, и регресса фиброза печени.
Клинический случай 2. Выписка из амбулаторной карты пациента, с инфекцией ВИЧ / ВГС, получавшего антиретровирусную терапию, иллюстрирующая регресс фиброза печени на фоне комбинации препаратов нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы. Больной Т., 45 лет, находится на диспансерном учете в ГУЗ «Центр СПИД» с диагнозом: ВИЧ-инфекция, стадия 4А. Хронический вирусный гепатит С, стадия репродукции вируса. Инфицирование произошло при внутривенном использовании ПАВ (психоактивных веществ). К моменту включения больного в исследование была установлена давность выявления гепатита С - в 2001 г., а ВИЧ-инфекция ранее - в 2000 г. В настоящее время отрицает прием ПАВ, алкоголя последние пять лет. Ранее, в 2006 г., назначалась антиретровирусная терапия, с которой пациент был снят из-за самовольного прекращения приема через месяц. При включении в исследование 17.12.2014 г.: рост - 178 см, вес - 67 кг. Состояние удовлетворительное, жалобы на слабость, чувство тяжести в правом подреберье, возникающее периодически при физической нагрузке и / или нарушении диеты. Объективно: кожа и видимые слизистые обычной окраски, чистые. Периферические лимфоузлы не увеличены. В легких выслушивается везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, шумов нет, ЧСС = PS = 78 уд. в мин, АД - 120/85 мм рт. ст., температура тела - 36,7 °С. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах при пальпации, печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см, край ровный, гладкий, поверхность эластическая. Селезенка увеличена. Симптом поко-лачивания отрицательный с обеих сторон. Физиоло-
гические отправления в норме. Сознание ясное. Очаговой и менингеальной симптоматики нет. В общем анализе крови: гемоглобин - 137 г/л, тромбоциты - 109,0109 /л, лейкоциты - 6,3 109 /л. В общем анализе мочи - патологии не выявлено. В биохимическом анализе крови: АЛТ - 186 МЕ/л, АСТ - 98 МЕ/л, общий билирубин - 15,2 ммоль/л, ЛДГ - 211 МЕ/л. Показатели иммунитета: CD4+ лимфоциты -555 клеток/мл, CD8+ - 1664 клеток/мл, ИРИ - 0,33. Методом ПЦР выявлена РНК ВГС 8,8 105 МЕ/мл, генотип 3а, РНК ВИЧ - 108231 копий /мл. УЗИ органов брюшной полости: гепатомегалия, диффузные изменения паренхимы печени, спленомегалия. При выполнении эластометрии печени установлен фиброз третьей степени (F3) = 9,6 кПа по шкале METAVIR.
Учитывая иммунологические показатели, а также показатели вирусной нагрузки, данные эла-стометрии печени, пациенту решением врачебной комиссии назначена антиретровирусная терапия (АРВТ) в комбинации препаратов: нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (абакавир+ ламивудин = кивекса) и ингибитора протеазы (пре-зиста). На фоне АРВТ в течение 6 месяцев уменьшилась вирусная нагрузка по РНК ВИЧ до неопределяемого уровня (менее 20 копий/мл), улучшились показатели иммунологические - CD4+ повысились до 680 клеток/мл, CD8+ - 1458 клеток/мл, ИРИ - 0,46, показатели биохимического анализа крови: АЛТ -68 МЕ/мл, АСТ - 52 МЕ/мл, общий билирубин -до 10,3 ммоль/л, прямой - до 2,1 ммоль/л. В общем анализе крови количество тромбоцитов повысилось до 137 109 г/л, гемоглобин - 135 г/л. Через 6 месяцев по данным эластометрии печени отмечен регресс фиброза - с F3 = 9,6 кПа по шкале METAVIR до F1 = 7,2 кПа. Применив формулу индекса высокого риска неблагоприятного течения фиброзного процесса у больных, коинфицированных ВИЧ и ВГС, для коррекции антиретровирусной терапии, мы получили значение 323,24 (более 180), что послужило основанием для принадлежности пациента к группе низкого риска прогресса фиброза печени:
ИВР = 4,070+0,099 7,2 кПа + + 0,476 680 клеток/мл - 0,518 0,46 = 323,24.
