CC BY
23
© А.В. Панов, М.В. Бурмистров, И.С. Рагинов, А.В. Бердников, Э.Ю. Миндубаев, П.М. Манненков, С.Е. Габитова
УДК 618.146-006.6-085:612.014.464
результаты комплексного лечения больных местно-распространенным раком шейки матки с включением в схему лечения радиомодификаторов
А.В. Панов1, М.В. Бурмистров1, И.С. Рагинов2, А.В. Бердников3, Э.Ю. Миндубаев1, П.М. Манненков2, С.Е. Габитова1
results of complex treatment of locally-advanced cervical cancer with using of radiomodifiers
A.V. Panov, M.V. Burmistrov, I.S. Raginov, A.V. Berdnikov, E.Yu. Mindubayev, P.M. Mannenkov, S.E. Gabitova
1 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», Казань
2 ГБОУ ДПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава РФ
3 Казанский национальный исследовательский технический университет им. А.Н. Туполева
Реферат. Представлены результаты комплексного лечения 53 больных плоскоклеточным раком шейки матки IIb стадии. Всем пациенткам в предоперационном периоде использована комбинация сочетанной лучевой терапии (дистанционная + внутриполостная) и внутривенного введения цисплатина с последующей операцией Вертгейма. На этапе предоперационной химиолучевой терапии 31 больной из 53 выполнялась трансректальная инсуфляция озонокислородной смеси в качестве радимодификатора. При этом использована оригинальная методика и аппаратно-программная реализация пуль-соксиметрической оценки насыщения опухоли кислородом. В послеоперационном периоде произведен сравнительный анализ лечебного патоморфоза опухоли, количества побочных эффектов химиолучевой терапии и послеоперационных осложнений в обеих группах больных. Доказаны несомненные преимущества комплексной терапии больных плоскоклеточным раком шейки матки в условиях радиомодификации озонокислородной смеси.
Ключевые слова: плоскоклеточный рак шейки матки, химиолучевая терапия, радиомодификация, озон, лечебный пато-морфоз, осложнения.
Abstract. This study demonstrates the results of the complex treatment of 53 patients with squamous cell uterine cervix cancer stage IIB. In the preoperative period all the patients received a combination of the combined radiotherapy (distant + intracavitary) and intravenous administration of the cysplatin with the subsequent Wertheim surgery. During the preoperative chemoradiotherapy 31 of the 53 patients) were treated with transrectal insufflation of the ozone-oxygen mixture as a radiomodificator. Besides, the original technique, and hardware and software implementation of the pulsoximetric assessment of the tumor oxygenation were used. In the postoperated period the tumor therapeutic pathmorphism, quantity of side effects of the chemoradiotherapy and postoperative complications were comparatively analyzed in the both groups. The undoubted benefits of the usage of the ozone-oxygen mixture in the complex therapy of patients with squamous cell cervix cancer were proved. Key words: squamous cell cervical cancer, chemoradiotherapy, radiomodifications, ozone, therapeutic pathomorphism, complications.
Введение
Рак шейки матки (РШМ) на сегодняшний день остается одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований (ЗНО). По показателям заболеваемости РШМ занимает 7-е место и 3-е место среди ЗНО у женщин, конкурируя с такими опухолевыми заболеваниями, как рак молочной железы и рак толстой кишки. По данным литературы, в мире
ежегодно выявляется более 500 тыс. новых случаев РШМ и регистрируется около 300 тыс. умерших от этого заболевания [1].
Прогноз заболевания в значительной мере определяется распространенностью опухолевого процесса. Для больных РШМ I стадии показатель 5-летней: выживаемости составляет 78—99% и только 43—68% больных II—III стадии переживают 5-летний срок. К сожалению, у значительной части пациенток
опухоль шейки матки диагностируется уже на поздних стадиях. Так, в 2011 г. в Российской Федерации РШМ I—II стадии выявлялся в 62,0% случаев, а III стадии — в 27,3%. В Республике Татарстан — 72,5 и 16,5% соответственно [2].
