CC BY
4
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1990 УДК 613.155:613.632]-074
Л. В. Бор сук, Н. И. Хлюстова, А. И. Пыхтина
УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ СИСТЕМЫ ПРОМЫВКИ ТЕРМОБАНИ
ТБ-110
Минская городская санэпидстанция
Значительная часть исследований воздуха рабочей зоны на содержание химических веществ требует термостатирования в условиях повышенной температуры.
Для этих целей в лаборатории используется регулируемая термобаня ТБ-110, изготовленная Киевским экспериментальным заводом медицинских изделий. Однако ее эксплуатация связана с рядом неудобств, обусловленных конструктивными особенностями устройства и расположением сливного крана. Последний устроен таким образом, что при его открывании жидкость проходит через 4 отверстия диаметром 3 мм, что уке обеспечивает быстрого и полного ее слива. В результате внутренние стенки емкости бани, нагревательное устройство покрываются коричневым налетом, а термостатирующая жидкость приобретает желтый цвет. Сам сливной кран вмонтирован в дно бани на удалении 60 мм от края, а расстояние между корпусом бани и поверхностью, на которой она установлена,
крайне мало (50 мм), что затрудняет доступ к нему. При этих условиях для обеспечения слива жидкости на кран приходится надевать резиновый шланг, а баню, наполненную водой, приподнимать, что требует значительных усилий.
В целях устранения указанных недостатков нами произведена реконструкция сливного крана. Он заменен У-образной металлической трубкой, выступающей за пределы корпуса на 4 см. На каждом отростке У-образной трубки установлен одноходовой кран. Концы отростков соединены шлангом с водопроводной и канализационной сетями. При открывании обоих кранов происходит циркуляция жидкости, и промывание бани обеспечивается в течение 5 мин, затем она заполняется термостатирующей жидкостью.
Такое конструктивное решение сливного крана позволяет за короткое время обеспечить промывку термобани ТБ-110.
Поступила 15.05.88
© Ю. Н. КАТУЛЬСКИИ, 1990 УДК 614.7-074
Ю. Н. Катульский
МЕТОДИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИЗУЧЕНИЯ
СОВМЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ КСЕНОБИОТИКОВ
Институт биофизики Минздрава СССР, Москва
Одним
из основных препятствии на пути к успешному решению проблемы совместного (комбинированного, комплексного, сочетанного) действия ксенобиотиков является отсутствие общепринятой методологии экспериментального изучения такого воздействия.
Известно, что, несмотря на имеющиеся различия в механизмах указанных типов совместного действия факторов различной природы, а также в вызываемых ими биологических эффектах, всем перечисленным видам действия присущи и некоторые общие свойства. К последним прежде всего следует отнести существование зависимости между уровнями воздействия каждого из агентов и величиной конечного эффекта, ¡т. е. дозовой зависимости, которую, очевидно, фюжно описать некоторой функцией у (х\, хп), где у — величина эффекта, х — уровень
воздействия; /=(1; п)—порядковый номер фактора. Геометрически она представляет со-
бой некоторую поверхность в пространстве факторов и эффекта и наглядно может быть изображена только для простейшего случая — двух агентов (см. рисунок).
Другая особенность совместного действия заключается в изменении в общем случае эффективности агентов сравнительно с наблюдаемой
Дозовые зависимости при совместном действии двух ксенобиотиков.
По осям абсцисс и ординат — уровни действия ксенобиотиков; по оси аппликат — эффект действия, г/а(1 — дозо-
вая зависимость при аддитивном действии ксенобиотиков: уг — реально наблюдаемая дозовая зависимость.
при их изолированном действии. Этот феномен называют модификацией, и он приводит к тому, что реальная дозовая зависимость совместно действующих ксенобиотиков — ут (хи ..., хп) — не совпадает с той, которая должна быть при их аддитивном (независимом) действии — У&в. [х\, -••> хп) (см. рисунок). В этом случае результирующий эффект может быть больше или меньше того, который должен наблюдаться при аддитивном действии. Другими словами, может наблюдаться как более, так и менее чем аддитивный характер совместного действия, что и отражает качественную сторону модификации — ее направленность. Количественной ее характеристикой, отражающей интенсивность модификации, может служить величина отклонения наблюдаемого эффекта от того, который должен быть при аддитивном действии:
утой = Ут—Уай. (1)
Очевидно, что знак величины уто& соответствует тому или иному характеру совместного действия; при уШоа<0 — менее, а при утоа>0— более чем аддитивному.
