CC BY
10
ДИСКУССИИ
О КАТУЛЬСКИЙ. Ю.Н., 2020
Катульский Ю.Н.
Гигиенический регламент для совместно действующих вредных факторов и методология его экспериментального обоснования*
ФГБОУ ВПО «Ангарский государственный технический университет», 665835, Ангарск
При совместном действии агентов токсический эффект зависит не только от времени и уровней воздействия каждого из них, но и от того, в каких сочетаниях эти уровни находятся. Основными проблемами при экспериментальном обосновании гигиенических регламентов для данного вида действия являются определение этой зависимости, установление с её помощью безопасных сочетаний уровней воздействия и их описание. В работе предложены методы их решения.
Данную зависимость рекомендуется получать в экономных экспериментах, предлагаемых теорией математического планирования. Она представляется системой регрессионных уравнений, описывающих дозовые зависимости, наблюдаемые в разные моменты после начала воздействия (при снятии показателей). При этом токсический эффект оценивается двумя показателями, отражающими степень отклонения состояния организма подопытных животных от нормы и вероятность этого отклонения.
Эффективные и неэффективные сочетания определяются по данной системе уравнений при подстановке в них величин токсического эффекта, соответствующих его наличию или отсутствию. В свою очередь безопасные с гигиенической точки зрения сочетания определяются системой, описывающей неэффективные сочетания уровней воздействия, включающих обоснованные для каждого агента коэффициенты запаса.
Эта система может быть принята в качестве экспериментально обоснованного гигиенического регламента, который обладает следующими преимуществами. Он определяется по результатам изучения совместного, а не изолированного действия агентов, не требует выполнения каких-либо условий о характере этого действия (изо-аддитивности и т. п.), а также учитывает не только степень отклонения состояния организма подопытных животных от нормы, но и вероятность этого отклонения. При этом для получения необходимой информации предлагаются планы экспериментов, в которых число групп подопытных животных лишь на единицу больше количества совместно действующих агентов.
Приводится пример использования предлагаемого подхода.
Ключевые слова: совместное действие; гигиеническое регламентирование.
Для цитирования: Катульский Ю.Н. Гигиенический регламент для совместно действующих вредных факторов и методология его экспериментального обоснования. Гигиена и санитария. 2020; 99 (2): 217-221. DOI: http://dx.doi.org/10.33029/0016-9900-2020-99-2-217-221
Для корреспонденции: Катульский Юрий Натанович, профессор, доктор биол. наук, профессор кафедры «Экология и безопасность деятельности человека» ФГБОУ ВПО «Ангарский государственный технический университет», 665835, Ангарск. E-mail: kagn47@mail.ru
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Поступила: 10.10.18 Принята к печати: 12.12.19 Опубликована: 23.03.2020
Katulskiy Yu.N.
Hygienic regulation for jointly acting harmful factors and methodology of its experimental rationale
Angarsk State Technical University, 665835, Angarsk, Russian Federation
With the combined action of agents, the toxic effect depends not only on the time and effects levels of each of them but also on the combinations in which these levels are located. The main problems in the experimental substantiation of hygienic regulations for this type of action are the determination of this dependence, the establishment with its help of safe combinations of exposure levels and their description. In the work methods of their solution are offered.
This dependence is recommended to be obtained in the economical experiments proposed by the theory of mathematical planning. It is represented by a system of regression equations describing the dose dependencies observed at different moments after the onset of the impact (when indices are removed). In this case, the toxic effect is estimated by two indices, reflecting the degree of deviation of the state of the body of the experimental animals from the norm and the probability of this deviation. Effective and ineffective combinations are determined by this system of equations when substituting in them the values of the toxic effect corresponding to its presence or absence. In turn, hygienically safe combinations are determined by a system describing ineffective combinations of exposure levels that include stock coefficients that are reasonable for each agent. This system can be adopted as an experimentally valid hygiene regulation, which has the following advantages. It is determined by the results of the study of the joint rather than isolated action of agents, does not require the fulfillment of any conditions about the nature of this action (isoadditivity, etc.), and also takes into account not only the degree of deviation of the state of the organism of the experimental animals from the norm, but also the probability this deviation. In order to obtain the necessary
* Статья представляет определённый дискуссионный интерес, хотя и вызвала некоторые негативные суждения специалистов по расчётным методам регламентирования содержания совместно действующих вредных факторов.
КатульскийЮ.Н. Гигиеническое нормирование для совместно действующих вредных факторов и методология его экспериментального обоснования
DOI: http://dx.doi.org/10.33029/0016-9900-2020-99-2-217-221 Оригинальная статья
information, we propose plans for experiments in which the number of groups of experimental animals is only one more than the
number of cooperative agents.
