CC BY
72
ВПОМОЩЬПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Вопросы антиретровирусной терапии и терапии хронического гепатита С у больных с ВИЧ-инфекцией
А.В. Кравченко1, С.Л. Максимов2
1 ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва
2 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Современные режимы антиретровирусной терапии позволяют существенно повысить продолжительность и качество жизни больных с инфекцией ВИЧ/ВГС, поэтому при назначении терапии ВИЧ-инфекции и хронического гепатита С следует учитывать вероятность межлекарственных взаимодействий препаратов, а также половые и возрастные
особенности пациентов и сопутствующие заболевания. Имеющиеся в арсенале врача препараты позволяют не только учитывать особенности и риски развития нежелательных явлений у конкретного пациента, но и свести к минимуму гепатотоксические, нефротоксические и, возможно, нейротоксические эффекты препаратов.
Ключевые слова:
ВИЧ-инфекция, хронический гепатит С, антиретровирусная терапия,
гепатотоксичность
Antiretroviral therapy and therapy of chronic hepatitis С in HIV-infected patients
A.V. Kravchenko1, S.L. Maximov2
Central Research Institute of Epidemiology, Moscow 2Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov
Modern regimens of antiretroviral therapy can significantly improve the lifetime and quality of life of patients with co-infection HIV/HCV. Therefore, the appointment of the treatment of HIV infection and chronic hepatitis C should consider the likelihood drug-drug interactions, sex and age characteristics
of the patients and the presence of comorbidities. Available drugs in the arsenal of the physician can not only take into account the characteristics and the risks of developing of adverse events for a patient, but also to minimize hepatotoxic, nephrotoxic and possibly neurotoxic effects of drugs.
Key words:
HIV infection,
chronic
hepatitis ^
antiretroviral
therapy,
hepatotoxicity
Приблизительно у трети пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), менее чем за 20 лет развивается цирроз печени. Прогрессирование к циррозу печени идет быстрее у мужчин, в пожилом возрасте, на фоне алкоголизма и при коинфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). По данным C.S. Graham и соавт., у больных с коинфекцией риск про-грессирования до цирроза или декомпенсации стадии цирроза печени в 3 раза выше, чем у моноинфициро-ванных ВГС [16]. Особенно быстро усугубляется состояние коинфицированных больных с низким количеством CD^-лимфоцитов. Антиретровирусная терапия (АРВТ) замедляет прогрессирование гепатита при коинфекции, однако в ряде исследований было показано, что некро-воспалительные процессы все равно протекают быстрее, чем в отсутствие ВИЧ-инфекции. Так, R. Weber и соавт. проанализировали 23 441 больного с ВИЧ-инфекцией. Из 1246 смертей 14,5% были вызваны патологией печени
70
(ВГВ - 16,9%; ВГС - 66,1%; ВГВ+ВГС - 7,1%). Поражение печени стало ведущей причиной смерти коинфици-рованных больных (помимо смертей, ассоциированных собственно с ВИЧ) [43]. В то же время неизвестно, ускоряет ли ВГС течение и прогрессирование ВИЧ-инфекции, повышает ли риск развития оппортунистических инфекций или смерти пациента. Если такая связь и есть, то ее в ряде случаев приходится отделять от состояний, развившихся в результате внутривенного приема психоактивных веществ, использование которых тесно связано с инфицированием ВГС. Несомненно, эти больные нуждаются в активном лечении.
В другом крупном ретроспективном исследовании изучили информацию о 17 517 ВИЧ-инфицированных, получавших АРВТ с 1996 по 2005 г. После анализа данных о количестве СD4+-лимфоцитов на момент начала терапии выделили 2 группы. 1-я группа начала получать терапию при количестве СD4+-лимфоцитов выше 351 клетки/мкл,
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2014
2-я группа - уже после уменьшения их ниже этого предела. В этой группе пациентов риск смерти оказался на 69% выше [ОР 1,69, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,262,26, р=0,001], чем у лиц 1-й группы [21]. Следовательно, начало терапии ВИЧ-инфекции должно быть своевременным. Одна из основных сложностей ведения таких больных состоит в потенциальном гепатотоксическом действии многих антиретровирусных препаратов, которое накладывается на уже имеющееся поражение печени ВГС [36].
Таким образом, лечение больных с инфекцией ВИЧ/ВГС должно быть комплексным, своевременным и максимально безопасным. Оптимальной будет схема, подобранная для больного с учетом трех ключевых факторов: гепатотоксич-ности, сопутствующих заболеваний и возраста пациента.
