CC BY
22
© А.В. Панов, М.В. Бурмистров, С.В. Зинченко, И.С. Рагинов, Э.Ю. Миндубаев, П.М. Маненков, 2014
УДК 618.146-006.61-085.28:612.014.464
МЕТОД КОМБИНИРОВАННОЙ РАДИОМОДИФИКАЦИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
А.В. Панов1,2, М.В. Бурмистров2, С.В. Зинченко2, И.С. Рагинов3, Э.Ю. Миндубаев1, П.М. Маненков3
1 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РТ, г. Казань
2 ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Казань
3 ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань
METHOD OF COMBINED RADIOMODIFICATION IN COMPLEX TREATMENT OF LOCALLY ADVANCED CERV^L CANCER
A.V. Panov1,2, M.V. Burmistrov2, S.V Zinchenko2, I.S. Raginov3, E.Yu. Mindubaev1, P.M. Manenkov3
1 Tatarstan Cancer Center, Kazan
2 Kazan State Medical Academy, Kazan
3 Kazan State Medical University, Kazan
Панов Андрей Владимирович — кандидат медицинских наук, заведующий гинекологическим отделением № 1, доцент кафедры акушерства и гинекологии № 2
420019, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. (843) 519-26-50, e-mail: rkod.mzrt@tatar.ru, onko@mi.ru
Panov A.V. — PhD, Head of the Gynecology Department № 1, Assistant Professor of Obstetrics and Gynecology Department № 2 29 Sibirskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420029, tel. (843) 519-26-50, e-mail: rkod.mzrt@tatar.ru, onko@mi.ru
Реферат. Представлены результаты комплексного лечения 63 больных плоскоклеточным раком шейки матки IIb стадии. Всем пациенткам в предоперационном периоде использована комбинация сочетанной лучевой терапии (дистанционная + внутриполостная) и внутривенного введения цисплатина с последующей операцией Вертгейма. На этапе предоперационной химиолучевой терапии 36 больным из 63 выполнялась трансректальная инсуфляция радиомодификатора: озон-кислородной смеси. В послеоперационном периоде произведен сравнительный анализ лечебного патоморфоза опухоли. Предложенная схема предоперационной химиолучевой терапии рака шейки матки в условиях радиомодификации озон-кислородной смесью привела к достижению лечебного патоморфоза IV степени у 47,2% больных, что подтверждено мор-фометрической оценкой эффективности повреждающего эффекта, а также позволила увеличить одно- и трехлетнюю выживаемость пациенток до 92,3 и 70,8% соответственно.
Ключевые слова: плоскоклеточный рак шейки матки, химиолучевая терапия, радиомодификация, озон, лечебный пато-морфоз, морфометрическая оценка эффективности лечения.
Abstrsct. Presents the results of complex treatment of 63 patients with squamous cell cervical cancer stage II b. All patients in the preoperative period used a combination of combined radiation therapy (external + internal) and intravenous administration of cisplatin with the subsequent operation of Wertheim. At the stage of preoperative chemoradiation therapy 36 of 63 patients were performed rectal insufflation of radiomodificator: ozone-oxygen mixture. In the postoperative period the comparative analysis of therapeutic pathomorphosis of the tumor. The proposed scheme preoperative chemoradiation therapy of cervical cancer in conditions of radiomodification ozone-oxygen mixture led to the achievement of therapeutic pathomorphosis of IV degree from 47.2% of patients, which is confirmed by morphometric assessment of the effectiveness of the damaging effect, and also allowed the increase of one- and three-year survival rate of patients to 92.3 and 70.8% respectively.
Key words: squamous cell cervical cancer, chemoradiotherapy, radiomodification, ozone, therapeutic pathomorphosis, morphometric analysis.
Введение
Рак шейки матки (РШМ) на сегодняшний день остается одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований (ЗНО). В структуре онкологической заболеваемости РШМ занимает 7-е место в общей популяции и 3-е место среди ЗНО у женщин, конкурируя с такими опухолевыми заболеваниями, как рак молочной железы и рак толстой кишки. По данным литературы в мире ежегодно выявляется более 450 тысяч новых случаев РШМ и регистрируются около 300 тысяч умерших от этого заболевания [1]. В России ежегодно регистрируется около 14 000 вновь заболевших РШМ и умирает около 6000 женщин.