An example of the proposed approach is given.
Keywords: joint action; hygienic regulation.
For citation: Katulskiy Yu.N. Hygienic regulation for jointly acting harmful factors and methodology of its experimental rationale. Gigiena i Sanitaria (Hygiene and Sanitation, Russian journal). 2020; 99(2): 217-221. (In Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.33029/0016-9900-2020-99-2-217-221
For correspondence: Yury N. Katulskiy, MD, Ph.D., DSci., professor of the Department "Ecology and safety of human activity", Angarsk State Technical University, Angarsk, 665835, Russia. E-mail: kagn47@mail.ru
Conflict of interest. The author declare no conflict of interest. Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Received: October 10, 2019 Accepted: December 12, 2019 Published: March 23, 2020
Одной из самых актуальных и до сих пор нерешённых проблем профилактической медицины, в том числе методологии оценки риска здоровью населения, является проблема совместного (комбинированного, комплексного, сочетанного) действия вредных факторов [1, 2]. При этом, в частности, отсутствуют общепринятые подходы к определению безопасных уровней агентов при таком воздействии и, следовательно, к решению важнейшей задачи - установлению соответствующих гигиенических регламентов.
В связи с этим в настоящей работе предлагается методология экспериментального обоснования гигиенических регламентов совместно действующих вредных факторов. При этом в статье не рассматриваются вопросы, связанные с выбором таких условий эксперимента, как область изучаемых уровней, режим и способы воздействия на организм животных, их вид и пол, исходные показатели для оценки состояния организма, периодичность снятия показателей и т. п., которые являются предметом отдельного обсуждения.
Известно, что при совместном действии агентов токсический эффект зависит не только от времени и уровней воздействия каждого из них, но и от того, в каких сочетаниях эти уровни находятся. При этом множества безопасных и недопустимых с гигиенической точки зрения сочетаний образуют в и-мерном пространстве уровней воздействия и агентов соответствующие области (множества сочетаний), границей между которыми также является множество равных по эффективности комбинаций, образующих некоторую поверхность, меняющуюся в зависимости от времени воздействия. Поэтому в отличие от изолированного действия, при котором в качестве границы между опасными и небезопасными уровнями принимается только одно значение (ПДК, ПДУ и т. п.), гигиенический регламент для совместно действующих факторов должен представлять собой описание всего множества сочетаний уровней воздействия, образующих данную границу, вместе с условием, позволяющим установить, по какую её сторону находятся безопасные комбинации. Очевидно, что в этом случае наиболее адекватным представлением гигиенического регламента является соответствующее математическое выражение.
Данные обстоятельства были осознаны специалистами достаточно давно, и в связи с этим был предложен ряд методов для определения эффективности комбинаций уровней совместно действующих факторов [2-13], а также установления для них гигиенических регламентов [8, 13-15]. Среди последних наибольшее распространение получили регламенты, основанные на известной формуле Аверьянова [16] и её модификациях, которые описывают данную границу и условие её нарушения в виде неравенства, невыполнение которого свидетельствует о недопустимости соответствующей комбинации уровней воздействия. Эти регламенты были включены в государственные нормативные правовые акты [14, 15] и в действовавший до 20.04.2018 г. акт [17].
В большинстве случаев предложенные к настоящему времени методы основаны на данных об изолированном действии агентов, вследствие чего требуют выполнения определённых условий.
Так, например, метод расчёта фактора эквивалентной токсичности [13] требует от компонентов смеси однородности их химической структуры, а метод Финни [11] - простого подобного действия, при котором агенты обладают сходным механизмом действия и имеют параллельные линии доза-эффект. В свою очередь корректное применение формулы Аверьянова возможно только при изоаддитивном действии веществ, которое достаточно редко встречается на практике, на что уже давно обращали внимание такие специалисты, как А.И. Корбакова, Н.Г. Иванов, С.Н. Кремнева [18], В.В. Кустов и Л.А. Тиунов [19], И.В. Саноц-кий [20] и многие другие авторы.
Ситуация с выбором того или иного метода осложняется тем, что характер (тип) совместного действия агентов в общем случае также зависит от сочетания их уровней [21, 22], и он может отличаться у разных групп агентов, входящих в изучаемую комбинацию.
