CC BY
128
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
{'Эр
4.0
© С. Ю. Чубриева, МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Н. А. Беляков, Н. В. Глухов, у ДЕВУШЕК-ПОДРОСТКОВ
И. В. Чубкин
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования: кафедра клинической физиологии и функциональной диагностики
■ В статье рассматривается распространенность и механизмы развития компонентов метаболического синдрома у девушек-подростков, включая проявления метаболического синдрома со стороны различных органов и систем. Обсуждается роль периода полового созревания в патогенезе развития ожирения, дислипидемии, нарушения толерантности к глюкозе, стеатоза печени, артериальной гипертензии и гиперандрогении.
■ Ключевые слова: метаболический синдром; инсулинорезистентность; половое созревание; ожирение; дислипидемия; нарушение толерантности к глюкозе; артериальная гипертензия; гиперандрогения; стеатоз печени
Метаболический синдром (МС), концепция которого сформировалась в последние годы, включает в себя наличие у одного пациента тканевой инсулинорезистентности (ИР), гиперинсу-линемии (ГИ), нарушения толерантности к глюкозе, первичной артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии, а также абдоминального ожирения и гиперурикемии [3, 20, 45]. С первого описания взаимосвязи между ожирением и сахарным диабетом (СД) прошло более 130 лет, и в представлении о МС произошла эволюция в понимании неразрывности нарушений липидного, углеводного, пуринового и белкового обменов. В дальнейшем в состав компонентов МС вошли гиперандрогенемия у женщин, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), повышение содержания фибриногена в крови, увеличение адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов, повышение активности ингибитора активатора плазминогена, гиперурикемия, повышение активности симпатической нервной системы, микроальбуминурия и стеатоз печени. В отечественной литературе имеется подробное описание исторических этапов формирования современной концепции МС [3]. В 1980 году G. А. Вш^еп е; а1. обнаружили, что при СПКЯ наблюдается ГИ [18]. Это привело к пониманию того, что СПКЯ наряду с репродуктивными нарушениями имеет выраженную метаболическую составляющую. Большинство эпидемиологических исследований распространенности МС включают только взрослых людей, хотя было установлено, что при наличии этого синдрома у родителей резко возрастает риск его развития у потомства, особенно в период полового созревания [24]. К настоящему времени были проведены немногочисленные исследования МС у девушек в период полового созревания. Между тем, растущая распространенность ожирения у девушек-подростков, а также высокая частота нарушений углеводного и жирового обмена, сопровождающаяся нарушением становления репродуктивной функции, обусловливают актуальность изучения МС именно в этой возрастной группе.
Эпидемиология метаболического синдрома у девушек-подростков
Распространенность компонентов МС у девушек в период полового созревания рассматривается в отечественной литературе либо в виде самостоятельных заболеваний, либо в рамках экзогенно-конституционального ожирения или пубертатноюношеского диспитуитаризма [3, 4, 12, 13]. Однако проявления МС были выявлены у американских подростков 9-19 лет
как при наличии ожирения, так и без него [45]. Известно, что девушки-подростки, у которых хотя бы один из родителей имеет МС, имеют большую вероятность развития МС в дальнейшем [35]. Так, в период с 1994 по 2000 год частота встречаемости МС среди подростков возросла с 4,2 до 6,4 % [30]. Однако следует отметить, что среди девушек-подростков с избыточной массой тела, которая встречается у 12-14 % подросткового населения экономически развитых стран, по данным разных авторов, у 28,7-49,2 % лиц отмечается МС [4, 30]. Полный МС, или сочетание пяти компонентов в виде ИР, абдоминального ожирения, дислипидемии, гиперкоагуляционных изменений и АГ было отмечено у 23,8 %, четырех компонентов в разных сочетаниях — у 52,4 %, трех компонентов — у 23,8 % пациентов [4].
Метаболические нарушения в период полового созревания у девушек являются весьма распространенной эндокринно-обменной патологией [12]. Так, B. A. Gower et al. (1999) указывают на наличие нарушения чувствительности к инсулину в период полового созревания [31]. Наличие маркеров МС было отмечено при обследовании девушек в период юности [33]. O. Pinhas-Hamiel et al. (1996) указывают на увеличение доли СД 2-го типа среди подростков с ростом частоты сопутствующих заболеваний [34]. Так, заболеваемость СД 2-го типа среди подростков в г. Цинциннати (США) по сравнению с 1982 годом увеличилась в 10 раз. Среди подростков с впервые выявленным СД 2-го типа отмечается ожирение со средним значением индекса массы тела (ИМТ) 37 кг/м2. По данным S. Cook et al. (2003) у 4 % подростков с нормальной массой тела и почти у 30 % подростков с ожирением встречаются клинические проявления МС [45].