СВОЕВРЕМЕННАЯ ДИАГНОСТИКА ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ
В выборе схемы АРВТ у больных с коинфекцией значительную роль играет оценка выраженности стадии фиброза. Точная характеристика процесса дает возможность прогнозировать течение заболевания и ответ на терапию. Было показано, что назначение в схему АРВТ комбинации лопинавира/ритонавира (LPV/r) в ряде случаев позволяет обратить вспять фиброз печени [34]. То же показано и для фосампренавира (FPV/r) [17]. «Золотым стандартом» в диагностике стадии фиброза и цирроза печени остается пункционная биопсия печени. Она необходима для верификации активности и стадии процесса в ткани, особенно после трансплантации [9]. При этом биопсия печени не только трудоемка, она создает риск для пациента, поэтому ее рутинное применение далеко не всегда обоснованно.
Существует достаточно много неинвазивных методов диагностики поражения печени. Лабораторные методы используют активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), а также ряд других биохимических маркеров в рамках фиксированных коммерческих тест-систем. К сожалению, лабораторная диагностика у больных с коинфекцией ВИЧ/ВГС часто дает искаженные результаты. Так, первичная рутинная оценка АЛТ и АСТ в 30% случаев неинформативна: у пациента может быть выраженная стадия фиброза при умеренных отклонениях биохимических показателей [24]. Кроме того, у пациентов, уже получающих АРВТ и нуждающихся в смене схемы терапии, могут наблюдаться повышения уровней трансаминаз, вызванные потенциальным гепа-тотоксическим действием того или иного препарата или просто особенностями его метаболизма в печени.
Среди методов неинвазивной диагностики особое место занимает эластометрия печени (фибросканирование) [7]. Этот метод построен на основе компьютерного анализа ультразвуковых характеристик вибрационных волн. Эластометрия обладает такими преимуществами, как воспроизводимость, больший, чем при биопсии (в 100200 раз), оцениваемый объем ткани печени, быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин), немедленный ответ, возможность оценки эффективности терапии, возможность обследования детей.
Эластометрия является достаточно точным методом неинвазивной диагностики, позволяющим решать задачи по уточнению степени поражения печени для своевременного назначения АРВТ.
ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ
1. АРВТ для пациентов, не получающих лечение по поводу гепатита С
Значительное количество пациентов с инфекцией ВИЧ/ВГС и удовлетворительным течением гепатита не нуждаются в терапии, направленной против ВГС. В этом случае основным параметром безопасности является риск развития гепатотоксичности конкретного препарата, назначаемого в схеме АРВТ. Рекомендации различных регулирующих организаций могут различаться, поэтому клиницист должен опираться на имеющиеся исследования и клинический опыт.
Невирапин (nevirapine, NVP) следует осторожно применять у больных с инфекцией ВИЧ/ВГС. В ряде случаев у больных развивались тяжелые поражения печени после первичного назначения АРВТ. У остальных пациентов, помимо повышения трансаминаз, часто возникают кожный зуд и симптом лихорадки. Не исключено развитие печеночной недостаточности. Известно, что риск возникновения таких явлений выше у пациентов с более высоким количеством CD4+-лимфоцитов (>250 клеток/ мкл у женщин и >400 клеток/мкл у мужчин). До назначения NVP у этих больных не отмечались признаки патологии печени [4]. Существует гипотеза, что токсичность NVP обусловлена тем, что его метаболиты в организме человека связываются с белками и иммунная система воспринимает эти комплексы, как чужеродные [10].
Эфавиренз (efavirenz, EFV) у пациентов с факторами риска развития гепатотоксичности следует применять с осторожностью. В целом повышение трансаминаз (вплоть до 5-кратного) встречается в 1-8% случаев назначения эфавиренза. Описан ряд случаев развития гепатотоксичности иммуноаллергического характера в течение первых 2 мес терапии [40]. Тяжесть повреждения печени варьирует от транзиторного повышения аминотрансфераз вплоть до появления желтухи, фульминантого гепатита и смерти. Обычно улучшение наступает в течение нескольких дней после отмены EFV, а полное восстановление занимает от 2 до 8 нед. Повторного назначения EFV нужно избегать. Установлено, что по мере прогрессирования фиброза риск развития гепатотоксического действия эфавиренза повышается [2]. В другом исследовании показано, что злоупотребление алкоголем, женский пол и наличие ко-инфекции повышают риск развития гепатотоксичности при приеме NVР и EFV [23].
Ритонавир (ritonavir, RTV) был утвержден FDA в 1996 г. и вначале его применяли в полной дозе (600 мг 2 раза в сутки). В настоящее время RTV применяется преимущественно в качестве бустера для других ингибиторов протеазы (ИП) в дозах от 100 или 200 мг в день. Полная доза RTV
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
71
связана с гепатотоксичностью, механизм которой известен не до конца. Препарат метаболизируется CYP3A4 и одновременно ингибирует его, что может приводить к накоплению токсичных метаболитов. По данным J.R. Arribas и соавт., у 10 из 141 пациента, получавшего полную дозу ритонавира, развился гепатит. 9 из них были коинфицированы [3]. Некоторые комбинированные препараты также следует назначать с осторожностью. Среди ИП типранавир/ритонавир (ti pra n a vi r/riton avi r, TPV/r) является одной из наиболее частых причин развития гепатотоксичности. По данным J. Macias и соавт., вираж аминотрансфераз развился у 12 (8%) из 150 пациентов, получавших TPV/r, среди которых были коинфицированные [22]. Согласно рекомендациям DHHS, больным с печеночной недостаточностью до класса A по Чайлд-Пью TPV/r следует применять с осторожностью, а при классе B и С он противопоказан [DHHS, 2013].