Для разных сочетаний доз (концентраций) агентов направленность и интенсивность модификации могут быть различными в зависимости от того, на каком расстоянии и с какой стороны относительно аддитивной дозовой поверхности находится соответствующая точка реальной зависимости (см. рисунок). Отсюда следует, что не только эффект совместного действия, но и интенсивность и направленность модификации также зависят от конкретного сочетания уровней воздействия, т. е. обладают собственными дозовыми зависимостями. Здесь необходимо отметить, что влияние каждого из агентов на модификацию, так же как и на конечный эффект, в общем случае не одинаково.
Все перечисленные свойства и особенности совместного действия ксенобиотиков служат главной причиной затруднений, возникающих при его изучении, и в то же время определяют основные задачи, решаемые в соответствующих токсиколого-гигиенических экспериментах. Их можно сформулировать и сгруппировать следующим образом.
1. Определение результирующего эффекта, характера совместного действия и интенсивности модификации в некоторой интересующей исследователя области доз (концентраций).
2. Оценка влияния каждого из агентов на результирующий эффект, характер совместного действия и интенсивность модификации.
3. Прогнозирование всех этих величин для неисследованных уровней воздействия (в частности, для оценки безопасных значений последних).
Нетрудно видеть, что в полном объеме эти задачи можно решить только при получении реальной и аддитивной дозовых зависимостей и
дальнейшем их сопоставлении и анализе. При этом возникают следующие три проблемы.
Прежде всего следует определить тот минимальный набор сочетаний уровней воздействия из исследуемой области доз (концентраций), изучение действия которых необходимо и достаточно для получения данных, позволяющих по^ строить дозовые зависимости и корректно шить поставленные задачи. Отсюда возникает проблема планирования эксперимента.
В свою очередь легко видеть, что непосредственный анализ данных о дозовой зависимости (в том числе и графический), полученных при изучении совместного действия хотя бы только двух агентов, — уже непростая задача, которая становится практически неразрешимой для большего числа факторов. Единственно приемлемым путем в этом случае, очевидно, является математическое моделирование соответствующих дозовых зависимостей с последующим анализом полученных данных и математических моделей. Отсюда возникают еще две проблемы, которые можно определить как проблему мо-% делирования и проблему анализа данных.
Таким образом, можно прийти к выводу, что соответствующая методология должна состоять из совокупности методик, позволяющих спланировать эксперимент, построить по полученным данным математические модели дозовых зависимостей и на их основе решить указанные выше задачи. Общность этих задач и порождающих их свойств для комбинированного, комплексного и сочетанного действия позволяет подойти к изучению данных процессов с единых методологических позиций. В этом случае соответствующую методологию можно определить как методологию экспериментального изучения совместного действия ксенобиотиков. Вместе & тем, несмотря на эту общность, конкретны? методики могут отличаться друг от друга в зависимости от природы ксенобиотиков и (или) изучаемых биологических эффектов. Ниже изложены возможные подходы к решению указанных проблем, а также конкретная их реализация для одного из наиболее часто встречающихся на практике случаев.
Проблема моделирования — центральная среди перечисленных проблем. Очевидно, что наилучшее ее решение заключается в разработке возможно более простых универсальных математических моделей, достаточно хорошо аппроксимирующих соответствующие дозовые зависимости, по крайней мере для данного биологического эффекта в виде ксенобиотиков. Для ее решения предлагается следующий сравнительно простой подход, который можно определить как феноменологический. Он основан на исполь^ зовании известной теоремы умножения вероят* ностей, которая представляет уникальную возможность по результатам изолированного действия агентов однозначно определить эффект
их совместного аддитивного действия, не рассматривая ни биологической сущности процесса, ни его интимного механизма. Единственное необходимое для этого условие заключается в требовании альтернативной оценки изучаемых биологических эффектов. Такой оценкой является вероятность (частота) (р) встречаемости 'собей с теми или иными признаками (например, с новообразованиями) или величинами показателей, выходящих за установленные пределы (например, за границы нормы). Согласно упомянутой теореме, эта вероятность при аддитивном характере совместного действия (рай) будет равна:
pad = 1 — П (1 — Pi)9
(2)
где pi — вероятность (частота) встречаемости особей с данным признаком при изолированном действии ¿-го фактора; П — знак произведения.
