CC BY
29
Козьминых В.О., Кириллова Е.А., Щербаков Ю.В., Муковоз П.П., Виноградов А.Н., Карманова О.Г., Козьминых Е.Н.
Оренбургский государственный университет
МЕТАЛЛОПРОИЗВОДНЫЕ p-п-ЭЛЕКТРОНОИЗБЫТОЧНЫХ ПОЛИКАРБОНИЛЬНЫХ СИСТЕМ С СОЧЛЕНЕННЫМИ а- И ß-ДИОКСОФРАГМЕНТАМИ. СООБЩЕНИЕ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Обобщены известные литературные сведения о получении, строении, свойствах и биологической активности металлопроизводных анионов 1,3-дикарбонильных соединений, функционали-зованных акцепторными заместителями, - р-п-электроноизбыточных поликарбонильных систем с сочлененными а- и ß-диоксозвеньями.
Классические прототропные равновесные системы на основе простых 1,3-дикар-бонильных соединений (ДКС) хорошо известны, достаточно подробно изучены хелаты ДКС, 0,0-1,3-дикетонат-анионы и металл-еноляты (Р-дикетонаты металлов) (см., например, издания [1-5]). В растворах ДКС, их енолятов и анионов наблюдаются разнообразные кислотно-основные и таутомерные равновесия [1, 4]. Пространственные формы, образующиеся в результате некоторых ин-терконверсий, схематично изображены на рис. 1. Существенно менее глубоко исследованы оксофункционализованные 1,3-дикето-ны - поликетиды с тремя или четырьмя чередующимися карбонильными группами и их металла-хелаты [3, 4]. В последнее время стали появляться работы по синтезу, изучению строения и свойств карбонильных систем со сближенными и сочлененными а- и Р-диоксофрагментами, а также их аналогов и продуктов превращений [6-16]. Среди этих производных ДКС наиболее перспективными для синтетических и структурных исследований, по нашему мнению, являются 1,2,4-трикарбонильные, 1,3,4,6-тетракарбониль-ные системы и их аналоги, поликетиды с ансамблями -хелатных колец [17 - 21] (рис. 2), и особенно металл-еноляты и металла-хе-латы таких систем. Новые структурные решения позволят значительно расширить область практического использования этих соединений как ближайших аналогов технологически значимых Р-дикетонатов. Химия металло-производных перечисленных систем практически не изучена и так же, как структурный анализ в этой области, представляет очень широкие возможности для целенаправленных и широкомасштабных исследований.
Первым сообщением - обзором литературных данных - мы начинаем предполагаемую серию публикаций по металлопроиз-водным поликарбонильных систем, имеющих максимально сближенные 1,3- (Р-) и 1,2-(а-) дикарбонильные фрагменты.
Немало сведений по химии 2,4-диоксо-карбоновых кислот и их производных имеется в обобщающих работах [6-9, 12]. По свойствам 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений, а также поликетидов и их аналогов опубликованы обзоры [14, 15]. Вместе с тем самостоятельные обзорные публикации по синтезу и свойствам металл-производных таких соединений - енолятов, дикетонатов и кольчатых комплексных структур: метал-ла-хелатов, металла-криптандов и металла-криптатов - до сих пор отсутствуют. В настоящем сообщении мы приводим краткий обзор литературы по металл-поликетонатам.
Среди всех металл-производных поликарбонильных соединений с объединенными 1,2- и 1,3-диоксофрагментами наиболее хорошо известны оксоеноляты щелочных металлов (лития, натрия, калия) и координационные комплексы металлов(П) на основе 2,4-диоксокарбоновых кислот и эфирных аналогов - ацилпируватов [12], а также ок-салилацетатных систем [15, 17] и 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений [14, 17]. Основным препаративным методом получения оксо-функционализованных дикетонатов металлов является сложноэфирная конденсация Клайзена метиленкарбонильных соединений (метилкетонов или ацетатов) с ди-алкилоксалатами в присутствии оснований: лития, натрия или калия, гидридов лития или натрия, амида натрия, алкоголятов натрия или калия - для синтеза соответствующих
енолятов (1) (рис. 3). Комплексообразование образующихся производных щелочных металлов (1) с солями (обычно ацетатами) тяжелых металлов II-IV, VII и VIII групп используется для синтеза хелатов (2) [6, 7, 1215] (рис. 3).
Из координационных комплексов чаще всего получали легко выделяемые медные(П) моно-хелаты на основе 1,2,4-трикарбониль-ных соединений (1: Met = Cu, n = 2) [22-38] или Си(П)-бис-хелаты (2: Met = Cu, n = 2) [17, 39-48], которые обычно использовали с аналитическими целями, а также применяли для выделения и очистки эфиров ацилпирови-ноградных кислот [49, 50] и тетракарбониль-ных соединений. Иногда такие комплексы тяжелых металлов использовали для внутри-
молекулярных циклизаций [6, 38, 50] или пирохимических превращений [45].
Некоторые структуры хелатов ацилпиру-ватов и солей ацилпировиноградных кислот с катионами металлов (1) представлены в статьях [36, 37, 51, 52]. Так, с помощью рентге-ноструктурного анализа было установлено строение водорастворимого платинового (II) комплекса [PtLL'] транс-диаминоциклогекса-на (L) с енольной формой ацетилпировиног-радной кислоты (L') [36]. У этого координационного соединения была выявлена выраженная противолейкемическая активность на резистентных к традиционным лекарственным средствам штаммах опухолей [36].
В связи с усилением ферментативного гидролиза ацетопирувата при каталитичес-
о о
KH
tl
' Vh/
О ^О "
о^ о
H
OH
о
о
EH
Vh/
OH
EH
EH
W
Oos-
EH
W
W
Обозначения (по литературным данным [1, 4] с изменениями):
КН - 1,3-дикетонная (H-) форма 1,3-дикарбонильных соединений (ДКС)
EHZ' и EHZ2 - цис-цис-енольные формы (Z-формы) с внутримолекулярной водородной связью
A-Z - электроноизбыточный анион цис-цис-енольных форм с ^-p-делокализацией электронной плотности
EHE и EHe2 - цис-транс-енольные формы (E-формы), которые могут быть связаны только межмолекулярно
Ae - анион цис-транс-енольных форм
EHW1 и EHW2 - транс-транс-енольные формы (W-формы)
A-W - анион транс-транс-енольных форм
Рисунок 1. Пространственные формы в таутомерных кето-енольных равновесиях 1,3-дикарбонильных соединений
ком действии ионов металлов обсуждались два типа комплексов ацетилпировиноград-ной кислоты в водных растворах с ионами меди(П) [37] и магния (II) [37, 51], которые имеют предполагаемые структуры (3) и (4) (рис. 3).