Дарунавир/ритонавир (darunavir/ritonavir, DRV/r) применяется с 2006 г., поэтому доступной информации о нем меньше, чем о других ИП. Тем не менее были описаны случаи его токсического воздействия на печень. FDA выпустило соответствующее обращение, предупреждающее врачей о возможной гепатотоксичности DRV/r [14]. Препарат был изучен в 2 исследованиях III фазы, однако его безопасность при коинфекции ВИЧ/ВГС оценили на выборке больных, получавших АРВТ ранее. Кроме того, критерием включения в исследование было стабильное состояние функции печени, не требующее лечения [39]. Вместе с тем прямое сравнение DRV/r и LPV/r в исследовании Artemis показало сопоставимую безопасность обоих препаратов [29]. Данных по применению DRV/r при печеночной недостаточности класса С нет. В целом, учитывая выпущенные предупреждения о гепатотоксичности и малое количество данных, применять DRV/r у больных с коинфекцией следует с некоторой осторожностью.
Атаназавир (atanаzavir, ATV) был утвержден FDA в 2003 г. По мере накопления клинического опыта было установлено, что у 20-60% пациентов, принимающих ATV или ATV/r, развивается дозозависимое увеличение не-конъюгированного билирубина. У 10% пациентов это приводит к появлению желтухи [5]. Причиной тому служит ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы. Показано, что применение ATV/r у пациентов с инфекцией ВИЧ/ВГС не СС-генотипом интерлейкина 28В достоверно связано с увеличением вирусной нагрузки по ВГС [33]. Развитие желтухи на фоне приема атаназавира не связано с наличием вирусной болезни печени у пациента и очень редко является причиной для отмены АРВТ.
Индинавир (indinavir, IDV) также способен приводить к развитию желтухи за счет влияния на УДФ-глюкуронилтрансферазу. Применение индинавира на фоне инфекции ВИЧ/ВГС может приводить не только к повышению АЛТ и билирубина [34], но и к появлению острой боли с желтухой [8], развитию быстро прогрессирующей печеночной недостаточности [45]. При биопсии печени у таких пациентов могут обнаруживать признаки цирроза печени. Требуется дальнейшее изучение безопасности IDV, однако, вероятно, наличие ВГС является независимым фактором риска развития гепатотоксических эффектов препарата.
Препарат из класса ингибиторов интегразы ралтегра-вир (raltegravir, RAL) является достаточно безопасным с точки зрения гепатотоксичности как таковой. Он не влияет на систему CYP 450, а профили повышения АЛТ сопоставимы с другими препаратами для АРВТ. Однако у ко-инфицированных больных ситуация более сложная. По данным E. Vispo и соавт., в течение 2 лет повышение АЛТ было отмечено у 25% наблюдаемых пациентов (n=218) [42]. В исследовании BENCHMRK показано, что у больных гепатитами риск повышения трансаминаз составляет 15,6% по сравнению с 5,4% у больных с моноинфекцией ВИЧ. Поскольку RAL, по современным представлениям, является одним из предпочтительных препаратов, следует уделить особое внимание его применению при ко-инфекции. Также известно, что RAL связан с риском развития синдрома иммунной реконструкции, который может привести к обострению течения гепатита B или С [13].
Таким образом, ингибиторы протеазы и интегразы в целом безопаснее, чем ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) с точки зрения развития гепатотоксичности у больных с инфекцией ВИЧ/ВГС. При этом ИП различаются по профилю безопасности внутри своего класса, поэтому после назначения АРВТ необходим контроль уровней АЛТ и АСТ через 1 мес и далее через каждые 3 мес. Умеренное повышение ферментов без других признаков поражения печени характерно для этих больных и не является основанием для изменения схемы лечения. При существенном повышении АЛТ и/или АСТ требуются тщательный поиск симптомов печеночной недостаточности и исключение иных возможных причин поражения печени: острого вирусного гепатита, алкогольного гепатита и др. В ряде случаев целесообразна замена препаратов на другие, сопоставимые по эффективности [37].
В группе ИП лопинавир/ритонавир является одним из наиболее изученных препаратов при применении у больных с инфекцией ВИЧ/ВГС. Так, при изучении динамики течения болезни в сроки до 48 нед у 89 коинфицированных пациентов оказалось, что на фоне приема LPV/r снизилась степень тяжести фиброза печени. При этом улучшение стадии фиброза произошло в тех случаях, когда его стадия не превышала IV. В диагностике стадии фиброза использовались индексы APRI и FIB-4. Эти данные еще раз подчеркивают важность раннего назначения АРВТ [34].