Известно, что лучевая терапия (ЛТ) является основным методом лечения больных РШМ. Большинство пациенток с РШМ подвергаются ЛТ, причем у 75% она являлась самостоятельным, а порой и единственным методом лечения [3, 4, 5]. Приведенные результаты за последние 25 лет свидетельствовали о том, что ЛТ является не только эффективным, но и перспективным методом лечения РШМ. Однако 30—40% больных умерли в ближайшие годы после завершения ЛТ в большинстве случаев от прогрессирования основного заболевания. В первые годы после лечения в зоне облучения рецидивы возникали у 10—40% пациенток, а у 35% больных обнаруживались отдаленные метастазы [3, 6]. Поэтому сама ситуация продиктовала необходимость смены традиционных подходов лучевого лечения РШМ.
Одним из перспективных направлений повышения эффективности ЛТ стало использование способов и средств, которые позволили бы расширить радиотерапевтический потенциал с помощью радиомо-дифицирующих агентов, т.е. избирательно усилить повреждение опухоли и одновременно снизить радиопоражаемость окружающих здоровых тканей [7, 8].
В качестве радиомодифицирующих агентов (РА) в клинической онкогинекологии активно использовались электроноакцепторные соединения (мет-ронидазол), ингибиторы постлучевой репарации ДНК (8-хлоркофеин, 8-бромкофеин), гипербарическая оксигенация, искусственная гипергликемия, локальная гипертермия и химиотерапия [9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18]. Применение радиомодификаторов позволило увеличить безрецидивный период у больных РШМ, продолжительность их жизни и снизить количество постлучевых осложнений [13, 14, 19, 20].
Однако тяжелые побочные эффекты радиомодификаторов (электроноакцепторные соединения, химиотерапевтические препараты), техническая сложность проведения радиомодификации и невозможность определения кислородного статуса опухоли в процессе вдыхания кислорода (гипербарическая оксигенация), топографо-анатомические ограничения и небезопасность использования самого метода (локальная гипертермия, искусственная гипергликемия)
лимитировало применение РА в комплексной терапии местно-распространенного РШМ [7, 8, 21, 22].
Таким образом, становится очевидным факт, что до настоящего времени отсутствовал оптимальный радиомодификатор в комплексном лечении местно-распространенного РШМ, отвечающий двум основным требованиям: высокая эффективность и безопасность его использования.
Целью исследования является улучшение результатов комплексного лечения местно-распространенного плоскоклеточного рака шейки матки IIb стадии с использованием различных радиомодифицирующих агентов.
Материал и методы
Исследование проведено на базе ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения Республики Татарстан» за период с 2008 по 2011 г. В исследовании участвовали 53 пациентки с местно-распространенным плоскоклеточным РШМ IIb стадии, проходивших лечение в отделениях радиологии №2 и онкологии №7. Возраст больных колебался от 24 лет до 63 лет (в среднем 42,2 года). Согласно Международной клинической классификации РШМ FIGO (2002 г.) в исследование были включены женщины со IIb стадией (Т2|^0М0), при которой опухоль прорастала в шейку матки с инвазией параметрия, но без распространения на близлежащие лимфатические узлы или отдаленные органы.
Основную группу составили 31 пациентка. Контрольную группу составили 22 пациентки. Сравниваемые группы больных по возрастному критерию репрезентативны. Различия статистически незначимые (р>0,05).
На первом предоперационном этапе лечения всем 53 пациенткам проводилась химиолучевая терапия (ХЛТ) по схеме, принятой с 1997 г. в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова [8]. Выполнялась дистанционная ЛТ на очаг и зоны регионарного метастазирования (подвздошные и параметральные лимфатические узлы) на линейных ускорителях SL-75, SL-20 в разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 30 Гр на точки А и В, комбинируя с внутриполостной ЛТ Со60 на аппарате АГАТ-В в РОД 10 Гр до СОД 20 Гр. Кроме того, еженедельно в течение трех недель внутривенно капельно вводился цисплатин в суммарной дозе 120 мг (по 40 мг в нед).