Альтернативой этим методам, свободной от указанных проблем, является подход, принципиальным отличием которого является возможность определения эффективности любых интересующих сочетаний уровней воздействия непосредственно по получаемой в эксперименте реальной дозовременной зависимости эффекта совместного действия изучаемых агентов. Это в том числе избавляет от необходимости проведения помимо экспериментов, необходимых для получения дозовременных зависимостей при изолированном действии агентов, дополнительных опытов для выявления тех особенностей их совместного действия, которые влияют на выбор адекватного метода, что существенно сокращает объём исследований. Вместе с тем многофакторность данной зависимости требует её представления в виде некоторой математической модели, поскольку в противном случае невозможно получить адекватное описание границы между множествами эффективных и неэффективных комбинаций уровней воздействия агентов. Это в свою очередь требует решения ряда проблем.
Первая заключается в необходимости интегральной количественной оценки изменения состояния организма при гигиенически значимых уровнях (при нелетальных эффектах), получаемой по выбранному набору исходных показателей (проблема оценки эффекта). Вторая - в определении вида математической модели, адекватно описывающей дозовременную зависимость этого эффекта (проблема моделирования). И наконец, третья -в выборе такой совокупности комбинаций уровней воздействия вредных факторов (плана эксперимента), которая позволяет получить корректную модель этой зависимости по результатам наиболее экономного токсикологического эксперимента (проблема планирования).
Ранее нами были предложены соответствующие методы решения этих проблем [23-27], которые легли в основу методики определения области неэффективных сочетаний уровней совместно действующих агентов [28] по дозовременной зависимости токсического эффекта, оцениваемого как степенью, так и вероятностью отклонения состояния организма подопытных животных от нормы. При этом в соответствии с методологией [24] для её получения рекомендовано [27] использовать экономные планы экспериментов, предлагаемые теорией математического
Katulskiy Yu.N. Hygienic regulation for jointly acting harmful factors and methodology of its experimental rationale
DOI: http://dx.doi.org/10.33029/0016-9900-2020-99-2-217-221
Original article
планирования, в частности насыщенные планы взвешивания со смещением типа CWD [29], состоящие из опытов (изучаемых сочетаний), число которых лишь на единицу превышает количество совместно действующих агентов.
Полученная в таких экспериментах дозовременная зависимость совместно действующих агентов представляется системой (1) регрессионных уравнений, описывающих дозовые зависимости, наблюдаемые в разные моменты времени Г = 1,Т после начала воздействия (при снятии показателей) [27]:
Эффект совместного действия на самцов белых крыс солей цинка, железа, меди и хрома, содержащихся в питьевой воде
!St = a0t + £ ait ln di
n I
Rt = bot + £ bit ln dt)
(1)
где показатели Б, и К, = -1п (1 - р) характеризуют соответственно среднее отклонение состояния организма подопытных животных от нормы и вероятность р статистически значимого отклонения у отдельной особи [23-26]; а и Ь - коэффициенты уравнений регрессии; d - уровень воздействия (доза, концентрация); ' = 1,и - номер воздействующего агента. Здесь следует отметить, что используемые в (1) модели дозовых зависимостей показателей Б, и К были разработаны [27, 30] исходя из того, что при изолированном действии дозовые зависимости эффекта в большинстве случаев имеют характерную S-образную форму, близкую к симметричной при логарифмической шкале уровней воздействия, а вероятность эффекта при аддитивном действии представляет собой сумму вероятностей совместных событий, вызываемых каждым из агентов. Проверка работоспособности этих моделей, проведённая на собственном, а также взятом из литературных источников экспериментальном материале, содержащем данные о действии на разные виды животных более двадцати химических соединений в комбинациях, которые содержат от двух до пяти агентов (всего более двадцати зависимостей), вызывающих различные биологические эффекты, показала, что эти функции хорошо аппроксимируют наблюдаемые зависимости (в подавляющем большинстве случаев коэффициент детерминации находился в пределах от 0,7 до 0,99).
Модель (1) описывает связь между эффективными комбинациями уровней воздействия и вызываемым ими эффектом. При этом в контрольной группе показатель Б, всегда равен 1 [26, 31], вероятность р статистически значимого отклонения от нормы и, следовательно, показатель К, равны нулю, а о наличии эффекта свидетельствуют значения Б, > 1 и К > 0.
Так как неэффективные комбинации находятся за пределами множества сочетаний, описываемых системой (1), то для них данная модель даёт значения Б, < 1, р1 и К < 0, которые, в частности, свидетельствуют не об отрицательной вероятности эффекта, которая невозможна, а о его отсутствии. При этом значения Б, = 1, р, и К, = 0 соответствуют комбинациям, образующим границу между областями эффективных и неэффективных сочетаний.