Для изучения эффективности и безопасности назначения LPV/r у больных с инфекцией ВИЧ/ВГС и ВИЧ/ВГВ был проведен метаанализ 8 клинических исследований с участием 819 взрослых пациентов. В группу сравнения вошли пациенты с моноинфекцией ВИЧ. Больные получали LPV/r в течение 48 нед. Вирусологическая и иммунологическая эффективность LPV/r в обеих группах не различалась. Также не было выявлено зависимости от опыта применения АРВТ. Безопасность оценивали на основании повышения уровней АЛТ и/или АСТ. За 48 нед наблюдения повышение АСТ до III степени токсичности и выше было зафиксировано у 4% пациентов с инфекцией ВИЧ/ ВГС. В группе больных только ВИЧ-инфекцией повышение АСТ было отмечено в 3% случаев (р=0,559). Уровень АЛТ в группе больных с инфекцией ВИЧ/ВГС повысился у
9% больных, а в группе только ВИЧ-инфицированных -у 4% (р=0,103). Частота побочных эффектов, связанных с нарушением функции печени, не различалась в обеих группах и не превышала 2%. Полученные различия между двумя группами недостоверны, поэтому можно сделать вывод о том, что наличие гепатита не влияет на безопасность применения LPV/r в составе схем АРВТ [11].
2. АРВТ для пациентов, получающих терапию по поводу гепатита С
Одновременное лечение ВИЧ-инфекции и гепатита С допустимо, но имеет ряд трудностей: большое количество таблеток на прием за день, вероятность лекарственного взаимодействия и перекрестные токсические эффекты. Основным подходом к лечению ВГС-инфекции остается применение комбинации пегинтерферона и рибавирина (PegIFN/RBV).
Рибавирин не следует назначать совместно с дидано-зином (didanosine, ddI) или ставудином (stavudine, d4T). В 2002 г. FDA отреагировало на ряд сообщений о случаях панкреатита, лактат-ацидоза и стеатогепатита у больных инфекцией ВИЧ/ВГС, получавших рибавирин в сочетании с ddI или d4T. Был проведен анализ всех описанных случаев у пациентов (n=85). У 31 из 85 было выявлено 58 нежелательных явлений, в том числе панкреатит и повышение уровня липазы (21 эпизод), лактат-ацидоз и/или повышение уровня лактата (20 эпизодов), повышение уровней печеночных ферментов (8 эпизодов), стеатоге-патит (6 эпизодов), повышение уровня креатининкиназы (1 эпизод), нейропатия (1 эпизод) и полиорганная недостаточность (1 эпизод). Авторы анализа сделали вывод, что совместное применение ddI и RBV повышает риск ми-тохондриальной токсичности, вероятно, за счет того, что рибавирин активирует фосфорилирование диданозина до его конечного метаболита [15].
Рибавирин также не следует назначать совместно с зидовудином (zidovudine, ZDV). D. Alvarez и соавт. сравнили данные пациентов с инфекцией ВИЧ/ВГС, принимавших участие в двух клинических исследованиях. Всем больным был сделан анализ крови на гемоглобин исходно и через 1 мес лечения по различным схемам. Выяснилось, что прием ZDV связан с риском развития или усугубления анемии [1]. Поскольку риск развития анемии дополнительно возрастает на фоне совместного применения рибавирина и PegIFN, ZDV нельзя применять в этой схеме.
Менее однозначны рекомендации по применению абакавира (abacavir, ABC). В процессе изучения влияния АРВТ на терапию ВГС было проведено ретроспективное исследование. В него вошли 493 пациента (78% мужчин, средний возраст 41 год, среднее количество CD4+-лимфоцитов - 561 клетка/мкл). Результаты анализа показали, что абакавир может снижать внутриклеточную концентрацию рибавирина и уменьшать частоту достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) при терапии ХГС (при суточной дозе RBV <13,6 мг/кг) [41]. Этих данных недостаточно, для того чтобы запретить их совместное применение, однако клиницист должен учитывать воможность такого лекарственного взаимодействия.
Абакавир также обладает потенциалом гепатотоксично-сти, который ассоциирован с гаплотипом HLA-B*57:01. Препарат связывается напрямую с этой молекулой, изменяя ее конформацию и химические свойства [20].
При назначении терапии женщинам необходимо учитывать тендерные особенности лекарственных взаимодействий. Так, в метаанализе 3 исследований показано, что женщины, получающие ННИОТ, были вынуждены прекращать терапию из-за нежелательных явлений чаще, чем мужчины, когда они получали эфавиренз (женщины в 38,8% случаев, мужчины в 28,3%). У женщин чаще возникала депрессия. Это согласуется с другими данными, указывающими на связь повышенной концентрации EFV в крови у женщин с расстройствами настроения. В целом нейропсихические последствия совместного применения EVF и интерферона у женщин более выражены [6].