Пациент не нуждается в коррекции схемы АРВТ, продолжает прием препаратов нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (абакавир + ламивудин) в комбинации с препаратом из группы ингибиторов протеазы (презиста). Находясь на динамическом наблюдении, еще через 6 месяцев отмечен регресс фиброза печени до F0 = 5,3 кПа. Показатели иммунологические улучшились до CD4+ 48 % -720 клеток/мл. Концентрация РНК ВИЧ - неопределяемая нагрузка (менее 20 копий/мл), вирусная нагрузка по РНК ВГС - 8,5 105 МЕ/мл. В декабре 2015 г. назначена и проведена противовирусная терапия гепатита С пегилированным интерфероном и рибавирином в течение 48 недель, в результате чего
достигнут устойчивый вирусологический ответ. Через 24 недели по окончании противовирусной терапии ХГС РНК HCV отрицательный, показатели эластометрии печени на уровне F0 = 5,1 кПа, биохимические показатели крови - АЛТ - 40 Ме/мл, АСТ -38 Ме/мл, билирубин общий - 8,9 ммоль/л, прямой -1,5 ммоль/л, но фоне интерферонотерапии несколько снизились иммунологические показатели крови -CD4+ - 514 клеток/мл.
Таким образом, на фоне приема АРВТ препаратами нуклеозидных ингибиторов обратной транс-криптазы (абакавир + ламивудин) в комбинации с препаратом ингибитора протеазы (презиста), в дальнейшем присоединении противовирусной двойной терапии гепатита С (интерферонами+рибавирином) был достигнут полный регресс фиброза печени.
Клинический пример 3. Выписка из амбулаторной карты пациента с инфекцией ВИЧ / ВГС при отсутствии антиретровирусной терапии, иллюстрирующая прогресс фиброза печени на фоне отсутствия какой-либо терапии. Больной А., 34 г., находится на диспансерном учете в ГУЗ «Центр СПИД» с диагнозом: ВИЧ-инфекция, 3-я субклиническая стадия. Хронический вирусный гепатит С, минимальной степени активности. Инфицирование произошло при внутривенном использовании ПАВ (психоактивных веществ). К моменту включения больного в исследование была установлена давность выявления гепатита С - в 2002 г., а ВИЧ-инфекция позже -в 2015 г. В настоящее время вредные привычки: прием ПАВ, алкоголя отрицает. Ранее пациент не принимал противовирусной терапии ХГС и ВИЧ-инфекции. При первичной постановке на учет 02.04.2015 г.: рост - 171 см, вес - 59 кг. Состояние удовлетворительное, жалобы на слабость, чувство тяжести в правом подреберье, возникающее периодически при физической нагрузке и / или нарушении диеты. Объективно: кожа и видимые слизистые обычной окраски, чистые. Периферические лимфоузлы не увеличены. В легких выслушивается везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, шумов нет, ЧСС = PS = 78 уд. в мин, АД - 120/85 мм рт. ст., температура тела - 36,7 °С. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах при пальпации, печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см, край ровный, гладкий, поверхность эластическая. Селезенка не пальпируется. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Физиологические отправления в норме. Сознание ясное. Очаговой и ме-нингеальной симптоматики нет. В общем анализе крови: гемоглобин - 131 г/л, тромбоциты - 208,0 109 /л, лейкоциты - 6,8 109 /л. В общем анализе мочи - патологии не выявлено. В биохимическом анализе крови: АЛТ - 87 МЕ/л, АСТ - 78 МЕ/л, общий билирубин - 5,8 ммоль/л, ЛДГ - 242 МЕ/л. Показатели иммунитета: CD4+ лимфоциты - 635 клеток/мл, CD8+ - 1432 клеток/мл, ИРИ - 0,44. Методом ПЦР выявлена РНК ВГС - 8,7 103 МЕ/мл, генотип 3а,
РНК ВИЧ - 9007 копий /мл. УЗИ органов брюшной полости: гепатомегалия, диффузные изменения паренхимы печени, спленомегалия. При выполнении эластометрии печени установлен фиброз первой степени (Б1) = 6,3 кПа по шкале МЕТАУК
Учитывая иммунологические показатели, а также показатели вирусной нагрузки, данные эластомет-рии печени, пациент не нуждается в назначении ан-тиретровирусной терапии (АРВТ). В соответствии со стандартами оказания медицинской помощи пациент подлежит динамическому наблюдению в ГУЗ «Центр СПИД». Через год наблюдения выросла вирусная нагрузка по РНК ВИЧ до 15 167 копий/мл, ухудшились показатели иммунологические - CD4+ снизились до 355 клеток/мл, CD8+ - 806 клеток/мл, ИРИ - 0,44, показатели биохимического анализа крови: АЛТ - 137 МЕ/мл, АСТ - 80 МЕ/мл, общий билирубин - до 20,3 ммоль/л, прямой - до 6,23 ммоль/л. В общем анализе крови количество тромбоцитов снизилось до 194 109 г/л, гемоглобин - 125 г/л, а по данным эластометрии печени отмечен прогресс фиброза - с F1 = 6,3 кПа по шкале МЕТАУЖ до F3 = 9,4 кПа. Применив формулу индекса высокого риска неблагоприятного течения фиброзного процесса у больных, коинфицированных ВИЧ и ВГС, для назначения антиретровирусной терапии, мы получили значение 173,75 (менее 180), что послужило основанием принадлежности пациента к группе высокого риска прогрессирования фиброза печени:
ИВР = 4,070 + 0,099 9,4 кПа + + 0,476 355 клеток/мл - 0,518 0,44 = 173,75.