Описано строение хелатов цинка(П), марганца(П), меди(П), кобальта(П) и никеля(П) с 2,4-диоксобутаноатными лиган-дами, содержащими сэндвичевые ферроце-
Моно- ОН- и ^Н-хелаты О
нильные ядра [52]. Из ряда ацилпирувоиль-ных производных также были получены ме-таллокомплексы Cu(II), Zn(II), Cd(II) и Hg(II) с 2(3)-пиридил-, 2-тиазолил- и 1,3,4-тиадиа-золиламидами ароилпировиноградных кислот (5), дикетонатные структуры которых схематично представлены в недавно вышедшей работе [53] (рис. 3).
Физико-химические характеристики некоторых металлокомплексов (1) и (2), извес-
О
О
О
R.
О^
О
Н
R = А1к, А1кеп, Аг, Не^ С02А1к; X = ОН, ОА1к, NR2 ОО
чх _
О
R.
О
N.
II
О
О
О
й'
-Н'%'
Н
R = А1к, Аг; R' = А1к, Аг, Не^ NHR; X = ОН, ОА1к, NR2
Н
о' О
Бис- ОН- и ^Н-хелаты
R.
й'
ОО
О
й.
О ^
Н
х г/.
й'
О
О
й
О
R и ^ = А1к, Аг; ОА1к (2 формы)
й' (й)
N
О
О
41
й'
N
R и ^ = А1к, Аг; Ъ = Аг/Аг', (СН2)2, С6Н4
ООО
Ансамбли ОН- хелатов
ОА1к
О^О^О
О
ОО
X = ОА1к, RCOCH2
ОА1к
О
Рисунок 2. Структурное разнообразие ОЯ-(ЖН)-хелатных поликарбонильных систем с сочлененными 1,3- и 1,2-диоксо(оксоимино)звеньями
тные по литературным данным, приведены в таблице 1.
В результате работ, проводимых в последние десятилетия, оказалось, что одним из наиболее перспективных направлений среди металлокомплексов карбонильных систем являются исследования металла-хе-латов на основе тетракарбонильных соединений с двумя объединенными 1,3-диоксо-фрагментами (2). Уникальность таких ли-
о
гандов (Ь) при построении комплексов заключается в том, что они могут связывать ионы металлов, в первую очередь двухвалентных, не только линейно внутримолекуляр-но, но и межмолекулярно в многочленные кольца с образованием металлопроизводных полиядерных макроциклов - металла-крау-нов (металла-криптандов или металла-коро-нандов и металла-криптатов или металла-коронатов) [15, 17-20, 47, 48]. о
Л___.СН3 о.
т +
о ОА1к
ОА1к
^ (Li, К) / AlkOMet
Na (Li, К) AlkOMet
2 : 1 : 2 - А1кОН
Бис-оксоеноляты 2 (Ме1 = Ш, Li, К; п = 1)
R = R1 = R2
- Na+
(Li+, К)
1 (Ме1 = Li, Na, К) - (Li+, К+) о
Met
Met (п)
/ о
Met (п)
Met (п) Met (п)
о
V
оо
Л
Met (п)
/
Met (п)
R, R1, R2 = А1к, Аг, Het, ОА1к; X = ОА1к, ОН, OMet(n), ЖНе^ Met = Li, Na, К, Са(П), Ва(11), Fe(И), Fe(Ш), Си(П), Со(11), Ni(H) и др.; п = 1, 2, 3; Het = 2(3)-pyгidy1-, 2-thiazo1y1-, 13,4,-thiadiazo1y1-
но
Рисунок 3. Синтез и особенности строения оксоенолятов и хелатных комплексов металлов с поликарбонильными 1,2- и 1,3-СО-лигандами
Таблица 1. Характеристики некоторых металлокомплексов (1) и (2)
Соединение Заместители Т.пл. (разл.), °С (растворитель) Брутто-формула (мол. масса) Литература
Я (Я1) | X (Я2) | Ме1 (п)
("т/"). Met (п) 1
1а Ме ОМе Си (2) 209-210 С12Н14О8Си (349,78) [29]
16 Ме ОЕг Си (2) 207-208 [23], 197-198 [49] (водн. Ме2СО) СмН18О8Си (377,83) [23, 49]
1в Ме ОЕг Fe (2) 158 СщН^Ре (370,14) [27]
1г Ег ОЕг Си (2) 126 (ЕЮН) [27], 145 (С6Н6) [29] С1бН22О8Си (405,89) [27, 29]
1д н-Рг ОЕ1 Na (1) - * (ЕЮН) С9Н13О4№ (208,19) [22]
1е н-Рг ОЕ1 Са (2) - * (ЕЮН) СшН2бО8Са (410,47) [22]
1ж н-Рг ОЕ1 Ва (2) - * (ЕЮН) СшН2бО8Ва (507,72) [22]
1з н-Рг ОЕ1 Си (2) - * (АсОЕО С!8Н2бО8Си (433,94) [22]
1и н-Рг ОЕ1 Со (2) - * (ЕЮН) С^АС (429,33) [22]
1к н-Рг ОЕ1 N1 (2) - * (ЕЮН) С!8Н2бО8№ (429,09) [22]
1л г-Рг ОЕ1 N (1) - * (ЕЮН-эф.) C9H13O4Na (208,19) [22]
1м г-Рг ОЕ1 Са (2) - * (ЕЮН) СшН2бО8Са (410,47) [22]
1н г-Рг ОЕ1 Ва (2) - * (ЕЮН) С^АВ (507,72) [22]
1о г-Рг ОЕ1 Си (2) - * (ЕЮН) С!8Н2бО8Си (433,94) [22]
1п г-Рг ОЕ1 Со (2) - * (ЕЮН) С^АС (429,33) [22]
1р н-Ви ОЕ1 Си (2) 135-137 С20Н30О8Си (461,99) [29]
1с г-Ви ОЕ1 Си (2) 162 (Е^О) С20Н30О8Си (461,99) [26]
1т МеСН= сн ОЕг Си (2) 156-160 (бензин) С18Н22О8Си (429,91) [29]
1у Ме2С= СН ОАт-г Си (2) 129-130 (С6Н6) С26Н38О8Си (542,12) [23]
1ф Ph ОМе Си (2) 240-241 С^Н^Си (473,92) [25]
1х С<р5 ОЕ1 Си (2) 230 (эф.-гексан) С2дН12рюО8Си (681,88) [50]
1ц ОЕг ОЕг N (1) 188-190 [57] 216-217 ** (хлф.-гексан) С8Н„О5№ (210,16) [57]
Met (п) о о п Met (п) 2
2а Ме Ме Cd (2) 245 (С64Н64О32Са8) 4Н2О (2316,53) [17]
26 Ме Ме Си (2) 3 1 3 00 С24Н24О12Си3 (695,08) **
26 г-Рг г-Рг Са (2) - * (С96Н!28О32Са8) 4Н2О (2765,40) [17]
2в г-Ви г-Ви Си (2) 210 (МеОН) Сд2Н60О12Си3 (947,57) [17]
2г Ph Ph Си (2) > 220 (хлф.) [24, 39] > 310 [42] С18Н12О4Си (355,83) [(С36Н24О8Си2) 2Н2О]п (747,70)п [24, 39] [42]
2д Ph Ph N (2) > 280 [42] [(С36Н24О8№2) 4ЩЭ]п (774,10)п [42]
2е Ph Ph Fe (2) > 225 [42] (С36Н2дО8Ре2)п (696,30)п [42]
2ж Ph Ph Fe (3) > 205 [42] (С5дН36О!2Ре2)п (988,60)п [42]
2з Ph Ph Cd (2) 165 (С^НА^) 4Н2О (3309,64) [17]
2и ОМе ОМе Cd (2) 220 (МеОН) (С^НмОдвСс« 4Н2О (2572,51) [17]
2к ОЕг ОЕг N (1) > 300 СшН^О^ (274,18) **
2л ОЕг ОЕг Си (2) 210 (МеОН) С30Н36О!8Си3 (875,24) [17]
2м ОЕг ОЕг Cd (2) 210 (ЕЮН) (С80Н96О48Са8) 4Н2О (2796,94) [17]
2н ОВи-г ОВи-г Си (2) 190 (МеОН) С^Н^О^Си (1043,56) [17]
* Температуру плавления (разложения) не определяли ** По нашим неопубликованным данным