Все больные были разделены на две группы: 31 пациентке (58,5%) (основная группа) из 53 проводили
трансректальную инсуфляцию озонокислородной смеси (ОКС) в качестве радиомодификатора перед каждым сеансом облучения. Для этой цели использовали аппарат «Медозон-ВМ» (Н.Новгород) с подачей озона на выходе 10 ^/ml на 1,5 л (суммарная доза 15 мг). Применяя данный метод лечения, мы отталкивались от той концепции, что оксигенация опухоли повышает ее чувствительность к воздействию ионизирующей радиации, тем самым усиливая радиомодифицирующий эффект ЛТ. При этом была использована оригинальная методика и аппаратно-программная реализация пульсоксиметрической оценки насыщения опухоли кислородом (приоритетная справка на изобретение № 2011139690 от
29.09.11 г.). В качестве регистрирующего устройства, определяющего кислородный статус опухоли, мы применили фотоплетизмографические датчики пульсоксиметра, размещенные на концах браншей зажима. Помещая между браншами зажима опухолевую ткань, определяли, таким образом, сатурацию кислорода в ней [положительное решение о выдаче патента РФ по заявке за № 2012123879/14 (036540) от
10.08.12 г.]. В качестве интерпретирующего устройства был использован электронный блок монитора прикроватного реаниматолога МПР5-02.
Показатели сатурации кислорода до введения в прямую кишку ОКС колебались от 76 до 84% (в среднем 80%), что прямо свидетельствовало о гипоксии опухоли. После инсуфляции ОКС показатели оксигенации опухоли достигали своего максимума, т.е. 99% в среднем к 20-й мин (интервал от 16 до 28 мин), после чего сразу начинали сеанс ЛТ.
Остальным 22 (41,5%) пациенткам (контрольная группа) мы провели предоперационную ХЛТ по вышеописанной схеме без применения ОКС. Таким образом, мы на практике реализовали принцип системной полирадиомодификации (ОКС+химиотерапия) в комплексном лечении больных местно-распространен-ным РШМ IIb стадии.
На втором этапе, через три недели после ХЛТ, всем 53 (100%) пациенткам выполнили радикальную
гистерэктомию с двусторонней подвздошной лимфа-денэктомией по методу Вертгейма—Мейгса.
Для определения степени лечебного патоморфоза, после проведенного лечения использовался метод качественной морфологический оценки, предложенный Г.А. Лавниковой и З.В. Гольберт (1979). Согласно этой схеме к IV степени повреждения относят полное (100% регресс) исчезновение элементов опухоли. При III степени (регресс более 50%) определяются остатки опухоли в виде разрозненных групп клеток с резкими дистрофическими изменениями. Ко II степени (регресс менее 50%) относят опухоли, в которых основная масса паренхимы сохранена при наличии выраженных дистрофических изменениях в клетках. При I степени патоморфоза (отсутствие регресса) структура опухоли полностью сохранена, имеется лишь подавление митозов и не свойственный данной опухоли полиморфизм и дистрофия клеток.
результаты и их обсуждение
Для оценки переносимости предоперационной ХЛТ проведен анализ частоты осложнений в ходе лечения по критериям NCI—CTC. Все осложнения носили транзиторный характер и хорошо поддавались симптоматическому лечению. Однако была отмечена тенденция к их значительному снижению в экспериментальной группе больных. Как осложнения ЛТ цистит был констатирован у 1 (3%) пациентки основной группы и у 2 (9%) контрольной; ректиты — у 5 (16%) больных основной и у 4 (18%) контрольной группы. Из гематологических осложнений, таких как осложнения химиотерапии, чаще всего отмечалась лейкопения (I—II степени) у 7 (22%) больных основной и у 17 (72,2%) контрольной группы. И наконец, грип-поподобный синдром наблюдался у 1 (3%) пациентки основной и у 2 (9%) контрольной группы. Проявлений III и IV степени токсичности не было (таблица).