Сразу же больному была предложена антирет-ровирусная терапия, от чего пациент отказался. В 2017 г. при плановом обследовании отмечается прогресс фиброза печени с 9,4 кПа до 10,3 кПа (Б3). Пациент не дает информированного согласия для лечения ВИЧ / ВГС, низко привержен к терапии.
Таким образом, проведение АРВТ при коинфекции ВИЧ / ВГС целесообразно не только с целью лечения ВИЧ-инфекции, но и с целью влияния на фиброзный процесс при ХГС для снижения возможности активного прогрессирования фиброза печени.
Выводы:
1. Количественными критериями риска прогрессирующего течения фиброза печени, установленными на основе рабочих моделей высокого и низкого риска, служат: показатели исходной эла-стометрии выше 7 кПа, число CD3+CD4+ Т-лимфо-цитов в крови ниже 400 клеток/мл, иммунорегуля-торный индекс ниже 0,45 при умеренной и высокой прогностической значимости этих показателей (AUROC от 0,79 до 0,83).
2. Наибольшей прогностической значимостью при определении неблагоприятного течения фиброза печени (AUROC = 0,846) обладал индекс высокого риска (ИВР), определяемый по формуле уравнения линейной регрессии.
3. Величина ИВР <180 с высокой прогностической значимостью свидетельствует о принадлежности больного, коинфицированного ВИЧ и ВГС, к группе риска неблагоприятного течения фиброза печени, а ее определение является ключевым компонентом алгоритма диагностики и лечения пациента с коинфекцией ВИЧ / ВГС.
4. Величина ИВР < 180 у больных, коинфицированных ВИЧ и ВГС, служит показанием для проведения антиретровирусной терапии с назначением комбинации ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ и ингибиторов протеазы или интегразы ВИЧ.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Scott J.A., Chew K.W. Treatment optimization for HIV/HCV co-infected patients // Ther. Adv. Infect. Dis. - 2017. -Vol. 4, № 1. - P. 18-36. DOI: 10.1177/2049936116681279
2. Nunez M., Soriano V. Hepatotoxicity of antiretrovirals: incidence, mechanisms and management // Drug. Safety. -2005. - Vol. 28, № 1. - P. 53-66. DOI: 10.2165/00002018-200528010-00004
3. Мониторинг терапии у пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГС, получающих противовирусную терапию гепатита С и антиретровирусную терапию / Л.Р. Шостакович-Корецька, О.П. Шевченко-Макаренко, И.В. Чухалова, О.В. Носенко // Актуальная инфектология. - 2017. - Т. 5, № 7. - С. 290-292.
4. Soriano V., Labarga P., Fernandez-Montero J.V. Drug interactions in HIV-infected patients treated for hepatitis C // Expert. Opin. Drug. Metab. Toxicol. - 2017. - Vol. 13, № 8. - P. 807-816. DOI: 10.1080/17425255.2017.1351942
5. Rockstroh J.K. Management of hepatitis C/HIV coinfection // Curr. Opin. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 19, № 1. - P. 8-13. DOI: 10.1097/01.qco.0000200294.22661.e0
6. Оптимизация прогнозирования темпа прогрессирования фиброза печени у ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С / Г.М. Аубинская, Т.И. Коваль, Л.М. Сизова, С.С. Руденко, Н.П. Лимаренко // Актуальная инфектология. - 2018. - Т. 6, № 5. - С. 258-259.