Прогноз заболевания в значительной мере определяется распространенностью опухолевого процесса. Для больных РШМ I стадии показатель 5-летней выживаемости составляет 78-99% и только 43-68% больных II-III стадии переживают 5-летний рубеж. К сожалению, у значительной части пациенток опухоль шейки матки диагностируется уже на поздних стадиях. Так, в 2011 году в РФ РШМ I-II стадии выявлялся в 62% случаев, а III стадии — в 27,3% [2].
Известно, что лучевая терапия (ЛТ) признана основным методом лечения больных РШМ, причем у 75% пациенток она являлась самостоятельным, а порой и единственным методом лечения [3-5]. Приведенные результаты за последние 25 лет свидетельствовали о том, что ЛТ является не только эффективным, но и перспективным методом лечения РШМ. Однако 30-40% больных умирали в ближайшие годы после завершения ЛТ, в большинстве случаев от про-грессирования основного заболевания. В первые годы после лечения в зоне облучения рецидивы возникали у 10-40% пациенток, а у 35% больных обнаруживались отдаленные метастазы [3, 6]. Показано, что одним из ключевых факторов, влияющих на прогрессию рака шейки матки и его устойчивость к химио-лучевой терапии, является гипоксия опухоли. Первые исследования влияния повышения оксигенации опухоли были предприняты в 70-х годах двадцатого столетия немецкими учеными [7, 8]. Использовалась методика внутривенного введения озонированной крови самих пациенток в комбинированном лечении рака шейки матки. Авторы отметили снижение осложнений лучевой терапии, более быстрый регресс опухоли и улучшение общего соматического состояния больных. В последующем работы в данном направлении по необъяснимым причинам ограничились лишь
экспериментальными и клиническими исследованиями влияния гипоксии на прогрессирование опухоли при раке шейки матки [9-11]. Поэтому данная неблагоприятная ситуация продиктовала необходимость смены традиционных подходов к ЛТ в лечении РШМ.
Материалы и методы
В период с 2008 по 2013 гг. на базе отделения радиогинекологии и онкогинекологии Республиканского клинического онкологического диспансера Министерства здравоохранения Республики Татарстан комплексное лечение проходили 63 пациентки с местно-распространенным плоскоклеточным РШМ. Возраст больных варьировал от 24 до 63 лет (средний возраст 43,3±1,2 года). Во всех случая был диагностирована экзофитная форма роста опухоли. Согласно международной клинической классификации РШМ FIGO (2002) в исследование были включены женщины только со IIb стадией (Т2ЬЫхМ0).
Основную группу составили 36 пациенток (57,1%), которым на первом предоперационном этапе была проведена химиолучевая терапия (ХЛТ) по схеме принятой с 1997 года в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. Выполнялась комбинированная ЛТ: дистанционная ЛТ (ДЛТ) на опухоль и зоны регионарного метастази-рования в разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 30 Гр в сочетании с вну-триполостной Со60 в РОД 10 Гр до СОД 20 Гр. Один раз в неделю в течение трех недель, на фоне проводимой ЛТ, внутривенно капельно вводился цисплатин в суммарной дозе 120 мг (по 40 мг в неделю). Кроме того, в данной группе больных проводили трансректальную инсуфляцию озон-кислородной смеси (ОКС) в качестве дополнительного радио-модификатора перед каждым сеансом облучения. Контрольную группу составили 27 пациенток (42,9%), которым провели предоперационную ХЛТ по вышеописанной схеме без применения ОКС.
Для получения ОКС использовали аппарат «Medozons-ВМ» с максимальной подачей озона на выходе 10 ц/ml. Суть самого метода трансректальной инсуфляции ОКС заключалась в следующем: в стерильный контейнер для приема мочи аппаратом нагнеталась ОКС в объеме 1500 мл. Далее, после очистительной клизмы, перед каждым сеансом ЛТ пациентке трансректально медленно (в течение 5-10 минут) из контейнера вводилась смесь. Применяя данный метод радиомодификации, мы отталкивались от той концепции, что чем больше оксигенация опухоли при
Таблица 1. Распределение больных по степени лечебного патоморфоза
Степень Распределение больных
патоморфоза Основная группа (n=36) Контрольная группа (n=27)
I степень 1 (2,8%) 1 (3,7%)
II степень 6 (16,7%) 4 (14,8%)
III степень 12 (33,3%) 13 (48,2%)
IV степень 17 (47,2%) 9 (33,3%)
диффузии кислорода из прямой кишки в кровь и далее в саму опухоль, тем выше ее чувствительность к воздействию ионизирующей радиации и, как следствие этого усиление повреждающего эффекта ЛТ. В процессе введения ОКС, как и в ходе проведения сеанса ЛТ не было отмечено дискомфортных ощущений, либо болевого синдрома ни у одной больной.