При практической реализации этого подхода выбирается или разрабатывается показатель \ интегрально оценивающий эффект действия ^агентов. Затем этот показатель переводится в альтернативную форму (р) и по имеющимся собственным и (или) литературным данным об изолированном действии ксенобиотиков данной природы устанавливается вид функции р(х), аппроксимирующей их дозовые зависимости. Используя эти функции, с помощью выражения (2) строится модель дозовой зависимости для аддитивного характера совместного действия п агентов — р&&(хи хп). И, наконец, по модели Pad (х\,..., хп) оценивается возможный ее вид рт(х\,..,хп) для реальной зависимости при любом характере совместного действия. В дальнейшем полученная таким образом модель должна быть проверена на экспериментальном материале.
* Этот подход был нами реализован [5] при разработке соответствующих математических моделей для одного из наиболее распространенных случаев, когда эффекты при изолированном действии агентов имеют дозовую зависимость, аппроксимируемую логнормальной и близкими к ней моделями (логит-, пробит-, <р-и некоторые другие модели). Такие зависимости наблюдаются, в частности, при действии химических канцерогенов [4, 6, 10], а также многих токсичных веществ [1]. В этих случаях дозовая зависимость аддитивно действующих агентов в достаточно широких интервалах уровней воздействия может быть описана неполным полиномом второго порядка следующего вида:
У ad = а0 + 2 diXi + -J ai&
i i
(3)
% 1 В качестве такового, в частности, можно использовать предложенный нами [6] весьма простой интегральный показатель, который рассчитывается для каждого животного по значениям любого набора параметров, оценивающих состояние его организма.
где X Уаа =
= \nd — логарифм дозы (концентрации); -In(l—Pad); a — коэффициенты.
Реальную дозовую зависимость при любом характере действия в этом случае можно аппроксимировать полным полиномом второго порядка такого вида:
У г = ьо + 2 bixi + 2 bi£ + 2 buxc*r
(4)
где yr=—1 n (1—рт)\ х — то же, что ив (3); b — коэффициенты.
Параметры а и b определяются обычными регрессионными методами. При этом для оценки коэффициентов а с помощью уравнения (2) рассчитываются величины Pad для необходимых сочетаний уровней Xi по результатам изучения изолированного действия агентов. Параметры b вычисляются по результатам эксперимента с совместным действием агентов.
Из выражений (3) и (4) видно, что в данном случае эффект действия веществ удобно выражать в виде
у
1п(1 -р).
(5)
При этом величина у при изменении р от 0 до 1 меняется от 0 до оо, однозначно отражая изменение эффекта. Кроме того, из выражений (1) и (5) следует, что при аддитивном характере совместного действия результирующий эффект, отраженный в данных величинах, всегда будет равен простой сумме эффектов, вызываемых каждым из ксенобиотиков:
У ad
У.Уг
(6)
Из выражений (1), (3) и (4) следует, что дозовая зависимость Уто&(х\,.., хп) также аппроксимируется полиномом второго порядка вида
/^mod
0 ~
!_ V
с х- 4- 'V, с• -лг. -J- с• х^х•.
i t 1 H I | ji^i ij i ¡'
(7)
/
Его коэффициенты с можно определить как разности соответствующих коэффициентов моделей (3) и (4).
Проблема анализа данных заключается в разработке методик решения указанных выше трех групп задач. Очевидно, что при наличии математических моделей дозовых зависимостей определение результирующего эффекта, характера совместного действия и интенсивности модификации в изучаемой области доз (концентраций), а также прогнозирование этих величин для неисследованных уровней воздействия не представляют затруднений. Эти модели позволяют также решать обратные задачи — определять сочетания уровней, при которых наблюдается заданный эффект или модификация [характер действия и(или) интенсивность модификации].
При разработке подходов к определению влияния каждого из совместно действующих
агентов на конечный эффект и модификацию необходимо иметь в виду, что определить долю от общего эффекта, которая связана с конкретным ксенобиотиком, можно только тогда, когда они действуют строго аддитивно. Очевидно, что на практике такие случаи встречаются чрезвычайно редко. Поэтому оценка влияния агента, основанная на определении его вклада в общий эффект, в большинстве случаев не представляется возможной. В то же время влияние действующего фактора на тот или иной эффект можно оценить величиной изменения соответствующих откликов (Ду), полученной при изменении уровня воздействия рассматриваемого /-го фактора на некоторую величину (Ах*) при фиксированных значениях доз (концентраций) остальных ксенобиотиков. В этом случае
А У — у > • • -(-Л хп) —у (х 1,..., хп). (8)
Очевидно, чем больше Ау, тем сильнее влияние ¿-го агента на отклик у. При этом знак при Ау указывает направление изменения у при
рОСТе УРОВНЯ ВОЗДеЙСТВИЯ ОТ Х{ ДО Хг-\-АХг.