Особенности строения ряда комплексов (2) были рассмотрены в публикациях [15, 17, 41, 42, 45-48]. Так, приводились данные о сравнительно простом внутримолекулярном комплексообразовании диенольной формы 1,6-диарилгексан-1,3,4,6-тетраонов (ЬН2) (6: И1 = И2 = Аг) (рис. 3) с солями меди(11), никеля(11) и железа(11) [42]. В результате реакции были выделены полимеры состава (Ь2Ме1:2)п, а в случае железа(Ш) - полимеры (ЦМе1:2)п [42]. Структуры полученных комплексов подтверждены элементным анализом, но охарактеризованы только ИК-спектрами и нематричными масс-спектрами [42], поэтому подробности строения, в том числе детали координации и полимерного связывания, остаются не выясненными.
В качестве лигандов для конструирования многоядерных металла(11)-хелатных комплексов коллективом исследователей из Австрии и Германии под руководством известного специалиста по координационной химии профессора Р. Саальфранка были удачно выбраны 1,6-дизамещенные 3,4-ди-гидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы (6: И1 и И2 = А1к, Аг) и оксалилдиацетаты (6: И1 и И2 = ОА1к) [17, 47, 48]. Для этой же цели успешно использовали также некоторые дигидрок-сипроизводные циклопентадиен-1,3-дикар-боновой и нафталин-1,4-дикарбоновой кислот [15, 17], которые представляются менее перспективными лигандами из-за жесткой фиксации диенольных групп в кольцах и ограниченных возможностей для комплексооб-разования. На рисунке 4 мы приводим общую схему строения металла-коронандов (7), (8) и металла-коронатов (9) - (14), полученных координацией тетраоксолигандов (6) с солями металлов(П) в присутствии оснований (КН4ОН, КОН, №ОН) или некоторых нейтральных солей щелочных или щелочноземельных металлов [15, 17, 47, 48].
Во внешнюю сферу комплексов обычно входят вода или органические растворители (спирты, тетрагидрофуран), используемые в реакциях комплексообразования. Темными маленькими кружками обозначены ионы металлов, например меди(11), в составе коронандов, более крупными и светлыми -ионы металлов или солевые фрагменты в
коронатах (рис. 4). Органическими лиганда-ми (изображены дугой) являются двухзаряд-ные бис-1,3-дикетонатные анионы из тетра-кетонов или оксалилдиацетатов (6).
Металла-коронанды (7), в том числе трехъядерные комплексы меди(11) с тетракар-бонильными лигандами (8) (рис. 4), перспективны для разнообразных физико-химических исследований иу благодаря магнитным свойствам могут использоваться в качестве эффективных молекулярных магнетиков [15, 18-20, 54, 55]. Впервые работа в направлении поиска новых соединений, наноструктур и материалов со свойствами молекулярных магнетиков начата нами в 2006 году в Оренбургском государственном университете совместно с профессорами В.Л. Бердинским и Р.Б. Моргуновым. При плодотворном сотрудничестве с ведущими отечественными научными центрами и Университетом в Хиросиме (Япония) в настоящее время достигнуты определенные результаты [18-20, 55], о чем мы будем также сообщать в последующих публикациях.
В результате внедрения во внутрикомп-лексную сферу коронандов дополнительных ионов металлов или фрагментов солей образуются разнообразные металла-коронаты (9), (10), структуры с послойными упаковками молекул (11), (12) или сэндвичевые комплексы (13) - например, подробно описанные криптаты (14) [17, 47, 48] (рис. 4). Отметим, что нам удалось синтезировать некоторые металла-краун-хелаты на основе диэтилового эфира 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дио-вой кислоты (6: И1 = И2 = ОЕ^ [15, 18-20, 55].
К сожалению, особенности структуры многих оксопроизводных металл-енолятов и металла-хелатов до сих пор остаются малоизвестными, ранее рассматривались только отдельные представители таких комплексов. Отрывочные и фрагментарные исследования не позволяют создать целостное представление о строении и свойствах металлокомплек-сов, целенаправленно соединения (1) и (2) почти не изучались. В целом недостаточно внимания уделялось также и щелочным оксоено-лятам (1: Ме1 = Ы, №, К; п = 1), тонкая структура которых до сих пор остается практически неизученной. Нам известна только одна ста-
тья, в которой попутно с основным направлением препаративных модификаций для наработки практически востребованных ароилпи-руватов были представлены две равновесные геометрические формы енолятов (1: R = Ar, X = OMe, Met = Na, n = 1) и определено их относительное содержание в растворах [56].
До наших исследований о щелочных енолятах эфиров оксодикарбоновых кислот с сочетанием 1,3- и 1,2-диоксогрупп (1 и 2: R
Металла-коронанды
= R1 = R2 = OAlk; Met = Na, K; n = 1) было также очень мало сведений, несмотря на простоту их получения конденсацией Клайзена ацетатов или их гомологов с диалкилокса-латами в присутствии соответствующих оснований (рис. 3). В ходе этой сложноэфир-ной реакции в зависимости от соотношения реагентов образуются еноляты гидрокси-форм 1,2,4-три- или 1,3,4,6-тетракарбониль-ных систем.