Ожирение у девушек-подростков
В настоящее время наблюдается рост частоты ожирения у девушек-подростков [49]. При обследовании подростков с ожирением в пубертатном периоде были выявлены такие метаболические отклонения, как ИР, ГИ, повышение артериального давления, указывающие на возможность нарушения метаболических параметров уже с детского возраста [28].
Н. П. Шабалов (2003) подразумевает под ожирением в период полового созревания превышение содержания триацилглицеридов в адипоцитах более чем на 10 %, приводящее к увеличению ИМТ более 95-го процентиля, характерного для данного возраста и пола [14]. В качестве нормативных показателей рекомендуются также центильные ростовесовые таблицы M. Sempe [14]. Так, диапазон нормальных значений для ИМТ у лиц в возрасте от 15 лет до 21 года составляет от 19,5 до 22,9 кг/м2 [14].
По данным M. Guillaume et al. (1995) степень выраженности ожирения у детей достаточно четко коррелирует с ожирением у их родителей [26]. Так, при наличии ожирения у отца вероятность развития этого заболевания у детей составляет 50 %, при наличии ожирения у матери — 60 %, при наличии ожирения у обоих родителей — 80 %.
Избыток жира в пище может являться одной из причин снижения чувствительности тканей к инсулину и развития МС [23,47]. Было также показано, что ограничение жира в пище может приводить к снижению артериального давления, повышению толерантности к углеводам и к снижению атерогенности плазмы [36]. Таким образом, ограничение приема жира с пищей можно рассматривать как средство профилактики и лечения проявлений МС независимо от того, сопровождается он ожирением или нет.
В результате многочисленных исследований установлено, что ожирение в детстве и юности — мощный предиктор развития как ожирения, так и коронарных заболеваний в зрелом возрасте, особенно когда им страдают один или оба родителя. Так, в исследовании R. C. Whitaker et al. (1997) у детей, тучных в раннем возрасте (до 3 лет) при нормальной массе тела у родителей, отмечается низкий риск развития ожирения во взрослом возрасте [44]. У детей старше 3 лет ожирение становится все более важным предиктором развития ожирения во взрослом возрасте независимо от наличия ожирения у родителей. Тем не менее ожирение у родителей более чем удваивает риск развития ожирения во взрослом возрасте как у тучных детей, так и у детей с нормальной массой тела в возрасте до 10 лет. Подростки с избыточной массой тела более чем в 77 % случаев страдают ожирением в зрелом возрасте, имея ИМТ более 30 кг/м2 [46].
При обследовании близнецов, приемных детей и их семей было показано, что в 80 % случаев ожирение связано с генетическими факторами, особенно если оно возникает в раннем возрасте. По данным И. В. Кузнецовой и А. Н. Стрижакова (1996), в 58,7 % случаев ожирение, предшествующее гипоталамическому синдрому периода полового созревания, имеет алиментарно-конституциональный характер [11]. Опубликованы данные об эволюционных особенностях морфотипа девушек с алиментарно-конституциональным ожирением. При величине грудо-бедренного индекса более 152 с гиперандроидным типом телосложения морфотип определяет неблагоприятное течение репродуктивного периода [7]. По данным литературы, ожирение у девушек в период полового созревания приводит к возникновению различных форм нарушений менструальной функции
(становление менархе и регулярных овуляторных циклов), что может быть причиной снижения фертильной функции [3, 12, 41].
Дислипидемия
У девушек-подростков, страдающих ожирением, выявляется дислипидемия в виде повышения содержания триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности, а также снижения содержания холестерина липопротеидов высокой плотности в крови [20]. D. S. Freedman et al. (1987) указывают, что влияние ожирения на уровень липидов крови обусловлено, главным образом, центральным распределением жировой ткани с характерным для данного типа отложения жира развитием ГИ [46]. S. Caprio et al. (1996) высказывают предположение о том, что в патогенезе дислипидемии у девушек-подростков участвуют те же механизмы, что и во взрослом периоде жизни [20]. Как причину увеличения содержания свободных жирных кислот в крови авторы указывают усиленный липолиз, протекающий в висцеральных адипоцитах, и ГИ, способные приводить к повышенному синтезу триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности печенью. G. K. Singh (2006) опубликовал результаты исследования, согласно которым под дислипопротеидемией подразумевают изменения нормативных показателей в снижении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности менее 1,3 ммоль/л (50 мг/дл) и/или повышении уровня триглицеридов более
1,1 ммоль/л (100 мг/дл) [51].