Наконец, выбор терапии должен опираться на состояние пациента. Препараты из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) обладают высокой токсичностью. Следовательно, у пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой (РНК ВИЧ <50 копий/ мл) более 6 мес возможно применение схем, не содержащих НИОТ. Это может быть терапия ИП/г+ИИ или монотерапия ИП/г.
3. АРВТ для пациентов, получающих терапию ингибиторами протеаз по поводу гепатита С
У больных с ВГС 1-го типа без ВИЧ-инфекции добавление ИП ВГС NS3/4A боцепревира и телапревира положительно влияет на достижение УВО [31]. Исследования по применению этих препаратов у больных с коинфекцией ВИЧ/ВГС активно ведутся в настоящее время. Боцепревир и телапревир ингибируют CYP 3А4/5. Боцепревир также метаболизируется альдокеторедуктазой. Следовательно, врачу необходимо учитывать возможные взаимодействия с лекарствами, которые метаболизируются этим же путем.
Влияние одновременного применения LPV/r и боцепревира на достижение УВО при терапии гепатита С у пациентов с инфекцией ВИЧ/ВГС изучено в клиническом исследовании М. SuLkowsk^ и соавт. Для лечения ВГС пациентам назначали Ред^+1^ и боцепревир. Пациенты также получали LPV/r. Частоту достижения УВО оценивали через 12 нед после окончания терапии ВГС. Удовлетворительные результаты были получены у 67% пациентов. Таким образом, по данным представленного клинического исследования, одновременное применение LPV/r и боцепревира возможно и допустимо [38]. Однако в существующих на сегодняшний день рекомендациях указано, что одновременный прием боцепревира и ИП ВИЧ, в том числе LPV/r, не рекомендуется.
РИСК РАЗВИТИЯ И ПРОФИЛАКТИКА СОПУТСТВУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БОЛЬНЫХ С ИНФЕКЦИЕЙ ВИЧ/ВГС
По мере того как подавление репликации ВИЧ и восстановление функции иммунной системы позволяют продлить жизнь пациентам, среди ВИЧ-инфицированных
становится все больше больных с хроническими заболеваниями, связанными с возрастом. Среди них - диабет, гипертоническая болезнь, хроническая болезнь почек (ХБП). В связи с этим особое значение приобретает назначение АРВТ, которая не оказывала бы негативного влияния на функции внутренних органов, в частности почек. У больных с инфекцией ВИЧ/ВГС течение ХБП сопряжено с протеинурией, острым интерстициальным нефритом, острым тубулярным некрозом. Механизмы этой патологии неизвестны. В то же время хорошо изучен мем-бранопролиферативный гломерулонефрит, возникающий после стимуляции B-клеток, а также описаны выработка и отложение криоглобулина в микрососудах почек [28]. В одном крупном исследовании показано, что ХБП на фоне коинфекции связана с уменьшением выживаемости пациентов. В небольших исследованиях также было показано, что риск смерти у коинфицированных выше, чем у моно-инфицированных ВИЧ или ВГС [30].
Отдельный интерес представляет нефротоксичность АРВ-препаратов. В нескольких крупных исследованиях показана связь между нарушением почечной функции и назначением тенофовира (tenofovir, TDF) или индинавира. В частности, авторы указывают, что нефротоксическое действие TDF проявляется в 1-2% случаев. Важно отметить, что после отмены препарата полное восстановление функции почек (оценка проводилась по скорости клубочковой фильтрации, СКФ) происходило не всегда [44]. Причиной этого, вероятно, служат специфические полиморфизмы в генах, кодирующих транспортные белки. Еще один препарат, потенциально обладающий нефротоксичностью, -RAL. Описаны 3 случая, в которых его применение было связано с рабдомиолизом и нарушением функции почек [25]. Несмотря на низкую молекулярную массу, RAL плохо поддается выведению при помощи гемодиализа у больных с терминальной стадией ХБП [27]. Таким образом, пациенты с инфекцией ВИЧ/ВГС должны с осторожностью применять препараты для АРВТ, способные повлиять на функцию почек. Мониторинг функции почек при помощи оценки СКФ должен проводиться регулярно, особенно в группах риска - у женщин и пожилых людей.