R R
7 • = Met (Cu) ^ = L (6)
R = Me, i-Pr, t-Bu, OMe, OEt, OBu-t, Ph, ^-MePh; Met = Cu(II), Cd(II), Mn(II), Mg(II); Kat = K+, Na+, NH4+, Ca2+; X = OH-, Cl-, NO3-, CuCl2-, BF4- ; Y = H2O, THF, AlkOH
Металла-коронаты
• = Met (Cu) ^ = L (6) О = Kat X
10
= Met (Cd, Mn)
Kat X
s* ;Cu; 00
13
12
Рисунок 4. Структуры металла-краун-комплексов с 1,3,4,6-тетракарбонильными лигандами
Из моно-оксоенолятов диэфиров известен 1 -этокси- 1,4-диоксо-2-гептен-3-олат натрия (15: 2-енольная форма 15A) (рис. 5), предлагаемый фирмой «Алдрич» как реактив под названием «натриевая соль диэти-локсалацетата» (diethyl oxalacetate, sodium salt) [57]. В рубрикаторе реферативного журнала Chemical Abstracts еноляту (15) присвоен номер CAS 40876-98-0 (http:// www.chemexper.com/chemicals/supplier/cas/ 40876-98-0.html). По предварительным данным в неполярных растворах двойные связи этого енолята делокализованы по всей 1,2,4-трикарбонильной системе молекулы, включая сложноэфирный карбонил, - форма (15B) (рис. 5) [15]. В твердом состоянии соединение (15), по-видимому, представлено смесью двух региоизомеров: (15A) и (15C), в структуре которых атом натрия локализован при еноль-ных фрагментах C(2)-O и, соответственно, C(4)-O. Об этом свидетельствуют четыре отчетливо разделенных относительно высокочастотных полосы валентных колебаний карбонильных групп двух сложноэфирных функций 1717, 1696, 1680, 1665 см-1 в ИК-спектре соединения (15), снятом в пасте кристаллов вещества в масле [15]. При растворении енолята изомеры (15A) и (15C) вновь переходят в «усредненную» форму (15B). Косвенным признаком, подтверждающим равномерное перераспределение электронной плотности по сопряженным карбонильным группам в молекуле соединения (15B) в связи с делокализаци-ей кратных связей, является резкое усиление окраски при его растворении по сравнению с твердой фазой за счет возрастания цепи сопряжения. Отметим, что в ИК-спектре натриевого енолята (15B), записанном в водном растворе, присутствует очень широкий неразделенный интенсивный сигнал в области поглощения карбонильных групп (1520-1730 см-1), что связано с гидратацией и, возможно, частичным основным гидролизом. Полосы поглощения сложноэфирных карбонилов енолята (15) в твердой фазе сдвинуты в более низкочастотную область в среднем на 20-30 см-1 по сравнению с таковыми в спектре «Я-формы» - щавелевоуксусного эфира (16) (рис. 5).
Среди щелочных бис-енолятов диэфиров в литературе имеются краткие сведения о
динатриевом еноляте диметилового эфира
3.4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-диовой кислоты (17) (рис. 5), однако данные об этом соединении ограничиваются описанием кислотного гидролиза через промежуточный диэфир (18), выделенный в свободном виде, до 3-гидрокси-5-оксофуран-2(5Я)-илидена-цетата (19: R = H) или соответствующей кислоты (20) [58 - 60]. Имеются также сведения об алкилировании енолята (17) с образованием соединений (19: R = Me, PhCH2), но характеристики исходного енолята в публикациях, к сожалению, не приводятся [59].
Щелочные еноляты кольчатых форм оксалильных производных 1,3-дикетоэфи-ров - оксоциклоалканов представлены в литературе, по-видимому, только на одном примере. Так, имеются данные о том, что сложноэфирная конденсация ацетоуксусно-го эфира с диэтилоксалатом в присутствии этилата калия приводит к образованию 3-оксо-5-этокси-2-этоксикарбонил-1,4-цикло-пентадиен-1-олата калия (21) [15, 61] (рис. 5). Более подробные сведения о строении и свойствах соединения (21) и его Я-производ-ного (22) отсутствуют.
Известны единичные примеры образования металла(И)-хелатов на основе поликети-дов с тремя чередующимися карбонильными звеньями. Так, описан синтез комплексного бис-хелата меди(11) (23) из метилового эфира
3.5-диоксогексановой кислоты (24) с последующим С-алкилированием соединения (23) и образованием диоксоалканоатов (25) [62] (рис. 5). Установлено, что алкилирование медного производного (23) протекает региоселек-тивно по некоординированному в комплекс звену именно в а-положение по отношению к сложноэфирной группе [62]. В недавно опубликованной статье [63] при моделировании принципов действия ингибиторов ВИЧ-ин-тегразы in vitro обсуждались две возможные координационные структуры (26) и (27) (в работе [63] они представлены схематично). Модельные комплексы (26) и (27) образуются при связывании биогенных ионов магния(11) различными оксофрагментами (или карбоксильной группой) поликетида -6-(2-хлорфенил)-2,4,6-триоксогексановой кислоты (28) [63] (рис. 6). Отметим, что магние-
вые комплексы, близкие по строению соединениям (27), образуются также при координации с лигандами 2-енольной формы ацил-пировиноградных кислот [63].
Недавно появилось краткое, но информативное сообщение о синтезе динатриево-го енолята этилового эфира 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептановой кислоты (29) кон
о
ЕЮ
ОЕ1
ЕЮ
о
/
№
о
денсацией 1 -этокси-1,4-диоксо-2-пентен-2-олата натрия (30) с этилтрифторацетатом в присутствии этилата натрия [64] (рис. 6). При обработке енолята (30) муравьиной кислотой был выделен реакционноспособный этил-7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноат (31) [64]. В продолжение основополагающей работы М. Стайлса [65] это достижение откры-
о
ЕЮ
OEt
15 А
15 В
оо 15 С
о
н
ЕЮ
ОЕ1
о
/
№
о
/
о
о
о
о
МеО
н 16
МеО
ОМе
ОМе
о
о
о
/
Na
о
н
17
18
оо
о ОМе
19
R = Н, Ме, PhCH2
""ГУ* + "ДоЕ
оо
ОЕ1
EtOK
- ЕЮН
Ме
2
ооо ооо
24
ОМе
Си о о о
- 2Н+
* / Си
оо
R
Ме
NaH, ТГФ ^^
/ Ме ^ ^ - 2НХ
23
ОМе
о
оо 25
R = Е^ н-Ви, PhCH2, Н2С=СН-СН2, МеОСОСН2
Рисунок 5. Структуры щелочных енолятов эфиров оксодикарбоновых кислот, их «Н-форм» и некоторых кольчатых производных; металла-хелаты поликетидов
вает новые горизонты в изучении химии производных 2,4,6-триоксокарбоновых кислот.
Литературные данные о металл-еноля-тах и металлокомплексах поликарбонильных систем с пятью и более сближенными или чередующимися карбонильными группами нам не известны.