Легко видеть, что в общем случае Ау зависит от уровней воздействия всех совместно действующих агентов. Другими словами, влияние фактора на биологический эффект и его модификацию имеет дозовую зависимость. Учитывая, что Ау зависит также и от величины Ах--1У имет смысл влияние агента оценивать относительным отклонением соответствующих откликов:
А^/
Д X;
I
У С*! » • • • > + Д Х\ , . . . , Хп) — у (Х±,..., _>•••* _
Д X;
(9)
Устремляя АХг—>-0 и переходя к пределу отношения (9), получим оценки влияние /-го агента (до*) на величину у в любой заданной точке дозовой зависимости совместно действующих ксенобиотиков в виде
Ш} . . . , Хп)
ду_ дхь >
(Ю)
частотная производная.
ду
ГДе д^
При изучении совместного действия может оказаться полезным определение среднего значения влияния агента (шг) в некотором заданном интервале доз (концентраций) х^^хп, х12\. Оценку можно получить из следующего выражения:
1
ХШг
Х12 —
(Н)
Таким образом, имея модели соответствующих дозовых зависимостей, можно с помощью уравнений (10), (И) получить выражения, позволяющие оценить влияние /-го агента на ре-
зультирующий эффект или его модификацию в любой точке дозовой зависимости либо среднее значение этого влияния в интересующем интервале доз (концентраций)«
Для рассмотренного нами выше случая [выражения (3), (4), (7)] оценку влияния агентов удобно проводить, выражая результирующий, эффект в виде (5) н заменяя величины уровней воздействия йг их логарифмами Хг — \пс1г. Тогда из (3), (4), (7) и (10) получим следующие выражения для определения влияния /-го агента на аддитивный и реально наблюдаемый эффект, а также на модификацию:
г = я г + %ацх
I»
и>т1= Ъ1 + 2Ьцхь + 2 Ьфз,
&то<1 г = ¿| + 2СцХ1 + ^
¡ФС
(12) (13)
(14)
В свою очередь средние значения этого влияния в заданном интервале воздействия х^[хц, Х{2] согласно (11) —(14) будут равны:^
т
Яц + (**1 + *г2> «¿г-
^гг = Ьг + (Х1г + ХП) Ьн + 2 ЬцЪ, &тоа I = С1 + + С и + 2 СИХ]-
1Ф1
(16)
(17)
ф ^^
Подставляя в (12) — (17) значения коэффициентов, полученных при моделировании соответствующих дозовых зависимостей, и интересующие уровни воздействия, можно количественно определить влияние каждого из агентов на результирующий эффект при заданной дозе (концентрации) или в некотором их интервале.
Проблему планирования экспериментов, направленных на изучение совместного действиям агентов, целесообразно решать с помощью ма* тематического планирования многофакторных экспериментов [5, 7]. Оно позволяет, исходя из поставленой задачи, заранее задаваемой необходимой точности и достоверности получения данных, а также материальных возможностей исследователя, строить (выбирать) оптимальный (в том числе и наиболее экономный) план эксперимента2 [8, 9].
В нашем случае такой план должен быть направлен на получение данных для построения с заданной точностью и достоверностью математических моделей дозовых зависимостей, пригодных для корректного решения всех поставленных задач. При этом одним из основных требований в нашем случае является выбор плана с минимально возможным числом опытов, которое не может быть меньше, чем число определяемых в модели коэффициентов (план с,
2 План эксперимента — совокупность исследуемых комбинаций уровней воздействия и число опытов, проводимых с каждой комбинацией (совокупность исследуемых точек в факторном пространстве).
числом опытов, равным количеству определяемых параметров, называется насыщенным). Необходимо отметить, что с точки зрения математического планирования эти требования во многом противоречивы, поэтому выбор оптимального плана — всегда компромисс между желаемым и возможным. Сведения о критериях и способах Отбора планов содержатся в [8, 9].