С точки зрения врача, АРВТ - это не только подбор схемы и регулярный контроль показателей эффективности и безопасности. Большую роль играют отношение пациента к терапии, индивидуальные особенности течения заболевания и реакция на препараты. Важнейшей, но недостаточно изученной является гендерная специфика в лечении инфекции ВИЧ/ВГС. В одном из исследований, проведенных в Ванкувере, изучали особенности клинического, иммунологического и вирусологического течения заболевания на фоне активной АРВТ [12]. В исследование было включено 144 мужчины и 39 женщин. В целом исходные характеристики были сопоставимы, однако у женщин количество CD4+-лимфоцитов оказалось несколько выше, чем у мужчин (375 и 290 клеток/мкл соответственно). Женщины реже получали терапию, усиленную ритонавиром. Среднее время терапии до прерывания или изменения схемы лечения у мужчин составило 10 мес, а у женщин - 4 мес (ОР 1,40, ДИ 95%, 0,95-2,04;
р=0,09). Подавление РНК ВИЧ произошло в 74% случаев, а количество CD4+-лимфоцитов достигло 400 клеток/мкл и более спустя 6 мес от начала терапии, независимо от пола. Причины прерывания терапии в ряде случаев различались: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - 19% мужчин и 25% женщин, плохая приверженность терапии - 15% мужчин и 22% женщин, ней-ропсихические расстройства - 5% мужчин и 19% женщин, потеря контакта с пациентом - 13% мужчин и 3% женщин. Осложнения со стороны функций печени стали причиной отмены терапии только у 7 мужчин. Наконец, частота смертельного исхода оказалась выше у женщин - 23%, а не у мужчин (7%) (р=0,09). Таким образом, между мужчинами и женщинами, получающими АРВТ, есть небольшие, но значимые различия, которые могут повлиять на выбор терапии. С этими данными хорошо согласуются приведенные выше данные о том, что терапия, включающая EFV, у женщин чаще приводит к развитию депрессии [6]. Следовательно, клиницисту необходимы соответствующая настороженность и готовность изменить схему АРВТ на более безопасный режим, в частности включающий ИП/г.
Среди нарушений, характерных для более взрослой популяции больных с инфекцией ВИЧ/ВГС, особое место занимают когнитивные и другие психологические отклонения. ВИЧ оказывает негативное воздействие на нейропсихологическое состояние пациентов. Его тяжесть варьирует от умеренного дефицита при обработке информации до выраженной деменции. У больных с ВИЧ-инфекцией наблюдают нарушения памяти (особенно забывчивость), моторные и психомоторные нарушения. Вероятно, ВИЧ приводит к нарушению связей между пре-фронтальной корой и подкорковыми структурами, что совпадает с данными аутопсии [18]. Показано, что отклонения могут возникнуть даже на фоне адекватного лечения. Психические нарушения, в том числе депрессия, тревога, апатия, раздражительность, также часто встречаются на фоне ВИЧ-инфекции. Безусловно, большую роль в их ге-незе играют социальные факторы: стигматизация, труднодоступное лечение, финансовые тяготы, однако имеют место и органические нарушения.
ВГС, вероятно, способен также повреждать связи в головном мозге. Показано, что треть пациентов с моноинфекцией ВГС страдают от когнитивного дефицита. Энцефалопатия, возникающая на фоне декомпенсированного цирроза печени, имеет другую клиническую картину [19]. У взрослых больных с коинфекцией отмечаются нарушения общей когнитивной функции, психомоторной скорости, исполнительной функции. Кроме того, больные с инфекцией ВИЧ/ВГС более склонны к алкоголизму и наркомании. Причиной нейрокогнитивных нарушений могут быть изменения соотношения холин/креатин в головном мозге или системное повышение уровней провоспали-тельных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а [19]. Нейрокогни-тивные нарушения затрудняют общение врача и пациента, они могут быть причиной несоблюдения правил безопасности или низкой приверженности терапии. Следовательно, режим терапии для коинфицированных больных должен быть, по возможности, простым и безопасным,
исключающим частую смену лекарственных препаратов. LPV/r является одним из наиболее изученных препаратов в своем классе и отвечает этим требованиям.
ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АРВТ В ВОЗРАСТНОЙ ГРУППЕ ЛИЦ СТАРШЕ 50 ЛЕТ
У больных с коинфекцией ВИЧ/ВГС фиброз и цирроз развиваются быстрее, чем у лиц с заболеваниями печени без ВИЧ-инфекции. По данным исследования, в котором приняли участие 4852 пациента, у 50% коинфицирован-ных цирроз печени имеется уже в возрасте 52 лет [32]. Кроме того, с возрастом повышается риск лекарственного поражения печени и стеатоза. Данных по особенностям фармакокинетики АРВ-препаратов в этой возрастной группе очень мало. Существует однозначное указание против назначения TDF из-за его влияния на функцию почек. К тому же необходимо принимать во внимание высокую распространенность остеопороза в этой популяции, особенно у женщин. По данным одного исследования, применение схем с ABC-3TC и TDF-FTC ведет к значимому снижению минеральной плотности костной ткани [26].