Имеется ограниченное число публикаций, в которых описаны химические превращения металл-енолятов и хелатных комплексов металлов с оксофункционализованными 1,3-дикетонатными звеньями. Нами уже упоминались работы по гидролизу и алкилиро-
ванию диенолята (17) [58-60], алкилирова-нию комплексов поликетидов на примере бис-хелата меди(11) (23) [62] и сложноэфир-ной конденсации енолята (30) в синтезе соединений (29) [64].
Среди других сообщений о реакциях ок-соенолятов отметим два патента на способ получения и применение (гипохолестерине-мическое [66], пестицидное, инсектицидное и акарицидное действие [67]) эфиров 1,3,4-тризамещенных пиразол-5-карбоновых кислот (32), образующихся при действии гидра-зингидрата или солей алкил-, циклоалкилл,
он
он
OEt
Ме^1,П)
R1, R2, R3, R4 = А1к, Аг и др.; Ме<1,П) = К(1), Ш(Г), Са(П)
Рисунок 6. Строение и химические свойства некоторых металла-хелатов и металл-енолятов поликарбонильных систем
арилл или аралкилгидразинов на металл(1,11)-еноляты 2-гидрокси-4-оксо-2-алкеноатов (33) при нагревании в кислой среде (например, в уксусной кислоте) [66, 67] (рис. 6).
Из натриевого енолята щавелевоуксус-ного эфира (15) и мочевины в несколько несложных стадий получают медицинский препарат - оротат калия, применяемый в комплексной терапии при заболеваниях печени, желчных путей и при сердечной недостаточности [68].
Кроме представленных выше сведений о биологическом действии продуктов химических превращений металлопроизводных функционализованных 1,3-дикетонатов отметим также литературные данные об активности самих металл-енолятов и металла-хе-латов. Так, установлено, что натриевые ено-ляты эфиров (1: R = Alk, Me2C=CH, Ar; X = OAlk, Met = Na, n = 1) (рис. 3) и некоторые их производные обладают выраженной бакте-риостатической активностью по отношению к штаммам золотистого стафилококка Staphylococcus aureus и кишечной палочки Escherichia coli [28]. Ранее выдвинутое предположение о том, что антибактериальная активность обусловлена присутствием а-ок-соэтиленового звена в молекулах енольных форм, солей и енолятов ацилпировиноград-ных кислот [28] впоследствие было подтверждено на примере разнообразных цепных и кольчатых соединений, имеющих 1,3-оксади-еновый фрагмент [9, 16].
Производные енольных форм ацилпиро-виноградных кислот, их соли и еноляты используют в качестве ингибиторов ВИЧ-ин-тегразы для лечения вирусных заболеваний, вызванных иммунодефицитом [12, 13, 69]. В частности, обосновано выделение отдельного класса эффективных ингибиторов ВИЧ-1 интегразы и цикла репликации вируса иммунодефицита на основе разнообразных производных ацилпируватов, совершенствуются методы получения этих соединений, предложен механизм их действия, изучаются проблемы связывания с катионами металлов в исследовании механизма подавления активности интегразы, проводится поиск препаратов для лечения заболеваний, вызванных иммунодефицитом [13, 63, 69-76]. С помощью спектральных методов изучены реакции катионов двухзарядных металлов с 2,4-дикетокислотами - фармакофорным звеном ингибиторов ВИЧ-1 интегразы [75].
Таким образом, представленные литературные данные о получении, строении, химических свойствах и биологической активности металлопроизводных р-п-электроно-избыточных поликарбонильных систем с сочлененными а- и Р-диоксозвеньями - 1,3-дикетонатов, функционализованных акцепторными заместителями, свидетельствуют о практической значимости и перспективности исследований в этой области синтетической органической, структурной и координационной химии.
Список использованной литературы:
1. Строение и таутомерные превращения в-дикарбонильных соединений. Под ред. Э.Ю. Гудриниеце. Рига: изд-во «Зи-натне», 1977. 448 с.
2. Общая органическая химия. Т. 2. Кислородсодержащие соединения. Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Пер. с англ. под ред. акад. Н.К. Кочеткова. Москва: изд-во «Химия», 1982. С. 627-632.
3. Пешкова В.М., Мельчакова Н.В. в-Дикетоны. Серия «Аналитические реагенты». Москва: изд-во «Наука», 1986. 200 с.
4. Siedle A.R. Diketones and Related Ligands // Comprehensive Coordination Chemistry. The Synthesis, Reactions, Properties & Applications of Coordination Compounds. Volume 2. Ligands. Ed. G. Wilkinson. Oxford, Pergamon Books, 1987. P. 365-412.
5. Химическая энциклопедия. Том 2. Под ред. акад. И.Л. Кнунянца. Москва: изд-во «Советская энциклопедия», 1990. С. 104-106, 109, 110.
6. Перевалов С.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные «строительные блоки» для органического синтеза // Успехи химии. 2001. Т. 70. Вып. 11. С. 1039-1058.
7. Козьминых В.О., Козьминых Е.Н. Ацилпировиноградные кислоты в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Под ред. проф. В.Г. Карцева. Москва: IBS Press, 2003. Т. 1. С. 255-278.
8. Козьминых В.О., Козьминых Е.Н. Ацилпировиноградные кислоты в синтезе кислород- и серусодержащих гетероциклических соединений // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Под ред. проф. В.Г. Карцева. Москва: IBS Press, 2003. Т. 2. С. 241-257.
9. Козьминых В.О., Козьминых Е.Н. Синтез, строение и биологическая активность ацилпировиноградных кислот и их 2-иминопроизводных (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 2004. Т. 38. Вып. 2. С. 10-20.
10. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Муковоз П.П., Лемехова И.Ю., Горбунова А.В. Синтез и строение этилового эфира 2-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3-циклопентенилиден)уксусной кислоты // Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург, 2006. Вып. 5 (55). С. 40-42.
11. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых E.H., Фирганг С.И. Эфиры 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декат-риеновой и 2-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3-циклопентенилиден)уксусной кислот: синтез и особенности строения // Журнал органической химии. 2006. Т. 42. Вып. 10. С. 1460-1463.
12. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых E.H., Ноздрин И.Н. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалки-локсалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений (обзор, часть 1) // Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург, 2007. Вып. 1. С. 124-133.
13. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых E.H. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений (обзор, часть 2) // Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург, 2007. Вып. 4 (68). С. 121-129.
14. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых E.H. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений (обзор, часть 3) // Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург, 2007. Вып. 5 (69). С. 138-148.
15. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых E.H., Муковоз П.П. Конденсация эфиров метиленактивных карбоно-вых кислот с диалкилоксалатами (обзор) // Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург, 2007. Вып. 9 (73). С. 134-149.