7. Собянина С.Н., Юрганова Г.А. Обоснование и апробация применения пегилированных интерферонов в сочетании с даруновиром у больных с ХГС и ВИЧ-инфекцией // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2010. - Т. 2, № 3. -С. 118-122.
8. Meta-analysis: increased mortality associated with hepatitis C in HIV-infected persons is unrelated to HIV disease progression / T.Y. Chen, E.L. Ding, G.R. Seage Iii, A.Y. Kim // Clin. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 49, № 10. - P. 1605-1615. DOI: 10.1086/644771
9. Знойко О.О. Трудный вариант с гепатитом С: что изменится с приходом безинтерфероновой терапии? // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2014. - № 2. - С. 60-67.
10. Del Bello D., Ita Nagy F., Hand J. Direct-acting antiviral-based therapy for chronic hepatitis C virus in HIV-infected patients // J. Curr. Opin. HIV AIDS. - 2015. - Vol. 10, № 5. - P. 337-347. DOI: 10.1097/COH.0000000000000182
11. Особенности коинфицирования ВИЧ-позитивных пациентов вирусом гепатита С / Д.В. Павлов, Д.Х. Шатрова, Н.И. Галиуллин, Ф.И. Нагимова // Казанский медицинский журнал. - 2014. - Т. 95, № 6. - С. 905-908.
12. Кравченко А.В., Канестри В.Г., Куимова У.А. Современные рекомендации по применению ингибиторов про-теазы вируса гепатита С у пациентов с сочетанной инфекцией (ВИЧ-инфекция/хронический гепатит С) // Инфекционные болезни. - 2012. - № 3. - С. 90-95.
13. Mena A., Meijide H., Rodriguez-Osorio I. Liver-related mortality and hospitalizations attributable to chronic hepatitis C virus coinfection in persons living with HIV // HIV Med. - 2017. - Vol. 18, № 9. - P. 685-689. DOI: 10.1111/hiv.12502
14. Кравченко А.В., Аксенова В.А., Гуркина Л.А. Ингибитор интегразы ВИЧ ралтегравир в составе схем антирет-ровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией и гепатитом С // Инфекционные болезни. - 2015. - № 3. - С. 5-11.
15. Kaur K., Gandhi M.A., Slish J. Drug-Drug Interactions Among Hepatitis C Virus (HCV) and Human Immunodeficiency Virus (HIV) Medications // Infect. Dis. Ther. - 2015. - Vol. 4, № 2. - P. 159-172. DOI: 10.1007/s40121-015-0061-2
16. Манапова Э.Р., Фазылов В.Х., Бешимов А.Т. Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией в сравнительном аспекте // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2017. - Т. 21, № 4. - С. 51-56.
17. Комбинированная терапия хронического гепатита C пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином у больных с ВИЧ-инфекцией и больных с моноинфекцией HCV / Н.Д. Ющук, С.Л. Максимов, Л.М. Иванова, Е.А. Климова, О.О. Зной-ко, А.В. Кравченко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19, № 1. - С. 35-42.
18. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С / Н.Д. Ющук, Е.А. Климова, О.О. Знойко, Г.Н. Кареткина, С.Л. Максимов, Ю.В. Мартынов, В.С. Шухов, К.Р. Дудина [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т. 20, № 6. - С. 4-60.
19. Канестри В.Г., Кравченко А.В., Ганкина Н.Ю. Гепатотоксичность антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2015. - № 1. - С. 31-36.
20. Азовцева О.В., Архипова Е.И., Архипов Г.С. Клинико-генотипическая характеристика коинфекции вирусного гепатита С и ВИЧ // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2010. - Т. 2, № 2. - С. 42-47.
Масляков В.В., Аристанбекова М.С. Методика прогнозирования прогрессирующего фиброза печени у больных с коинфекцией вирусом иммунодифицита человека и вирусным гепатитом С // Анализ риска здоровью. - 2020. - № 2. -С. 143-151. БО1: 10.21668/ИеаШ.пзк/2020.2.16
UDC 616-099
DOI: 10.21668/health.risk/2020.2.16.eng
PROCEDURE FOR PREDICTING PROGRESSING HEPATIC FIBROSIS IN PATIENTS WITH HUMAN IMMUNODEFICIENCY AND HEPATITIS C COINFECTION
V.V. Maslyakov, M.S. Aristanbekova
«Reaviz» Medical University, 227 Chapaevskaya Str., Samara, 443001, Russian Federation
Our research goal was to develop a system for predicting nature of fibrosis processes in patients infected with HIV and Hepatitis C virus and to assess its efficiency bearing in mind peculiarities of anti-virus therapy applied for treating the infections.