Таким образом, область неэффективных сочетаний определяется следующей системой неравенств (2):
£ ait ln dt < 1 - a0t
i
n
£ bit ln dt < - bot I „
(2)
а граница между неэффективными и эффективными сочетаниями уровней - системой равенств (3):
£ ait ln dt = 1 - a0t
i
n
£ bit ln dt = - bot
(3)
При этом нарушение в (2) хотя бы одного из неравенств будет свидетельствовать об эффективности воздействия.
В свою очередь в соответствии с общепринятым подходом, при котором в качестве безопасных принимаются неэффективные уровни, установленные с учётом некоторого коэффициента запаса к, для определения их безопасных сочетаний необходимо
№ группы Концентрация (С), мг/л 15-е сутки 30-е сутки
(сочетания концентраций) Zn Fe Cu Cr S Р S Р
1 0,05 0,4 0,05 0,05 2,04 0,3 0,95 0,09
2 0,05 1 0,1 0,1 2,57 0,6 1,13 0,2
3 0,1 0,4 0,1 0,1 3,20 0,5 1,83 0,6
4 0,1 1 0,05 0,1 2,03 0,2 1,91 0,5
5 0,1 1 0,1 0,05 2,80 0,4 6,87 0,4
в (2) вместо уровней di подставить значения (кг • di), где к - коэффициенты запаса, определяемые для каждого г'-го агента. Тогда, учитывая, что 1п(кг • 4) = 1пкг + 1п^, из (2) получим следующую систему неравенств (4), описывающую область безопасных сочетаний:
!£ ait ln di < 1 - (aot + £ ait ln ki)
nn
£ bu ln di < - (b
(4)
При этом сочетания, отвечающие всем условиям (4), относятся к множеству безопасных комбинаций уровней воздействия, а нарушающие хотя бы одно из них - к опасным.
Таким образом, систему неравенств (4) можно использовать в качестве экспериментально обоснованного гигиенического регламента - правила, позволяющего установить безопасные и недопустимые сочетания уровней агентов при их совместном действии. Его основное преимущество перед формулой Аверьянова и другими предложенными к настоящему времени подходами заключается в том, что он устанавливается по получаемой в эксперименте реальной дозовременной зависимости эффекта совместного действия вредных факторов и не требует выполнения каких-либо условий.
Для иллюстрации предлагаемого подхода рассмотрим процедуру оценки области безопасных сочетаний уровней вредных веществ на примере эксперимента со свободным спаиванием в течение 30 сут белым нелинейным крысам-самцам питьевой воды, содержащей соли цинка, меди, железа и хрома [27, 31]. Здесь следует отметить, что данный эксперимент не имел своей целью обоснование гигиенического регламента, и его условия (режим, уровни и способы воздействия на организм животных, их вид и пол, исходные показатели для оценки состояния организма, периодичность снятия показателей и т. п.) определялись другими задачами. Поэтому в нашем случае результаты этого эксперимента используются исключительно для демонстрации методов, составляющих предлагаемую методологию.
Эксперимент проводили по плану взвешивания со смещением типа CWD для 4 агентов [27, 30]. Токсический эффект оценивали через 15 и 30 сут с помощью показателя среднего отклонения состояния организма подопытных животных от нормы Б, и вероятности р статистически значимого отклонения у отдельной особи (далее использовали показатель К = -1п (1 - р)), которые определялись по пяти биохимическим и шести гистохимическим показателям методом, изложенным в [23, 25, 28]. План (совокупность изучаемых сочетаний концентраций солей) и результаты эксперимента приведены в таблице.
По этим данным была получена следующая модель дозовре-менной зависимости:
ут = 6,708 + 0,409 1пСа - 0,378 ЫСГе + 1,188 1пСс„ + 0,077 1пСсЛ К сут = 1,779 - 0,367 1пСа, - 0,034 1пСй + 0,633 1пСс„ + 0,218 1пС&
сут = 6,521 + 3,559 1пСа + 1,929 \пС„е + 2,464 1пСс - 4,723 1пСо-\К3о сут = 1,463 + 0,494 1пСа + 0,228 \пС„е - 0,184 1пСс + 0,079 1пСо.)