16. Гончаров В.И. Синтез, химические превращения биологически активных функционализованных (0,^)-гетеро-1,3-диенов и их кольчатых аналогов. Автореф. дис. ... доктора хим. наук (02.00.03 - органическая химия). Hаучные консультанты: доктор хим. наук, проф. Аксенов А.В., доктор хим. наук, проф. Козьминых В.О. Астрахань, 2007. 47 с.
17. Lцw N. Polynukleare Meta//(II)-Chelatkomplexe durch spontane Selbstorganisation: meta//a-Kronenether und ihre Einschta-Komplexe, tetranukleare und octanukleare Meta//-Chelate. Dissertation. Erlangen-Nwnberg: Institut fcr Organische Chemie der Friedrich-Alexander-Universitot, 1997. 102 S.
18. Козьминых В.О., Бердинский В.Л., Гончаров В.И., Муковоз П.П., Кобзев Г.И., Свиридов А.П., Макаров А.Г., Кур-дакова С.В., Кириллова EA., Щербаков Ю.В., Литвинова E.C, Козьминых E.H., ^здрин ИЛ. Синтез, экологические аспекты безопасности три- и тетракарбонильных лигандов и конструирование на их основе жешалла-хелатов и жешалла-криптандов как потенциальных молекулярных магнетиков // Вестник Оренбургского гос. ун-та. Проблемы экологии Южного Урала. Часть 2. Оренбург, октябрь 2007. Спец. вып. 75. С. 171-174.
19. Kozminykh V.O., Mukovoz P.P., Berdinskiy V.L., Kobzev G.I., Stscherbakov Y.V., Kirillova E.A., Kurdakova S.V., Makarov A.G. Meta//achelate and meta//acryptate scaffolding of building blocks for new molecular magnets // Open Shell Compounds and Molecular Spin Devices. First Japanese - Russian Workshop, June, 30 - July, 3, 2007. International Tomography Centre, Novosibirsk, 2007. P. 15.
20. Kozminykh V.O., Berdinskiy V.L., Goncharov V.I., Mukovoz P.P., Kobzev G.I., Sviridov A.P., Kirillova E.A., Stscherbakov Y.V., Makarov A.G., Kurdakova S.V., Nozdrin I.N., Kozminykh E.N. Synthesis of three- and tetracarbonyl ligands for meta//achelate/meta//acryptand scaffolding of potential molecular magnets // Molecular and Biophysical Magnetoscience. Second Russian - Japanese Seminar, September, 11 - 14, 2007. Program and Proceedings. Orenburg State University, Hiroshima University. Orenburg, 2007. P. 27-35.
21. Козьминых В.О., Муковоз П.П., Кириллова EA., Щербаков Ю.В., Литвинова E.Q, Соловьева EA., Гончаров В.И. Hовые направления в органическом синтезе и структурном анализе как региональные факторы интеграции химической науки и образования Университетского округа // Интеграция науки и образования как условие повышения качества подготовки специалистов. Материалы Всероссийской науч.-практ. конф. Секция 14. Региональные аспекты интеграции науки и образования. Оренбург, Оренбургский гос. ун-т, 6-8 февраля 2008 г. Оренбург: ИПК ГОУ ОГУ, 2008. С. 42-47. - http://ito.osu.ru/conf/index.php?loc=9
22. Lapworth A., Hann A.C.O. CXLVI. - Derivatives of normal and iso-butyrylpyruvic acids // J. Chem. Soc. Trans. 1902. Vol. 81. P. 1485-1491.
23. Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie. Vierte Auflage. Die Literatur bis 1. Januar 1910 umfassend. Berlin, 1921. Bd. 3. S. 748, 764.
24. Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie. Vierte Auflage. Die Literatur bis 1. Januar 1910 umfassend. Isocyclische Monooxo-Verbindungen und Polyoxoverbindungen. Berlin: Verlag von J. Springer, 1925. Bd. 7. S. 895.
25. Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie. Vierte Auflage. Die Literatur bis 1. Januar 1910 umfassend. Isocyclische Oxy-Carbonsдuren und Oxo-Carbonsдuren. Berlin: Verlag von J. Springer, 1927. Bd. 10. S. 815.
26. Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie. Vierte Auflage. Erstes Ergдnzungswerk. Die Literatur von 1910-1919 umfassend. Berlin, 1929. Bd. 3. S. 264.
27. Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie. Vierte Auflage. Zweites Ergдnzungswerk. Die Literatur von 1920-1929 umfassend. Berlin, 1942. Bd. 3. S. 465, 467.
28. Rinderknecht H., Ward J.L., Bergel F., Morrison A.L. Studies on antibiotics. 2. Bacteriological activity and possible mode of action of certain non-nitrogenous natural and synthetic antibiotics // Biochem. Journal. 1947. Vol. 41. P. 463-469. -www.biochemj.org/bj/041/0463/0410463.pdf
29. Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie. Vierte Auflage. Drittes Ergдnzungswerk. Die Literatur von 1930-1949 umfassend. Berlin - Gmtingen - Heidelberg, 1962. Bd. 3. Zweiter Teil. S. 1332, 1335, 1340, 1352.
30. Krebs H.A., Johnson W.A. CII. Acetopyruvic acid (бг-diketovaleric acid) as an intermediate metabolite in animal tissues // Biochem. Journal. 1937. Vol. 31. P. 772-779. - www.biochemj.org/bj/031/0772/0310772.pdf
31. Musante C., Fatutta S. Sul furoil-piruvato di etile: composti eterociclici contenenti il nucleo del furano // Gazz. chim. ital. 1958. Vol. 88. N 10. P. 879-898. - РЖ Химия. 1959. №13. С. 208. Реф. 45880.
32. Fatutta S., Balestra M. Sull'estere etilico dello acido p-fenil-benzoilpiruvicoe e su alcuni suoi prodotti di ciclizzazione // Gazz. chim. ital. 1958. Vol. 88. N 10. P. 899-909. - РЖ Химия. 1959. №13. С. 208-209. Реф. 45881.
33. Загоревский В.А., Зыков Д.А. К вопросу о конденсации о-оксиацетофенона с диэтилоксалатом // Журнал общей химии. 1963. Т. 33 (95). Вып. 8. С. 2469-2471.
34. Drevenkar V., ^tengl B., Herak M.J., ^tefanac Z. Precipitation of copper(II) by formation of a complex with 2,4-dioxo-4-(4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone-3-yl)-butyric acid ethyl ester // Microchem. Journal. 1979. Vol. 24. N 2. P. 199-211. - РЖ Химия. 1980. 3Г 78.
35. Drevenkar V., Deljac A., ^tefanac Z., Seibl J. Condensation of b,d-triketone derived from dehydroacetic acid with aliphatic amines and copper(II) complexes of the Schiff bases // Polyhedron. 1983. Vol. 2. N 6. P. 447-453. - РЖ Химия. 1983. 21Ж 203.