Research was performed on 459 patients with confirmed HIV/viral hepatitis C who had been treated for 1 year at Saratov Regional Center for AIDS Prevention and Elimination. Most patients were males younger than 36. 72-78 % patients had 3-4A HIV infection stages. The rest had 4B-C stages. 32 % were treated only with sets of anti-retroviruses medications made up of nucleoside and non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase, inhibitors ofprotease, and inhibitors of integrase in different combinations. 14 % patients infected with both HIV and Hepatitis C virus were treated only with antiviral medications aimed for treating hepatitis C and made up of pegylated interferon a and ribavirin or medications with direct effects such as sofosbuvir and daclatasvir. 19 % patients were prescribed both antiviral therapy aimed at treating Hepatitis C and anti-retrovirus therapy.
Read online
© Maslyakov V.V., Aristanbekova M.S., 2020
Vladimir V. Maslyakov - Doctor of Medical Sciences, Professor, Vice Rector responsible for research (e-mail: maslya-kov@inbox.ru; tel.: +7 (903) 023-71-69; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1788-0230).
Maira S. Aristanbekova - Post-graduate student at the Department for Clinical Medicine (e-mail: saratov@reaviz.ru; tel.: +7 (4952) 74-27-21; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2119-5225).
Research results allowed establishing risk criteria for progressing hepatic fibrosis; they included fibro scanning of liver, number of CD3+CD4+ cells in blood, and immune regulatory index. Basing on the research data, we created an integral parameter for assessing quantitative risk criteria that could be used when a patient was examined for the first time or during a short-term observation period.
Key words: HIV/Hepatitis C co-infection, infection process, progressing hepatic fibrosis, fibro scanning, T-lymphocytes subpopulations, antiviral therapy, high risk index, risk criteria.
References
1. Scott J.A., Chew K.W. Treatment optimization for HIV/HCV co-infected patients. Ther. Adv. Infect. Dis., 2017, vol. 4, no. 1, pp. 18-36. DOI: 10.1177/2049936116681279
2. Nunez M., Soriano V. Hepatotoxicity of antiretrovirals: incidence, mechanisms and management. Drug. Safety, 2005, vol. 28, no. 1, pp. 53-66. DOI: 10.2165/00002018-200528010-00004
3. Shostakovich-Korets'ka L.R., Shevchenko-Makarenko O.P., Chukhalova I.V., Nosenko O.V. Monitoring of therapy in patients with HIV/HCV co-infection who receive antiviral therapy against hepatitis C and antiretroviral therapy. Aktual'naya infektologiya, 2017, vol. 5, no. 7, pp. 290-292 (in Russian).
4. Soriano V., Labarga P., Fernandez-Montero J.V. Drug interactions in HIV-infected patients treated for hepatitis C. Expert Opin. Drug. Metab. Toxicol., 2017, vol. 13, no. 8, pp. 807-816. DOI: 10.1080/17425255.2017.1351942
5. Rockstroh J.K. Management of hepatitis C/HIV co-infection. Curr. Opin. Infect. Dis., 2006, vol. 19, no. 1, pp. 8-13. DOI: 10.1097/01.qco.0000200294.22661.e0
6. Aubinskaya G.M., Koval' T.I., Sizova L.M., Rudenko S.S., Limarenko N.P. Optimizatsiya prognozirovaniya tempa progressirovaniya fibroza pecheni u VICh-infitsirovannykh patsientov s khronicheskim gepatitom C [Optimizing prediction of hepatic fibrosis progress rate in patients infected with HIV and suffering from chronic Hepatitis C. Aktual'naya infektologiya, 2018, vol. 6, no. 5, pp. 258-259 (in Russian).
7. Sobyanina S.N., Yurganova G.A. Substantiation and evaluation of using of peg-modified interferons combined with darunavir for treating of chronic HCV and HIV-infections. VICh-infektsiya i immunosupressii, 2010, vol. 2, no. 3, pp. 118-122 (in Russian).