Так как число наблюдений мало (n<30), для оценки существенности различий применяли сопоставление доверительных интервалов показателей (интервалы,
Анализ частоты осложнений химиолучевой терапии
Частота осложнений Доверительный К интервал
Осложнение Основнаягруппа (n=31) Контрольная группа (n=22) t Р
Цистит 1 2 0,222 0,645 2 0,000 — 0,328
Ректит 5 4 0,316 0,789 2 0,052 — 0,465
Лейкопения (I—II степени) 7 17 0,041 0,971 2 0,090 — 1,237
Гриппоподобный синдром 1 2 0,222 0,645 2 0,000 — 0,328
в границах которых с заданной вероятностью находятся истинные показатели), определяемых на основе параметра распределения Пуассона. Поскольку доверительные интервалы оцениваемых показателей при p=95% накладываются, можно сделать вывод о несущественности выявленных различий. Таким образом, уменьшение частоты осложнений ЛТ можно считать статистически незначимым.
При ректальной инсуфляции ОКС осложнений не было. Лишь у 8 (25,8%) пациенток наблюдались незначительные болевые ощущения и явления метеоризма в процессе инсуфляции, которые купировались самостоятельно.
Предоперационная ХЛТ не оказала никакого отрицательного влияния на ход оперативного вмешательства. Как интраоперационных, так и послеоперационных осложнений не наблюдалось.
Лечебный патоморфоз опухоли IV степени установлен у 14 (44,8%) больных основной и у 6 (27,2%) контрольной группы; III степени — у 10 (32,2%) основной и у 9 (41%) контрольной группы; II степени — у 6 (20%) основной и у 6 (27,3%) контрольной группы; I степени — у 1 (3%) основной и у 1 (4,5%) контрольной группы соответственно. При гистологическом исследовании удаленного препарата в послеоперационном периоде метастазы в подвздошные лимфатические узлы обнаружены у 7 (22,6%) больных основной и у 3 (13,6%) контрольной группы, что явилось основанием для проведения ЛТ в послеоперационном периоде.
В послеоперационном периоде, учитывая наличие факторов риска (метастазы в лимфатических узлах, глубокая инвазия опухоли, низкая степень дифференцирования, I—III степень лечебного патоморфоза, наличие раковых эмболов в лимфатических сосудах), проводилась послеоперационная дистанционная ЛТ (ДЛТ) в РОД 2 Гр до СОД 10—20 Гр. В основной группе послеоперационная ДЛТ была проведена 17 (55,2%) пациенткам, а в контрольной — 16 (72,8%) больным.
За период наблюдения (2008—2011 гг.) в обеих группах погибло по одной пациентке к окончанию первого года с момента установления диагноза от прогрессирования основного заболевания, что составило 3,2% в основной группе и 4,6% в контрольной группе соответственно.
Выводы
1. Предложенная нами схема предоперационной ХЛТ местно-распространенного РШМ IIb стадии в условиях радиомодификации ОКС характеризуется
высокими показателями лечебного патоморфоза IV степени опухолевой ткани, достигающего 44,8%.
2. Применение ректальной инсуфляции ОКС позволило снизить абсолютное количество постлучевых и химиотерапевтических осложнений у больных РШМ (разница статистически не существенна).
3. Для достоверной оценки эффективности предложенного метода радиомодификации необходимо большее количество клинических примеров и сроков наблюдения.
Литература
1. Parkin, D.M. Global Cancer Statistics, 2002 I D.M. Parkin, F. Bray, J. Ferlay, P. Pisani II CA Cancer J. Clin. — 2005. — Vol. 55. — P. 74—108.
2. чиссов, В.и. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году I В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. — М., 2012. — 240 с.
3. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии I Я.В. Бох-ман. — СПб.: Медицина, 2002. — 544 с.
4. чиссов, В.и. Руководство по онкологии I В.И. Чиссов, С.Л. Дарьялова. — М.: МАИ, 2008. — 840 с.
5. Gaffhey, D.K. Practice patterns of radiotherapy in cervical cancer among groups of the gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) I D.K. Gaffhey, A. Du Bois, K. Narayan [et al.] II Int. J. Raddiat. Biol. Phys. — 2007. — Vol. 68. — Р. 485—490.