36. Kawai H., Kitano Y., Mutoh M., Hata G. Synthesis, structure and antitumor activity of a new water-soluble platinum complex, (1R,2R-cyclohexanediamine-N,N')[2-hydroxy-4-oxo-2-pentenoato(2-)-O2] platinum(II) // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 1993. Vol. 41. N 2. P. 357-361. - Chem. Abstr. 1993. Vol. 119. N 4. 39551f.
37. Brecker L., Pogorevc M., Griengl H., Steiner W., Kappe T., Ribbons D.W. Synthesis of 2,4-diketo acids and their aqueous solution structures // New Journal of Chemistry. 1999. Vol. 23. N 4. P. 437-446. - Chem. Abstr. 1999. Vol. 131. N 5. 58630v.
38. Saloutin V.I., Burgart Y.V., Kappe C.O., Chupakhin O.N. Perfluorinated acyl(aroyl)pyruvates as building blocks for the synthesis of heterocycles // Heterocycles. 2000. Vol. 52. P. 1411-1434.
39. Schmidt P.F. Reduktionsprodukte des Oxalyldiacetophenons // Berichte. 1895. Bd 28. S. 1206-1212.
40. Balenoviж K., Deljac A., Gaapert B., Ätefanac Z. Reaktion der a,g,d,x-Tetraketone mit Selentetrachlorid und Schwefeldichlorid. Synthese von 2,5-Diacyl-3,4-dihydroxy-selenophenen und -thiophenen // Monatsh. Chem. 1967. Bd 98. N 4. S. 1344-1351. - РЖ Химия. 1968. 10Ж 444.
41. Laжan M., DЬaniж H. Infrared spectra of metallochelates containing ^-cumenoylacetone and 1,6-diaryl-1,3,4,6-hexanetetrone ligands // Glas. Drust. Hem. Technol. SR Bosne i Hercegovine. 1973-1974 (1975). Bd 21-22. S. 1-11. - РЖ Химия. 1976. 20Б 182.
42. Laжan M., DЬaniж H. Synthese von Metallchelaten des 4-(p-Cumyl)-4-hydroxy-3-buten-2-ons, des 1,6-Diphenyl-1,3,4,6-hexantetraons und des 1,6-Di(p-cumyl)-1,3,4,6-hexantetraons // Liebigs Ann. Chem. 1975. N 9. S. 1613-1617. - РЖ Химия. 1976. 10Ж 461.
43. Laжan M., Suanik-Rybarski I., DЬaniж H., Иaиiж R. Metallchelate des 1,6-Di(p-tolyl)-1,3,4,6-hexantetraons // Glas. Hem. Drust. Beograd. 1980. Bd 45. N 10. S. 455-457. - РЖ Химия. 1981. 12В 195.
44. Garg B.D. Synthesis of 3,6-diacylcyclohexane-1,2,4,5-tetrones // Univ. Indore Res. J.: Sci. 1977. Vol. 4. N 2. P. 46-49. -Chem. Abstr. 1979. Vol. 90. N 15. 121053m.
45. DЬaniж H., Hace D. Termofraktografska analiza polimera metalohelata 1,6-diaril-1,3,4,6-heksantetrona // Polimeri (SFRY, Zagreb). 1985. Vol. 6. N 1-2. P. 5-9. - РЖ Химия. 1985. 18В 163.
46. Nawar N. Synthesis, structure and magnetism of copper(II) chelates with 1,6-diphenylhexane-1,3,4,6-tetrone // Mansoura Sci. Bull., A: Chem. 1994. Vol. 21. N 2. P. 69-77. - Chem. Abstr. 1995. Vol. 123. N 10. 130991t.
47. Saalfrank R.W., Lцw N., Hampel F., Stachel H.-D. Chelate complexes. 8. The first metallacrown ether sandwich complex / / Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996. Vol. 35. N 19. P. 2209-2210. - Chem. Abstr. 1996. Vol. 125. N 26. 346055e.
48. Saalfrank R.W., Lцw N., Demleitner B., Stalke D., Teichert M. Chelate complexes. Part 12. Metal-directed formation of tetra-, hexa-, octa-, and nonanuclear complexes of magnesium, calcium, manganese, copper, and cadmium // Chem. - Eur. Journal. 1998. Vol. 4. N 7. P. 1305-1311. - Chem. Abstr. 1998. Vol. 129. N 16. 210830d.
49. Кондратьев П.Н., Скрябина З.Э., Салоутин В.И., Рудая М.Н., Синицына Т.А., Пашкевич К.И. Конформационное строение эфиров фторированных ацилпировиноградных кислот // Известия АН СССР. Серия химическая. 1990. Вып. 6. С. 1410-1414.
50. Салоутин В.И., Скрябина З.Э., Базыль И.Т., Чупахин О.Н. Синтез 5,6,7,8-тетрафтор-2(3)-этоксикарбонилхромонов // Известия Академии наук. Серия химическая. 1993. Вып. 2. С. 362-364.
51. Pokorny D., Brecker L., Pogorevc M., Steiner W., Griengl H., Kappe Th., Ribbons D.W. Proton-nuclear magnetic resonance analyses of the substrate specificity of a b-ketolase from Pseudomonas putida, acetopyruvate hydrolase // Journal of Bacteriol. 1999. Vol. 181. N 16. P. 5051-5059. - Chem. Abstr. 1999. Vol. 131. N 22. 296961y.
52. Prokop P., Quas L., Richter R., Dietze F., Beyer L. 1-Ethoxycarbonyl-3-ferrocenyl-propan-1,3-dion und Ferrocen-1,1'-bis(2,4-dioxobutansдureethylester) als Liganden fcr bbergangsmetallionen. Kristallstruktur von Bis(1-ethoxycarbonyl-3-ferrocenyl-propan-1,3-dionato)kupfer(II) // Z. Anorg. Allg. Chem. 1999. Bd 625. N 11. S. 1912-1916. - Chem. Abstr. 2000. Vol. 132. N 5. P. 703. 132:50081s.
53. Томилов М.В. Противомикробная активность производных б-кетокислот, антраниловых кислот и 4-оксохиноло-нов. Автореф. дис. ... канд. фармацевтических наук. Пермь: Пермская гос. фармацевтическая академия, 2007. 24 с.
54. Kobzev G.I., Urvaev D.G. Ab initio calculations of copper(II) C24H24O12Cu3 chelate complexes // Molecular and Biophysical Magnetoscience. Second Russian - Japanese Seminar, September, 11 - 14, 2007. Program and Proceedings. Orenburg State University, Hiroshima University. Orenburg, 2007. P. 50.
55. Муковоз П.П., Козьминых В.О., Моргунов Р.Б., Бердинский В.Л., Сушков С.А. Синтез, особенности строения и свойства эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты // Интеграция науки и образования как условие повышения качества подготовки специалистов. Материалы Всероссийской науч.-практ. конф. Секция «Дополнения». Оренбург, Оренбургский гос. ун-т, 6-8 февраля 2008 г. Оренбург: ИПК ГОУ ОГУ, 2008. С. 77-94.