На втором этапе лечения, через три недели после ХЛТ, всем 63 (100%) пациенткам выполнили радикальную гистерэктомию по методу Вертгейма — Мейгса.
Для определения степени лечебного патоморфо-за, после проведенного лечения, использовался метод количественной морфологический оценки, предложенный Г.А. Лавниковой — З.В. Гольберт (1979).
Статистическая обработка выживаемости проводилась с применением пакета программ SPSS v.13.0. Результаты одно- и трехлетней выживаемости пациенток рассчитывались по методу Kaplan — Meier.
Г I
Рисунок 1. Микрофотография рака шейки матки больной, прошедшей курс лучевой химиотерапии (контрольная группа). Большинство клеток вакуолизированы. Окраска гематоксилин-эозином. Х600
Результаты
Исходные показатели сатурации кислорода в шейке матки до введения в прямую кишку ОКС у больных РШМ колебались от 72 до 88% (в среднем 81,3+1,5%), свидетельствовавшее о значительном гипоксическом статусе опухоли. Методика пульсоксиметрии, основанная на использовании принципа фотоплетизмографии, позволила выделить артериальную составляющую абсорбции света для определения оксигенации артериальной крови. Оптимальный объем трансректальной инсуфляции ОКС, при котором пациентки не отмечали клинических побочных симптомов, и была достигнута максимальная оксигенация опухоли (98,8+0,2%), составил 1500 мл (суммарная доза озона 15 мг).
По показателям степени химиолучевого патоморфоза опухоли, который был оценен в послеоперационном периоде, все больные распределились следующим образом (табл. 1).
Отмечено значительное и статистически достоверное увеличение числа пациенток РШМ с лечебным патоморфозом IV степени.
После проведенной лучевой химиотерапии в опухоли определяются многочисленные клетки с вакуолизацией (рис. 1). Ядра часто удлиненные, гиперхром-ные, но чаще встречаются клетки с гомогенно бледно окрашеным ядром и хорошо видимыми гранулами хроматина преимущественно конденсированным вдоль ядерной оболочки. Редко встречаются клетки, в которых несколько ядер или ядерные мембраны со
Рисунок 2. Микрофотография рака шейки матки больной, прошедшей курс лучевой химиотерапии на фоне оксиге-нации (опытная группа). Окраска гематоксилин-эозином. Х400
складками. Определяются скопления клеток, у которых значительно увеличены размеры клеток и ядер. Большое количество клеток, демонстрирующих реакцию на химиолучевое лечение, указывает на высокую эффективность используемого метода лечения.
При сравнении морфологической картины в опытной группе с контрольной зафиксировано значительно меньшее количество клеток с признаками дегенерации под влиянием оксигенации, чем в контроле. Меньшее количество клеток с вакуолизацией цитоплазмы, с лизисом ядра, кариопикнозом и карио-рек-сисом. Под влиянием оксигеннации в опытной группе по сравнению с контрольной достоверно уменьшаются размеры клеток и их ядер (табл. 2).
Под влиянием химиолучевой терапии происходит гибель опухолевых клеток, которые замещаются соединительной тканью и в целом опухоль приобретает скиррозный характер. Вокруг групп опухолевых клеток определяет лимфоцитарная инфильтрация. В опытной группе на фоне оксигенации по сравнению с контролем происходит увеличение стромы и соответственно уменьшение паренхимы. При этом соединительная ткань выглядит более зрелой и с меньшей лимфоцитарной инфильтрацией (рис. 2).
Одногодичная выживаемость больных местно-распространенным плоскоклеточным РШМ IIb стадии в основной группе составила 92,3±0,4% достоверно выше, чем у пациенток контрольной — 70,8±0,6% (равенства распределения дожития х2=1,150).
Таблица 2. Размеры клеток и ядер опухолевых клеток в контрольной и опытной группах
Группа Средний размер клетки (мкм) Диаметр ядра (мкм)
Контрольная
(ХЛТ без 58,3 ± 5,8 38,0±2,9
оксигенации)
Опытная (ХЛТ с оксигенацией) 47,5±6,2* 21,2±2,3*
* — достоверное различие при сравнении с контролем (Р<0,05)
К концу третьего года наблюдения в основной и в контрольной группе от прогрессирования основного заболевания погибли по пять больных. Кроме того, в основной группе выбыли из наблюдения 3 пациентки и в контрольной группе — 4.