Поскольку для рассмотренного нами случая модели дозовых зависимостей (3), (4), (7) представляют собой полиномы второго порядка, линейные относительно своих параметров, то искомые планы следует выбирать из класса планов второго порядка, которые к настоящему времени хорошо разработаны [2, 8, 9] и каталогизированы [3]. Насыщенные планы этого класса включают в себя Ы= (м+1) (/г+2)/2 опытов (подопытных групп животных).
Для изучения совместного действия двух и трех агентов можно рекомендовать использовать насыщенные точные О-оптимальные планы, включающие соответственно 6 и 10 опытов ^(подопытных групп животных), для четырех ксенобиотиков — несимметричный квази-Э-оп-тимальный план, состоящий из 15 опытов, а для пяти факторов — план Рехтшафнера, предусматривающий экспериментирование с 21 группой животных. Эти планы дают возможность оценить все коэффициенты моделей (3), (4), (7). Сведения об их практическом использовании содержатся в [2, 3].
В заключение необходимо отметить следующее. Методология изучения совместного действия ксенобиотиков должна строиться с учетом
свойств и особенностей данного процесса и включать взаимоувязанные этапы планирования эксперимента, построения математических моделей процесса и анализа данных. Это позволяет корректно, с заданной точностью и достоверностью решать все основные задачи, стоящие перед исследователем. Предложенные подходы к решению указанных выше проблем дают реальную возможность разработки методов изучения совместного действия ксенобиотиков любой природы, которые вызывают соответственно любые эффекты.
Литература
1. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. — Л., 1963.
2. Вознесенский В. А. Статистические методы планирования эксперимента в технико-экономических исследованиях. — М., 1981.
3. Голикова Т. И., Панченко Л. А., Фридман М. 3. Каталог планов второго порядка: Вып. 47—48. — М., 1974.
А.Катульский Ю. Н. // Вопр. онкол. — 1983. — № 6. —
93_99
5. Катульский Ю. Н. // Там же. — 1988. — № 3. — С. 322— 330.
6. Катульский Ю. Н.// Гиг. и сан. — 1986. — № 9. — С. 47—49.
7. Катульский Ю. НБенеманский В. В., Литвинов Н. Н. //Вопр. онкол.— 1987. —№ 2. —С. 74—79.
8. Лисенков А. Н. Математические методы планирования многофакторных медико-биологических экспериментов. — М., 1979.
9. Налимов В. В., Голикова Т. И. Логические основания планирования эксперимента. — М., 1976.
10. Парфенов Ю. Д.// Вопр. онкол. — 1986. — № 1. — С. 9—22.
Поступила 15.06.88
% • #
Л. Н. КОРОБОВ, Э. X. ЗАКИРОВ, 1990
УДК 613+614]:364.464
Л. Н. Коробов, Э. X. Закиров
О МЕТОДЕ ОЦЕНКИ РЕЗУЛЬТАТОВ ГИГИЕНИЧЕСКОЙ ПОДГОТОВКИ НАСЕЛЕНИЯ
Набережно-Челнинская городская санэпидстанция, Елабужский педагогический институт
Повышение действенности санитарной пропаганды — одна из актуальных задач советского здравоохранения. Важное место в системе сани-тарно-просветительной работы занимает гигиеническая подготовка населения. Она обычно проводится по дифференцированным программам обучения, приспособленным для различных профессиональных групп [3].
Особое значение имеет подготовка лиц декретированных профессий, от гигиенического поведения которых зависит здоровье обслуживаемого , ими населения. Она отличается от других видов £ гигиенического обучения четкой профессиональной направленностью, строгой периодичностью (ежегодно или 1 раз в 2 года) и относительным постоянством состава обучаемых. Курсовая ги-
гиеническая подготовка данного персонала ставит конечной целью формирование у них стойких умений и гигиенических навыков. Следует отметить, что степень устойчивости гигиенических навыков в значительной мере зависит от уровня соответствующих им теоретических знаний, объем которых в основном оперделяется качеством курсового обучения, т. е. содержанием, организацией и методикой проведения занятий. Чтобы активно управлять процессом гигиенического воспитания, необходимо располагать данными по объективной оценке результатов обучения. В настоящее время качество и эффективность сан-просветработы, как правило, оценивают двумя способами: по непосредственному результату обучения, определяемому изменением уровня тео-