8. Chen T.Y., Ding E.L., Seage Iii G.R., Kim A.Y. Meta-analysis: increased mortality associated with hepatitis C in HIV-infected persons is unrelated to HIV disease progression. Clin. Infect. Dis., 2009, vol. 49, no. 10, pp. 1605-1615. DOI: 10.1086/644771
9. Znoiko O.O. Hard-to-treat patient with hepatitis C - what will change with interferon-free therapy? Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie, 2014, no. 2, pp. 60-67 (in Russian).
10. Del Bello D., Ita Nagy F., Hand J. Direct-acting antiviral-based therapy for chronic hepatitis C virus in HIV-infected patients. J. Curr. Opin. HIV AIDS, 2015, vol. 10, no. 5, pp. 337-347. DOI: 10.1097/COH.0000000000000182
11. Pavlov D.V., Shatrova D.Kh., Galiullin N.I., Nagimova F.I. Peculiarities of HIV-positive patients co-infection with hepatitis C virus. Kazanskii meditsinskii zhurnal, 2014, vol. 95, no. 6, pp. 905-908 (in Russian).
12. Kravchenko A.V., Kanestri V.G., Kuimova U.A. Modern recommendations for using hepatitis C virus protease inhibitors in patients with combined infection (HIV infection/chronic hepatitis C). Infektsionnye bolezni, 2012, no. 3, pp. 90-95 (in Russian).
13. Mena A., Meijide H., Rodríguez-Osorio I. Liver-related mortality and hospitalizations attributable to chronic hepatitis C virus co-infection in persons living with HIV. HIV Med, 2017, vol. 18, no. 9, pp. 685-689. DOI: 10.1111/hiv.12502
14. Kravchenko A.V., Aksenova V.A., Gurkina L.A. The HIV integrase inhibitor raltegravir as part of antiretroviral therapy schemes in patients with HIV infection and hepatitis. Infektsionnye bolezni, 2015, no. 3, pp. 5-11 (in Russian).
15. Kaur K., Gandhi M.A., Slish J. Drug-Drug Interactions among Hepatitis C Virus (HCV) and Human Immunodeficiency Virus (HIv) Medications. Infect. Dis. Ther., 2015, vol. 4, no. 2, pp. 159-172. DOI: 10.1007/s40121-015-0061-2
16. Manapova E.R., Fazylov V.Kh., Beshimov A.T. Efficacy of antiviral treatment of chronic hepatitis C in patients with HCV/HIV co-infection in the comparative aspect. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie, 2017, vol. 21, no. 4, pp. 51-56 (in Russian).
17. Yuschuk N.D., Maximov S.L., Ivanov L.M., Klimova Ye.A., Znoyko O.O., Kravchenko A.V. The combined therapy of chronic hepatitis with pegilated interferon a-2a and ribavirin in patients with HIV-infection and patients with HCV monoinfection. Rossiiskii zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2009, vol. 19, no. 1, pp. 35-42 (in Russian).
18. Yushchuk N.D., Klimova E.A., Znoiko O.O., Karetkina G.N., Maksimov S.L., Martynov Yu.V., Shukhov V.S., Dudina K.R. [et al.]. Protokol diagnostiki i lecheniya bol'nykh virusnymi gepatitami B i C [The Procedure for diagnostics and treatment of patients with virus hepatitis B and C]. Rossiiskii zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2010, vol. 20, no. 6, pp. 4-60 (in Russian).
19. Kanestri V.G., Kravchenko A.V., Gankina N.Yu. Hepatotoxicity of antiretroviral therapy in HIV-infected patients. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni. Aktual'nye voprosy, 2014, no. 1, pp. 31-36 (in Russian).
20. Azovtseva O.V., Arkhipova E.I., Arkhipov G.S. Clinical and genotypic features of co-infection with hepatitis C virus and HIV. VICh-infektsiya i immunosupressii, 2010, vol. 2, no. 2, pp. 42-47 (in Russian).
Maslyakov V. V., Aristanbekova M.S. Procedure for predicting progressing hepatic fibrosis in patients with human immunodeficiency and hepatitis c coinfection. Health Risk Analysis, 2020, no. 2, pp. 143-151. DOI: 10.21668/health.risk/2020.2.16.eng
Получена: 18.07.2019 Принята: 03.06.2020 Опубликована: 30.06.2020