Анализ показал, что часть коэффициентов в уравнениях регрессии достоверно не отличается от нуля, поэтому из модели
t - 1.7
КатульскийЮ.Н. Гигиеническое нормирование для совместно действующих вредных факторов и методология его экспериментального обоснования
DOI: http://dx.doi.org/10.33029/0016-9900-2020-99-2-217-221 Оригинальная статья
были удалены соответствующие члены, и после пересчёта коэффициентов она приняла следующий вид:
S Суг = 5,587 + 1,186 lnCc„ R„ ут = 2,091 + 0,601 lnCc + 0,218 lnC&
S3oсут = 6,521 + 3,559 1пСа + 1,929 lnCft + 2,464 lnCc„ - 4,723 InCcj(5) R сут = 1,734 + 0,527 lnCz„
Отсюда, в соответствии с (2), нетрудно получить систему неравенств (6), которая описывает область неэффективных сочетаний:
/1,186 lnCc„ < -4,587 ) 0,601 ]nCc„ + 0,218 lnCcr < -2,091
) 3,559 lnCz„ + 1,929 lnCfe + 2,464 lnCc - 4,723 lnCcr < -5,521[ ' 0,527 ]nCz„ < -1,734
(6)
В свою очередь, приняв решение о величинах коэффициентов запаса для каждого из агентов, в соответствии с (4) из (5) или (6) легко определить область безопасных сочетаний их концентраций. Так, например, если для всех агентов использовать одинаковый коэффициент запаса к = 1,5, то область безопасных сочетаний будет определяться следующей системой (7):
/1,186 1пССм < -5,068 ]
0,601 1пССм + 0,218 \пСег < -2,423 I (7)
3,559 1пС2„ + 1,929 ЪСРе + 2,464 1пСсм - 4,723 1пСс- < -5,830 10,527 1пС2„ < -1,948 )
В дальнейшем, подставляя в (6) и (7) значения концентраций, находящихся в интересующих сочетаниях, можно определить, относятся ли эти сочетания к неэффективным и безопасным комбинациям. Так, например, подставляя в (6) и (7) значения ПДК данных металлов для хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования (1 мг/л для 7п и Си; 0,5 мг/л для СГ3 и Fe), получим, что сочетание этих концентраций в условиях дан-
ного эксперимента не может считаться неэффективным и безопасным. Нетрудно также показать, что сочетание концентраций, составляющих одну четвёртую часть от ПДК этих агентов, которое, согласно формуле Аверьянова, в данном случае является допустимым, тоже нарушает все неравенства в системах (6) и (7) и, следовательно, является эффективным и небезопасным. В то же время условия (6) и (7) выполняются для множества других сочетаний, например, для комбинации концентраций солей цинка, железа, меди и хрома, равных 0,01 мг/л, что свидетельствует о неэффективности и безопасности этого сочетания в условиях данного эксперимента.
Таким образом, систему (7) можно было бы принять в качестве экспериментально обоснованного регламента для одновременно содержащихся в питьевой воде солей цинка, железа, меди и хрома, если бы условия эксперимента и коэффициенты запаса соответствовали требуемым при установлении гигиенических нормативов.
В заключение необходимо отметить следующие преимущества предлагаемого подхода к гигиеническому регламентированию совместно действующих вредных факторов.
Гигиенический регламент, полученный данным способом, устанавливается по получаемой в эксперименте реальной дозов-ременной зависимости эффекта совместного действия вредных факторов, не требует выполнения каких-либо условий о характере этого действия (изоаддитивности и т. п.), а также учитывает не только степень отклонения состояния организма подопытных животных от нормы, но и вероятность этого отклонения. Кроме того, для получения информации, необходимой при установлении регламента для п совместно действующих агентов, можно применять наиболее экономные планы экспериментов, в которых используется всего и+1 группа подопытных животных, в то время как при подходах, основанных на данных об изолированном действии вредных факторов, требуется не менее 3и таких групп (по 3 группы для определения дозовой зависимости каждого агента), то есть в 2-3 раза больше (в зависимости от числа агентов).
Литература (пп. 10-13, 22 см. References)
1. Авалиани С.Л., Безпалько Л.Е., Бобкова Т.Е., Мишина А.Л. Перспективные направления развития методологии анализа риска в России. Гигиена и санитария. 2013; 1: 33—5.
2. Жолдакова З.И., Харчевникова Н.В., Мамонов Р.А., Синицына О.О. Методы оценки комбинированного действия веществ. Гигиена и санитария. 2012; 2: 86—9.
3. Голубев А.А., Люблина Е.И., Толоконцев Н.А., Филов В.А. Количественная токсикология. Л.: Медицина; 1973. 287 с.
4. Кацнельсон Б. А., Новиков С.М. Методические подходы к изучению комбинированного действия промышленных вредных веществ. Гигиена и санитария. 1986; 5: 59—62.