Следовательно, пациентам старше 50 лет целесообразно назначать схемы с низким риском развития токсично-
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Кравченко Алексей Викторович - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник Специализированного научно-исследовательского отдела эпидемиологии и профилактики СПИДа ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Рос-потребнадзора, Москва E-mail: [email protected]
Максимов Семен Леонидович - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
сти. К ним могут относиться комбинации ИП/г+ИИ или использование ИП/г в виде монотерапии для упрощения режима АРВТ при наличии у пациентов неопределяемой вирусной нагрузки (РНК ВИЧ <50 копий/мл) в течение не менее 6 мес. Вместе с тем следует учитывать, что применение некоторых ИП приводит к повышению уровней холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглице-ридов, которое может быть причиной увеличения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных старшей возрастной категории.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Современные режимы АРВТ позволяют существенно повысить продолжительность и качество жизни больных с инфекцией ВИЧ/ВГС. Однако на фоне нормализации вирусологических и иммунологических показателей на первый план выходят метаболические заболевания, имеющие свою гендерную и возрастную специфику, поэтому задача врача не сводится исключительно к подбору схемы лечения, исходя из особенностей коинфекции как таковой. На самом деле современные схемы АРВТ учитывают особенности и риски развития нежелательных явлений у конкретного пациента и позволяют свести к минимуму ге-патотоксические, нефротоксические и, возможно, нейро-токсические эффекты препаратов.
1. Alvarez D. et al. Zidovudine use but not weight-based ribavirin dosing impacts anaemia during HCV treatment in HIV-infected persons // J. Viral Hepat. - 2006. - Vol. 13. -P. 683-689.
2. Aranzabal L. et al. Influence of liver fibrosis on highly active antiretroviral therapy-associated hepatotoxicity in patients with HIV and hepatitis C virus coinfection // Clin. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 40. - P. 588-593.
3. Arribas J.R. et al. Acute hepatitis in HIV-infected patients during ritonavir treatment // AIDS. - 1998. -Vol. 12. - P. 1722-1724.
4. Baylor M.S., Johann-Liang R. Hepatotoxicity associated with nevirapine use // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. -2004. - Vol. 35. - P. 538-539.
5. Bentue-Ferrer D. et al. Clinical pharmacology, efficacy and safety of atazanavir: a review // Expert Opin. Drug Me-tab. Toxicol. - 2009. - Vol. 5. - P. 1455-1468.
6. Bhattacharya D. et al. Women experience higher rates of adverse events during hepatitis C virus therapy in HIV infection: a meta-analysis // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. - 2010. - Vol. 55. - P. 170-175.
7. Boursier J. etal. Reproducibility of liver stiffness measurement by ultrasonographic elastometry // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 6. - P. 1263-1269.
8. Brau N., Leaf H.L., Wieczorek R.L., Margolis D.M. Severe hepatitis in three AIDS patients treated with indinavir // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 924-925.
9. Bravo A.A., Sheth S.G., Chopra S. Liver biopsy // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 495-500.
10. Caixas U. et al. Evidence for nevirapine bioactivation in man: searching for the first step in the mechanism of nevirapine toxicity // Toxicology. - 2012. - Vol. 301. - P. 33-39.
11. da Silva B., King M., Cernohous P., Brun S. Lopinavir/ ritonavir (LPV/r) Safety, Tolerability and Efficacy in Hepatitis C and/or Hepatitis B-infected Patients: Review of Clinical Trials. XV International AIDS Conference. Bangkok, Thailand, 11-16 July 2004. abstract MoPeB3285.
12. Emery J., Pick N., Mills E.J., Cooper C.L. Gender differences in clinical, immunological, and virological outcomes in highly active antiretroviral-treated HIV-HCV coinfected patients // Patient Preference and Adherence. - 2010. -Vol. 4. - P. 97-103.
13. Eron J.J. et al. Efficacy and safety of raltegravir for treatment of HIV for 5 years in the BENCHMRK studies: final results of two randomised, placebo-controlled trials // Lancet Infect. Dis. - 2013. - Vol. 13. - P. 587-596.
14. FDA alerts doctors to Prezista's possible link to liver damage, deaths // AIDS Read. - 2008. - Vol. 18. - P. 235.
15. Fleischer R., Boxwell D., Sherman K.E. Nucleoside Analogues and Mitochondrial Toxicity // Clin. Infect. Dis. -2004. - Vol. 38. - P. e79-e80.
16. Graham C.S. et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virus infection: a meta-analysis // Clin. Infect. Dis. - 2001. -Vol. 33. - P. 562-569.
17. Han S.H. et al. Abnormal Liver Stiffness Assessed Using Transient Elastography (Fibroscan(R)) in HIV-Infected Patients without HBV/HCV Coinfection Receiving Combined Antiretroviral Treatment // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 1. - P. e52720.
18. Hestad K. et al. Regional brain atrophy in HIV-1 infection: association with specific neuropsychological test performance // Acta Neurol. Scand. - 1993. - Vol. 88. - P. 112-118.
19. Hinkin C.H. et al. Neurocognition in individuals co-infected with HIV and hepatitis C // J. Addict. Dis. - 2008. -Vol. 27. - P. 11-17.
20. Illing P.T. et al. Immune self-reactivity triggered by drug-modified HLA-peptide repertoire // Nature. - 2012. -Vol. 486. - P. 554-558.
21. Kitahata M.M. et al. Effect of early versus deferred antiretroviral therapy for HIV on survival // N. Engl. J. Med. -2009. - Vol. 360. - P. 1815-1826.