Недостатком исследований, посвященных изучению жирового и углеводного обмена, может являться отсутствие точных методов определения типа телосложения и распределения жировой ткани у детей и подростков. Так, в большинстве работ для определения общего содержания жира в организме было использовано измерение толщины кожных складок, а в качестве показателей типа распределения жировой ткани применялись отношение окружности талии к окружности бедер (ОТБ) или отношение толщины кожных складок на конечностях к толщине кожной складки на туловище. M. I. Goran et al. (1995) отмечают, что ни отношение талия — бедро, ни соотношение толщины кожных складок не отражают в полной мере содержание висцерального жира в брюшной полости у детей и девушек-подростков, что может значительно искажать результаты многих исследований [29]. Несоответствие классификаций или системные ошибки могут приводить к обнаружению ложно-позитивных или ложно-негативных взаимосвязей, а также ослаблять статистическую значимость результатов. При максимально точ-
ном определении объема висцерального жира методом магнитно-резонансной томографии отсутствовало одновременное определение обычных антропометрических показателей, что не позволяет полностью исключить влияние общего содержания жира в организме на зависимость степени выраженности проявлений МС от объема висцерального жира [20]. Вследствие широкой распространенности дислипидемии среди девушек-подростков с избыточной массой тела в данной группе необходимо регулярно проводить определение профиля липидов и липопротеидов крови натощак при диспансерном наблюдении у врача-эндокринолога [12]. М. ^аЬйзЛ е; а1. (1994) установили благоприятный эффект снижения массы тела на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у девушек с абдоминальным ожирением [17].
Инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе
При наступлении пубертатного периода уровни инсулина и С-пептида резко возрастают, хотя уровень глюкозы остается неизменным. Максимальная концентрация инсулина натощак, часто превышающая 75 пмоль/л, отмечается в середине пубертатного периода независимо от календарного возраста, затем уровень инсулина в крови прогрессивно снижается, достигая препубертатных значений. Эти данные подтверждают предположение о том, что пубертатный период у девушек-подростков сопровождается физиологической ИР [40]. Так, в начале полового созревания (стадия Таппег-1) потребность в инсулине составляет 0,7 ЕД/кг массы тела в сутки с максимальной потребностью в нем после ночного сна, так как именно во время сна секреция основных гормонов пубертатного периода (соматотропного и фолликулостимулирующего гормонов) максимальна. На пике полового созревания пот ребность в инсулине у девушек составляет около 2 ЕД/кг массы тела в день. В период полового созревания, соответствующий стадии Таппег-1У, потребность организма в инсулине возвращается к уровню 0,6 ЕД/кг массы тела. В лютеиновую фазу менструального цикла потребность в инсулине тран-зиторно возрастает до 0,7 ЕД/кг [40].
Механизмы развития СД 2-го типа при ожирении у девушек-подростков могут быть такими же, как и у взрослых людей [30, 35, 34]. В исследовании S. Саргю е; а1. (1996) объем висцерального жира, измеренный методом магнитно-резонансной томографии, был напрямую связан с базальной и стимулированной секрецией инсулина [20]. К сожалению, в данной работе, как и во многих
других, не проводилось одновременного определения объема висцерального жира и общей жировой массы тела, что не позволяет разграничить их влияние на метаболизм глюкозы и инсулина [17]. Связь ИР с половым созреванием и отложением висцерального жира у девушек в пубертатном периоде требует дальнейшего изучения, что позволит установить средние и пороговые референтные значения концентрации инсулина для каждой возрастной группы с учетом массы тела [S1].
Нигроидный акантоз, описываемый как увеличение толщины и пигментации кожи в области складок, у девушек-подростков ассоциирован с нарушением толерантности к глюкозе [34]. Распространенность нигроидного акантоза среди лиц с ожирением может достигать 2S %, в том числе у детей [39]. Учитывая распространенность нигроидного акантоза среди девушек-подростков с избыточной массой тела, а также роль ожирения в развитии диабета у взрослых, определение базального уровня глюкозы и инсулина необходимо проводить при обычном медицинском обследовании данной категории лиц.
Гиперандрогения
Роль инсулина в регуляции полового созревания и становлении репродуктивной функции представляется достаточно сложной, поскольку ГИ повышает уровень свободных (биологически активных) фракций половых гормонов путем снижения уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Концентрация ГСПГ во время пубертатного периода снижается [3S]. Поскольку андрогены ингибируют, а эстрогены стимулируют продукцию печенью ГСПГ, изменения концентраций обоих гормонов приводят к изменению соотношения их биологически активных фракций. Снижение уровня ГСПГ в пубертатном периоде у девушек может быть обусловлено ГИ, учитывая выраженную отрицательную корреляцию между снижением уровня ГСПГ и повышением уровня инсулина.
Клинические наблюдения показывают, что у девушек-подростков часто развивается яичниковая гиперандрогения [40]. Избыточный рост волос при этом возникает перед менархе, наступление которого задерживается, иногда может развиваться первичная аменорея. Нерегулярность менструального цикла, являющаяся нормальным явлением сразу после менархе, часто продолжается и в более взрослом возрасте, являясь клинической манифестацией нарушения репродуктивной функции [3].