5. Кустов В.В., Тиунов Л.А., Васильев Г.А. Комбинированное действие промышленных ядов. М.: Медицина; 1975. 256 с.
6. Методические рекомендации по планированию и оценке эффекта комбинированного действия химических веществ при многократном воздействии. Киев; 1977.
7. Нагорный П.А. Комбинированное действие химических веществ и методы его гигиенического изучения. М.: Медицина; 1984. 182 с.
8. Синицына О.О., Красовский Г.Н., Жолдакова З.И. Критерии порогового действия химических веществ, загрязняющих различные объекты окружающей среды. Вестник РАМН. 2003; 3: 17—23.
9. Постановка экспериментальных исследований по изучению характера комбинированного действия химических веществ с целью разработки профилактических мероприятий: Методические рекомендации. М.; 1987.
14. Гигиенические требования к охране поверхностных вод: СанПиН 2.1.5. 980-00. М.; 2000.
15. Предельно допустимые концентрации (ПДК) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе городских и сельских поселений: ГН 2.1.6.3492-17. М.; 2017.
16. Аверьянов А.Г. К вопросу об оценке воздушной среды при наличии нескольких вредных компонентов. Гигиена и санитария. 1957; 8: 64-7.
17. Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны: ГН 2.2.5.1313-03. М.; 2003.
18. Корбакова А.И., Иванов Н.Г., Кремнева С.Н. Предельно допустимые концентрации смесей веществ. В кн.: Принципы предельно допустимых концентраций. Под ред. А.А. Летавет, И.В. Саноцкого. М.: Медицина; 1970: 20-129.
19. Кустов В.В., Тиунов Л.А. К оценке воздушной среды, содержащей несколько вредных примесей. Гигиена и санитария. 1960; 7: 92-3.
20. Саноцкий И.В. Современное состояние вопроса о комбинированном действии газов, паров и аэрозолей. В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. Под ред. А.А. Летавет, И.В. Саноцкого. М.: Медицина; 1969: 6-13.
21. Книжников В.А., Душутин К.К. Проблемы гигиенической регламентации эффектов комбинированного и сочетанного действия. В кн.: Методологические аспекты гигиенического исследования соче-танных и комбинированных воздействий. Под ред. Л.А. Булдакова, В.А. Книжникова. М.; 1986: 12-9.
23. Катульский Ю.Н. Интегральная оценка состояния организма животных в токсикологических экспериментах. Гигиена и санитария. 1986; 9: 47-9.
24. Катульский Ю.Н. Методические основы экспериментального изучения совместного действия ксенобиотиков. Гигиена и санитария. 1990; 4: 71-5.
25. Катульский Ю.Н. Об унификации показателей возможности заболевания в методологии оценки риска и определение вероятности неканцерогенных эффектов в токсиколого-гигиенических, клинико-эпидемиологических исследованиях и по данным об обращаемости за медицинской помощью. Гигиена и санитария. 2016; 10: 998-1002.
26. Катульский Ю.Н. Оценка риска заболевания при действии системных токсикантов. Гигиена и санитария. 2001; 6: 66-8.
27. Катульский Ю.Н. Планирование эксперимента по изучению дозов-ременной зависимости эффекта совместного действия вредных факторов. Гигиена и санитария. 2006; 4: 81-3.
28. Катульский Ю.Н. Определение неэффективных уровней совместно действующих вредных факторов в токсиколого-гигиеническом эксперименте. В кн.: Материалы международного форума Научного совета РФ по экологии человека и гигиене окружающей среды. М.: 2016; Т. 1: 289-92.
29. Горский В.Г., Адлер Ю.П., Бродский В.З., Кузнецов В.С. Линейные планы с целочисленными уровнями. Заводская лаборатория. 1973; 5: 579-83.
30. Катульский Ю.Н. О зависимости «доза-эффект» в связи с изучением совместного действия химических канцерогенов. Вопросы онкологии. 1988; 3: 322-30.
31. Катульский Ю.Н. Оценка эффективности воздействия вредных агентов. Гигиена и санитария. 2006; 6: 67-9.
Katulskiy Yu.N. Hygienic regulation for jointly acting harmful factors and methodology of its experimental rationale
DOI: http://dx.doi.org/10.33029/0016-9900-2020-99-2-217-221
Original article
References
1. Avaliani S.L., Bezpal'ko L.E., Bobkova T.E., Mishina A.L. Prospective directions of development of the methodology of risk analysis in Russia.