Трехлетняя выживаемость больных РШМ IIb стадии в основной и контрольной группах представлена на рисунке 4.
Трехлетняя выживаемость больных РШМ в основной и контрольной группе составила 70,3±1,9 и 58,8±2,9% соответственно (равенства распределения дожития х2=1,612). Таким образом, трехлетняя выживаемость больных в основной группе была также достоверно выше, чем у пациенток контрольной группы.
0.8-
£ 41 га а
¡0.4"
m
о.с-
Функции одногодичной выживаемости
—^химио-лучеоая терапия - «имио-лучееая терапия + озон
12
0 2 4 G 8 10
Длительность наблюдений, мес.
Рисунок 3. Одногодичная выживаемость больных раком шейки матки IIb стадии в основной и контрольной группах
Ч 0,и
m
Функции одногодичной выживаемости
пхимио-лучеоая терапия хиьмо-лучееая терапия + ион
-г-
10
-Г-
12
.
Рисунок 4. Трехлетняя выживаемость больных раком шейки матки IIb стадии в основной и контрольной группах
Выводы
1. Предложенная схема предоперационной хи-миолучевой терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака шейки матки IIb стадии в условиях радиомодификации озон-кислородной смесью характеризуется высокими показателями лечебного патоморфоза IV степени опухолевой ткани, достигающего 47,2%.
2. Разработанный и внедренный нами в клиническую практику способ контроля оксигенации опухоли имеет ряд принципиальных преимуществ: не-инвазивный подход, простота применения, высокая точность и дешевизна метода.
3. Сравнительный анализ одно- и трехлетней выживаемости в зависимости от метода лечения показал преимущества применения озон-кислородной смеси в комплексном лечении больных местно-распро-страненным плоскоклеточным раком шейки матки IIb стадии. Одногодичная и трехлетняя выживаемость у больных основной группы оказалась достоверно выше, чем у пациенток контрольной группы: 92,3 и 70,3% к 70,8 и 58,8% соответственно.
Литература
1. Global Cancer Statistics 2002 / D.M. Parkin, F. Bray, J. Ferlay, P. Pisani // C.A. Cancer J. Clin. — 2005. — Vol. 55. — P. 74—108.
2. Чиссов В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2004 году / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. — М.: Медицина, 2005. — 230 с.
3. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. — СПб: Медицина, 2002. — 544 с.
4. Чиссов В.И. Руководство по онкологии / В.И. Чиссов, С.Л. Дарьялова. — М.: МАИ, 2008. — 840 с.
5. Practice patterns of radiotherapy in cervical cancer among groups of the gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) / D.K. Gaffhey, A. Du Bois, K. Narayan et al. // Int. J. Raddiat. Biol. Phys. — 2007. — Vol. 68. — Р. 485—490.
6. Cancer Survival and Incidence from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program / L.G. Ries, M.E. Reichman, D.R. Lewis et al. // The Oncologist. — 2003. — Vol. 8. — Р. 541—552.
7. Hernuss P. Ozone-oxygen injection in gynecological radiotherapy / P. Hernuss, E. Muller-Tyl, J. Dimopoulos // Strahlentherapie. — 1974. — Vol. 148. — P. 242—245.
8. Hernuss P. Ozone and gynecologic radiotherapy / P. Hernuss, E. Muller-Tyl, L. Wicke // Strahlentherapie. — 1975. — Vol. 150. — P. 493—499.
9. Association between tumor hypoxia and malignant progression in advanced cancer of the uterine cervix / M. Hockel, K. Schlenger, B. Aral et al. // Cancer Res. — 1996. — Vol. 56. — P. 4509—451.
10. Tumour hypoxia and vascular density as predictors of metastasis in squamous cell carcinoma of the uterine cervix / K. Sundfor, H. Lyng, E. Rofstad et al. // J. Cancer. — 1998. — Vol. 78. — P. 822—827.
11. Hoeckel M. Prognostic significance of tissue hypoxia in cervical cancer / M. Hoeckel, P. Vaupel // C.M.E. J. Gynecol. Oncol. — 2001. — Vol. 6. — P. 216—225.