6. Ries,L.G. Cancer Survival and Incidence from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program I L.G. Ries, M.E. Reichman, D.R. Lewis [et al.] II The Oncologist. — 2003. — Vol. 8. — Р. 541—552.
7. Добродеев,А.Ю. Радиомодификация при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого I А.Ю. Добродеев, А.А. Завьялов, Л.И. Мусабаева II Сибирский онкологический журнал. — 2006. — № 4. — С. 63—67.
8. Ярмоненко, с.п. Клиническая радиобиология I С.П. Ярмо-ненко, А.А. Вайсон. — М.: Медицина, 2004. — 317 с.
9. Вагнер, о.Е. Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей I О.Е. Вагнер. — Ростов н!Д., 1999. — С. 185.
10. Волчков, В.А. Радиосенсибилизирующее влияние некоторых галоиодированных аналогов пурина на нормальные и опухолевые клетки кроветворной системы I В.А. Волчков, Л.П. Вартанян, Н.Я. Михайлова II Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей. — Обнинск, 1982. — С. 116—117.
11. Дарьялова, с.л. 5-фторурацил и препараты платины как радиосенсибилизаторы при лучевом лечении больных местно-распространенным дифференцированном раком легкого / С.Л. Дарьялова, А.В. Бойко, В.И. Борисов [и др.] II Российский онкологический журнал. — 1999. — №1. — С. 20—24.
12. крутилина, Н.и. Общие принципы и методы лучевой терапии злокачественных опухолей: метод. рекомендации I Н.И. Крутилина. — Минск, 2008. — 35 с.
13. Максимов, с.Я. Комплексное лечение рака шейки матки: метод. рекомендации I С.Я. Максимов, Л.Д. Гусейнов, С.Б. Баранов, Е.В. Бахидзе. — СПб., 2008. — 20 с.
14. Некласова, Н.Ю. Оптимизация локальной и системной модификации лучевой терапии больных раком шейки матки: дис. ... д-ра мед. наук / Н.Ю. Некласова. — СПб., 2009. — 224 с.
15. Нестеренко, В.С., Яценко Е.М., Чуреева Л.Н. [и др.] // Радиобиологические основы лучевой терапии: тез. докл. Всерос. конф. — М., 2005. — С. 26.
16. Ярмоненко, С.П. Радиобиология человека и животных / С.П. Ярмоненко. — 3-е изд. — М.: Высшая школа, 1988. — 424 с.
17. Azria, D. Concomitant use of radiotherapy and gemcitabine: preclinical findings and clinical practice / D. Azria, M. Coelho, C. Larbouret [et al.] // Cancer Radiother. — 2004. — Vol. 8, suppl. 1. — S. 106—113.
18. Blackstock, A.W. Twice-weekly gemcitabine and concurrent thoracic radiation for advanced non small-cell lung cancer /
A.W. Blackstock, F. Richards, D. White, G. Lesser // Clin. Lung. Cancer. — 1999. — Vol. 1, № 2. — S. 153—154.
19. Kob, D. The radiation-sensitizing effect of isometronidazole following its intravesical application in bladder carcinoma. A clinical phase-II study / D. Kob, A. Lilieutal, H. Bauhardt [et al.] // Strahlenther. Oncol. — 1991. — Vol. 167. — Р. 530—533.
20. Stehman, F.B. Innovations in the treatment of invasive cervical cancer / F.B. Stehman, P.G. Rose, B.E. Greer [et al.] // Cancer. — 2003. — Vol. 98. — P. 2052—2061.
21. Барсуков, Ю.А., Ткачев С.И., Олтаржевская Н.Д. [и др.] // Радиобиологические основы лучевой терапии: тез. докл. Всерос. конф. — М., 2005. — С. 14.
22. Urtasun, R. Clinical trials with hypoxic cell sensitizers time to retrench or time to push forvard? / R. Urtasun, C. Coleman, Т. Wasserman, T. Philips // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1984. — Vol. 10, № 9. — Р. 1691 — 1696.