Gigiena i sanitariya [Hygiene and Sanitation, Russian journal]. 2013; 1: 33—5. (in Russian)
2. Zholdakova Z.I., Kharchevnikova N.V., Mamonov R.A., Sinitsyna O.O. Methods for assessing the combined effect of substances. Gigiena i sanitariya [Hygiene and Sanitation, Russian journal]. 2012; 2: 86—9. (in Russian)
3. Golubev A.A., Lyublina E.I., Tolokontsev N.A., Filov V.A. Quantitative Toxicology [Kolichestvennaya toksikologiya]. Leningrad: Meditsina; 1973. 287 p. (in Russian)
4. Katsnel'son B.A., Novikov S.M. Methodical approaches to the study of combined action of industrial harmful substances. Gigiena i sanitariya [Hygiene and Sanitation, Russian journal]. 1986; 5: 59—62. (in Russian)
5. Kustov V.V., Tiunov L.A., Vasil'ev G.A. Combined action of industrial poisons [Kombinirovannoye deystviye promyshlennykh yadov]. Moscow: Meditsina; 1975. 256 p. (in Russian)
6. Methodological recommendations for planning and evaluating the effect of combined action of chemicals with repeated exposure. Kiev; 1977. (in Russian)
7. Nagornyy P.A. Combined action of chemicals and methods of its hygienic study [Kombinirovannoye deystviye khimicheskikh veshchestv i metody yego gigiy-enicheskogo izucheniya]. Moscow: Meditsina; 1984. 182 p. (in Russian)
8. Sinitsyna O.O., Krasovskiy G.N., Zholdakova Z.I. Criteria for the threshold action of chemicals polluting different environmental objects. Vestnik RAMN. 2003; 3: 17-23. (in Russian)
9. Establishment of experimental studies on the nature of the combined action of chemicals with a view to developing preventive measures: Methodological recommendations. Moscow; 1987. (in Russian)
10. Birnbaum L., DeVito M. Use of toxic equivalency factors for risk assessment for dioxins and related. Toxicology. 1995; 105 (2-3): 391-401.
11. Finney D.J. Probit analysis. 3rd ed. London: Cambridge University Press; 1971.
12. Loeve S. Die quantitativen Problem der Pharmakologie. Ergebnisse der Physiologie. 1928; 27: 47-187.
13. Supplementary quidance for conducting health risk assessment of chemical mixtures: Risk Assessment Forum, U.S. Environmental Protection Agency. Washington; 2001.
14. Hygienic requirements for the protection of surface waters: SanPiN 2.1.5.980-00. Moscow; 2000. (in Russian)
15. Maximum permissible concentration (MPC) of pollutants in the atmospheric air of urban and rural settlements: GN 2.1.6.3492-17. Moscow; 2017. (in Russian)
16. Aver'yanov A.G. On the issue of assessing the air environment in the presence of several harmful components. Gigiena i sanitariya [Hygiene and Sanitation, Russian journal]. 1957; 8: 64-7. (in Russian)
17. Maximum permissible concentration (MPC) of harmful substances in the air of the working area: GN 2.2.5.1313-03. Moscow; 2003. (in Russian)
18. Korbakova A.I., Ivanov N.G., Kremneva S.N. The maximum permissible concentrations of mixtures of substances. In: Principles of maximum permissible
concentrations [Printsipy predel'no dopustimykh kontsentratsiy]. A.A. Letavet, I.V. Sanotskiy, eds. Moscow: Meditsina; 1970: 20-129. (in Russian)
19. Kustov V.V., Tiunov L.A. To the assessment of an air environment containing several harmful impurities. Gigiena i sanitariya [Hygiene and Sanitation, Russian journal]. 1960; 7: 92-3. (in Russian)
20. Sanotskiy I.V. The current state of the issue of the combined action of gases, vapors and aerosols. In: Toxicology of New Industrial Chemical Substances [Toksikologiya novykhpromyshlennykh khimicheskikh veshchestv]. A.A. Leta-vet, I.V. Sanotskiy, eds. Moscow: Meditsina; 1969: 6-13. (in Russian)
21. Knizhnikov V.A., Dushutin K.K. Problems of hygienic regulation of the effects of combined and combined action. In: Methodological aspects of hygienic study of combined and combined effects [Metodologicheskiye aspekty gigiyenicheskogo issledovaniya sochetannykh i kombinirovannykh vozdeystviy]. L.A. Buldakov, Knizhnikov V.A., eds. Moscow; 1986: 12-9. (in Russian)
22. Feron V.J., Groten J.P., Jonker D., Cassee F.R., Van Bladeren P.J. Toxicology of chemical mixtures: challenges for today and the future. Toxicology. 1995; 105 (2-3): 415-27.