56. Maurin C., Bailly F., Cotelle Ph. Improved preparation and structural investigation of 4-aryl-4-oxo-2-hydroxy-2-butenoic acids and methyl esters // Tetrahedron. 2004. Vol. 60. N 31. P. 6479-6486. - Chem. Abstr. 2004. Vol. 141. N 17. 277318j.
57. Sigma-Aldrich. Catalogue Handbook of Fine Chemicals. Справочник химических реактивов и лабораторного оборудования. Москва: «ТехКэр Системс, Инк.», 2003-2004. C. 652. - www.sigma-aldrich.com
58. Stachel H.-D. bber г-Alkyliden-tetronsдuren. I // Arch. Pharm. 1963. Bd 296/68. N 7. S. 479-487. - РЖ Химия. 1964. 8 Ж 98.
59. Stachel H.-D. bber г-Alkylidentetronsдuren. 2. Mitt. // Arch. Pharm. und Ber. Dtsch. pharm. Ges. 1965. Bd 298. N 7. S. 447453. - РЖ Химия. 1967. 2 Ж 618.
60. Stachel H.-D. Die Struktur der Ketipinsдure und ihrer Derivate // Liebigs Ann. Chem. 1965. Bd 689. S. 118-126. - РЖ Химия. 1966. 12 Ж 113.
61. Houser C.R., Hudson B.E. The acetoacetic ester condensation and certain related reactions // Organic Reactions. Vol. 1. Ed. R. Adams. New York: John Wiley & Sons Inc., London: Chapman & Hall Ltd. Publ., 1942. P. 266-302. - http:// www.sciencemadness.org/library/books/organic_reactions_v1.pdf
62. Cervello J., Marquet J., Moreno-Maсas M. Copper complex protection in the regioselective alkylation of methyl 3,5-dioxohexanoate. Preparation of 3-alkyl derivatives of 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone // Tetrahedron Letters. 1987. Vol. 28. N 32. P. 3715-3716.
63. Walker M.A., Johnson T., Ma Z., Banville J., Remillard R., Kim O., Zhang Y., Staab A., Wong H., Torri A., Samanta H., Lin Z., Deminie C., Terry B., Krystal M., Meanwell N. Triketoacid inhibitors of HIV-integrase: a new chemotype useful for probing the integrase pharmacophore // Bioorg. Med. Chem. Letters. 2006. Vol. 16. N 11. P. 2920-2924.
64. Бизенков И.А., Распутин Н.А., Усачев С.А., Усачев Б.И., Сосновских В.Я. Этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогепта-ноат: синтез и реакции с гидразином и о-фенилендиамином // Проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. XVII Российской молодежной науч. конф. Екатеринбург, 17-20 апреля 2007 г. Екатеринбург: изд-во Уральского гос. ун-та, 2007. С. 261.
65. Stiles M., Selegue J.P. 6-Phenyl-2,4,6-trioxohexanoic acid // Journal of Org. Chem. 1991. Vol. 56. N 12. P. 4067-4070.
66. Seki K., Ohki M. Derivatives of pyrazole for use in therapy // Patent USA 4323576 (1982). - http://www.freepatentsonline.com/ 4323576.html
67. Miller N., Matzke M. Method for preparing 1-alkyl-pyrazol-5-carboxylic acid esters // Patent USA 6444828 (2002). - http:/ /www.freepatentsonline.com/6444828.html
68. PySqoB M.B., EaHHHKOB AX. CnHTeTHqecKHe xHMHKO-^apMaqeBTHHecKne npenapaTM (cnpaBOHHHK). MocKBa: h3a-bo «MeanqKHa», 1971. C. 257-258.
69. Walker M.A., Johnson T.D., Kim O.A. Preparation of keto acid tautomers as HIV integrase inhibitors for treatment of AIDS or ARC. // Patent USA 6548546 (2001) (PCT Int. Appl. WO 0198248, 2001). - Chem. Abstr. 2002. Vol. 136. N 4. 53535m.
70. Marchand C., Zhang X., Pais G.C.G., Cowansage K., Neamati N., Burke T.R., Pommier Y. Structural determinants for HIV-1 integrase inhibition by B-diketo acids // Journal of Biol. Chem. 2002. Vol. 277. N 15. P. 12596-12603.
71. Pluymers W., Pais G., Van Maele B., Pannecouque C., Fikkert V., Burke T.R., De Clercq E., Witvrouw M., Neamati N., Debyser Z. Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 integration by diketo derivatives // Antimicrob. Agents and Chemotherap. 2002. Vol. 46. N 10. P. 3292-3297.
72. Marchand C., Johnson A.A., Karki R.G., Pais G.C.G., Zhang X., Cowansage K., Patel T.A., Nicklaus M.C., Burke T.R., Pommier Y. Metal-dependent inhibition of HIV-1 integrase by B-diketo acids and resistance of the soluble double-mutant (F185K/C280S) // Molecular Pharmacol. 2003. Vol. 64. N 3. P. 600-609.
73. Maurin C., Bailly F., Cotelle P. Structure - activity relationships of HIV-1 integrase inhibitors - enzyme - ligand interactions // Current Med. Chem. 2003. Vol. 10. N 18. P. 1795-1810. - Chem. Abstr. 2004. Vol. 140. N 7. 86809q.
74. Long Y.Q., Jiang X.H., Dayam R., Sanchez T., Shoemaker R., Sei S., Neamati N. Rational design and synthesis of novel dimeric diketoacid-containing inhibitors of HIV-1 integrase: implication for binding to two metal ions on the active site of integrase // Journal of Med. Chem. 2004. Vol. 47. N 10. P. 2561-2573.
75. Maurin C., Bailly F., Buisine E., Vezin H., Mbemba G., Mouscadet J.F., Cotelle P. Spectroscopic studies of diketoacids -metal interactions. A probing tool for the pharmacophoric intermetallic distance in the HIV-1 integrase active site // Journal of Med. Chem. 2004. Vol. 47. N 22. P. 5583-5586. - Chem. Abstr. 2004. Vol. 141. N 16. 253804p.
76. Di Santo R., Costi R., Roux A., Artico M., Lavecchia A., Marinelli L., Novellino E., Palmisano L., Andreotti M., Amici R., Galluzzo C.M., Nencioni L., Palamara A.T., Pommier Y., Marchand C. Novel bifunctional quinolonyl diketo acid derivatives as HIV-1 integrase inhibitors: design, synthesis, biological activities, and mechanism of action // Journal of Med. Chem. 2006. Vol. 49. N 6. P. 1939-1945. - http://pubs.acs.org/cgi-bin/article.cgi/jmcmar/2006/49/i06/pdf/jm0511583.pdf