22. Macias J. et al. Hepatic safety of tipranavir plus ritonavir (TPV/r)-based antiretroviral combinations: effect of hepatitis virus co-infection and pre-existing fibrosis // J. Antimicrob. Chemother. - 2009. - Vol. 63. - P. 178-183.
23. Martin-Carbonero L., Nunez M., Gonzalez-Lahoz J., Soriano V. Incidence of liver injury after beginning antiretroviral therapy with efavirenz or nevirapine // HIV Clin. Trials. - 2003. - Vol. 46. - P. 115-120.
24. Martin-Carbonero L. et al. Liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C and persistently normal liver enzymes: influence of HIV infection // J. Viral Hepat. -2009. - Vol. 16. - P. 790-795.
25. Masia M., Enriquez R., Sirvent A., Gutierrez F. Severe acute renal failure associated with rhabdomyolysis during treatment with raltegravir. A call for caution // J. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 61. - P. 189-190.
26. McComsey G.A. et al. Bone mineral density and fractures in antiretroviral-naive persons randomized to receive abacavir-lamivudine or tenofovir disoproxil fumarate-emtricitabine along with efavirenz or atazanavir-ritonavir: Aids Clinical Trials Group A5224s, a substudy of ACTG A5202 // J. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 203. - P. 1791-1801.
27. Molto J. et al. Minimal removal of raltegravir by hemodialysis in HIV-infected patients with end-stage renal disease // Antimicrob. Agents Chemother. - 2010. - Vol. 54. P. 3047-3048.
28. Operskalski E.A., Kovacs A. HIV/HCV co-infection: pathogenesis, clinical complications, treatment, and new therapeutic technologies // Curr. HIV/AIDS Rep. - 2011. -Vol. 8. - P. 12-22.
29. Orkin C. et al. Final 192-week efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir compared with lopinavir/rito-navir in HIV-1-infected treatment-na ve patients in the ARTEMIS trial // HIV Medicine. - 2013. - Vol. 14. - P. 49-59.
30. Phair J., Patella F. Renal disease in HIV-infected individuals // Curr. Opin. HIV AIDS. - 2011. - Vol. 6. - P. 285-289.
31. Poordad F. et at. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. - 2011. -Vol. 364. - P. 1195-1206.
32. Poynard T. et at. A comparison of fibrosis progression in chronic liver diseases // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 38. -P. 257-265.
33. Rivero-Juarez A. et at. Short communication: ata-zanavir-based therapy is associated with higher hepatitis C viral load in HIV type 1-infected subjects with untreated hepatitis C // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2013. -Vol. 29. - P. 223-225.
34. Saiz de ta Hoya Zamacota P. et at. The progression of liver fibrosis in prison inmates co-infected by HIV and HCV who started on boosted protease inhibitor therapy // Rev. Esp. Sanid. Penit. - 2013. - Vol. 15. - P. 54-62.
35. Sutkowski M.S., Thomas D.L., Chaisson R.E., Moore R.D. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection // JAMA. - 2000. -Vol. 283. - P. 74-80.
36. Sutkowski M.S. et at. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections // Hepatology. - 2002. -Vol. 35. - P. 182-189.
37. Sutkowski M.S., Thomas D.L. Hepatitis C in the HIV-infected patient // Clin. Liver Dis. - 2003. - Vol. 7. -P. 179-194.
38. Sutkowski M.S. et at. Boceprevir Plus Peginterferon/ Ribavirin for the Treatment of HCV/HIV Co-Infected Patients. 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, WA, March 5-8, 2012.
39. Surgers L., Lacombe K. Hepatoxicity of new antiretroviral: a systematic review // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 37. - P. 126-133.
40. Verdon R., Six M., Roussetot P., Bazin C. Efavirenz-in-duced acute eosinophilic hepatitis // J. Hepatol. - 2001. -Vol. 34. - P. 783-785.
41. Vispo E. et at. Low response to pegylated interferon plus ribavirin in HIV-infected patients with chronic hepatitis C treated with abacavir // Antivir. Ther. - 2008. -Vol. 13. - P. 429-437.
42. Vispo E. et at. Hepatic safety profile of raltegravir in HIV-infected patients with chronic hepatitis C // J. Antimicrob. Chemother. - 2010. - Vol. 65. - P. 543-547.
43. Weber R. et at. Liver-related deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus: the D:A:D study // Arch. Intern. Med. - 2006. - Vol. 166. - P. 1632-1641.
44. WeverK., vanAgtmaetM.A., Carr A. Incomplete reversibility of tenofovir-related renal toxicity in HIV-infected men // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. - 2010. - Vol. 55. - P. 78-81.
45. Zytberberg H. et at. Rapidly evolving hepatitis C virus-related cirrhosis in a human immunodeficiency virus-infected patient receiving triple antiretroviral therapy // Clin. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 27. - P. 1255-1258.