23. Katul'skiy Yu.N. Integral assessment of the animal organism in toxico-logical experiments. Gigiena i sanitariya [Hygiene and Sanitation, Russian journal]. 1986; 9: 47-9. (in Russian)
24. Katul'skiy Yu.N. Methodical foundations of experimental study of the joint action of xenobiotics. Gigiena i sanitariya [Hygiene and Sanitation, Russian journal]. 1990; 4: 71-5. (in Russian)
25. Katul'skiy Yu.N. About unification of indices of the possibility of disease occurrence in risk assessment methodology and the determination of the probability of non-carcinogenic effects in toxicological-hygienic, clinical and epidemiological studies and according to data about health-seeking behavior. Gigiena i sanitariya [Hygiene and Sanitation, Russian journal]. 2016; 10: 998-1002. (in Russian)
26. Katul'skiy Yu.N. Risk assessment of the disease under the influence of systemic toxicants. Gigiena i sanitariya [Hygiene and Sanitation, Russian journal]. 2001; 6: 66-8. (in Russian)
27. Katul'skiy Yu.N. Planning an experiment to study the dose-time dependence of the effect of the combined effect of harmful factors. Gigiena i sanitariya [Hygiene and Sanitation, Russian journal]. 2006; 4: 81-3.
28. Katul'skiy Yu.N. Determination of ineffective levels ofjointly acting harmful factors in the toxicological-hygienic experiment. In: Proceedings of the International Forum of the Scientific Council of the Russian Federation on Human Ecology and Environmental Hygiene [Materially mezhdunarodnogo foruma Nauchnogo soveta RFpo ekologii cheloveka igigiyene okruzhayushchey sredy]. Moscow; 2016; V. 1: 289-92. (in Russian)
29. Gorskiy V.G., Adler Yu.P., Brodskiy V.Z., Kuznetsov V.S. Linear Plans with Integer Levels. Zavodskaya laboratoriya. 1973; 5: 579-83. (in Russian)
30. Katul'skiy Yu.N. On the dose-effect relationship in connection with the study of the joint action of chemical carcinogens. Voprosy onkologii. 1988; 3: 322-30.
31. Katul'skiy Yu.N. Assessment of the effectiveness of harmful agents. Gigi-ena i sanitariya [Hygiene and Sanitation, Russian journal]. 2006; 6: 67-9. (in Russian)
Рецензия на статью Ю.Н. Катульского «Гигиенический регламент для совместно действующих вредных факторов и методология его экспериментального обоснования»
Рассматриваемая в статье проблема комбинированного, комплексного, сочетанного действия вредных факторов на здоровье человека достаточно актуальна. К настоящему времени уже предложены подходы к оценке рисков здоровью населения при воздействии химических, физических и биологических факторов для определения показателей безопасности продукции (товаров) на базе эволюционного моделирования, однако задача гигиенического регламентирования комплексов разнородных факторов с различной продолжительностью экспозиции до настоящего времени не ставилась.
Разработка гигиенических регламентов для совместно действующих агентов, описывающих «всё множество их сочетаний», может представлять некий теоретический интерес, но их обоснование и надзор за их исполнением практически вряд ли осуществимы.
Изменение названия статьи на «Гигиенический регламент для совместно действующих вредных факторов и методология его экспериментального обоснования» не снимает основное из замечаний.
Автор рассматривает регламент как порядок, правило для определения безопасных уровней действующих агентов. Это не соответствует понятию гигиенического регламента.
Гигиенические регламенты (нормативы) являются важнейшими критериями для оценки качества окружающей среды и используются при надзоре за объектами среды обитания. Они закладываются в проектные решения, а также служат юридической основой для санитарного контроля. Гигиенический регламент - это количественный показатель, характеризующий оптимальный или допустимый уровень физических, химических, биологических факторов окружающей и производственной среды, а не способ оценки токсического эффекта.
Принятие предлагаемой системы в качестве экспериментального обоснования регламента недопустимо, поскольку данное положение противоречит определению гигиенического регламента. Также не показана возможность использования данной системы в государственном санитарно-эпидемиологическом надзоре.
Поскольку статья посвящена главным образом моделированию развития токсического эффекта при различных сочетаниях действующих агентов, публикация её под названием «Гигиенический регламент для совместно действующих вредных факторов и методология его экспериментального обоснования» не является целесообразной.
Доктор мед. наук П.З. Шу р 221