СПКЯ в подростковом периоде встречается гораздо чаще, чем считали до сих пор, в частности, у девушек-подростков с нерегулярным менструальным циклом. У этих девушек реже отмечается овуляция, повышены уровни лютеинизирующего
гормона, тестостерона и андростендиона по сравнению с подростками, у которых менструальный цикл регулярен. При ультразвуковом исследовании у них находят увеличенные поликистозные яичники с гиперплазией стромы. Эти эндокринные и морфологические характеристики могут иметь тенденцию к улучшению с возрастом [40]. Необходим длительный период наблюдения, чтобы зафиксировать развитие полной картины СПКЯ. Так, девушки с максимальным уровнем андрогенов во время пубертатного периода имеют наименьший показатель фертильности в третьем десятилетии жизни. Эти данные позволяют предположить, что ановуляция, гиперандрогения и СПКЯ, начавшись в пубертатном периоде, могут продолжаться и в более позднем возрасте.
Поскольку не у всех подростков развивается яичниковая гиперандрогения, несмотря на наличие физиологической ГИ, следует изучать генетические и средовые факторы риска, необходимые для развития данного заболевания. Так, была описана семейная форма яичниковой гиперанд-рогении с наследованием как по отцовской, так и по материнской линии. Выраженность проявлений этого синдрома варьирует у разных членов одной семьи — от легкого гирсутизма до полной клинической картины. СД, ожирение, АГ, дислипидемия и ишемическая болезнь сердца часто ассоциируются с семейной формой яичниковой гиперандрогении. ИР является важным фактором, объединяющим эти заболевания. Вследствие этого пациентки с ГИ и яичниковой гиперандро-генией должны рассматриваться как группа риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [40].
В препубертатном периоде у девушек происходит резкое повышение секреции гонадотропинов, проявляющееся формированием вторичных половых признаков. При этом возникает легкая вирилизация за счет избытка слабых андрогенов коры надпочечников. В некоторых случаях могут возникать гиперполименорея и ювенильные маточные кровотечения. Даже в случае, если менструальный цикл не изменен, как правило, он носит ановуля-торный характер. Нередко находят увеличение яичников с развитием поликистозной структуры, что расценивается как вторичный процесс в овариальной ткани в ответ на изменение функции системы гипоталамус — гипофиз — яичники [5].
Клиническими признаками избытка андрогенов у девушек в период полового созревания являются наличие гирсутизма (избыточное оволосение в андрогензависимых зонах), вульгарных угрей и андрогенного облысения в лобно-теменной области [15, 32].
Возникновение акне, или обыкновенных угрей, обусловлено повышением секреции кожного
сала сальными железами под влиянием андрогенов, в результате чего может происходить закупорка выводного протока сальной железы с развитием воспаления.
При использовании гирсутизма в качестве критерия гиперандрогении необходимо учитывать следующее:
• в литературе отсутствуют данные об исследованиях референтных значений показателей гирсутизма в больших популяциях;
• субъективный характер оценки (в повседневной клинической практике редко соблюдается стандартизованная шкала);
• лечение гирсутизма начинается часто задолго до общего эндокринологического обследования;
• проявления гирсутизма могут значительно варьировать в разных этнических и воз-рас тных группах, в частности, полностью отсутствовать у девушек восточно-азиатского происхождения, несмотря на избыток андрогенов [21, 48].
По данным Н. А. Белякова и соавт. (2006), при определении уровней андрогенов в крови в качестве биохимических критериев гиперандроге-нии необходимо учитывать следующее:
• необходим учет всего спектра андрогенов;
• отмечается выраженная вариабельность уровня андрогенов в популяции здоровых людей, а референтные значения на основе популяционных исследований не разработаны;
• существующие на сегодняшний день референтные значения уровня андрогенов в крови не учитывают возраст и массу тела;
• при лечении гормональными препаратами уровень андрогенов подавляется гораздо быстрее нормализации клинических проявлений.
Несмотря на указанные ограничения, в качестве биохимических критериев гиперандрогении у девушек-подростков было предложено определять свободные фракции андрогенов. При этом для определения уровня свободного тестостерона рекомендуется использовать равновесный диализ, преципитацию сульфатом аммония или вычисление индекса свободных андрогенов на основе уровня общего тестостерона и ГСПГ [54]. Существующие на сегодняшний день методы прямого определения концентрации свободного тестостерона в крови имеют ограниченную ценность [54]. Изолированное определение уровня общего тестостерона у девушек-подростков в крови также не может являться маркером избытка андрогенов.
При рассмотрении влияния эстрогенов на метаболические показатели необходимо учиты-
вать, что по мере превращения эстрадиола сначала в эстрон и далее в эстриол их эстрогенное действие ослабевает. Среди андрогенов наиболее выраженным андрогенным действием обладает дигидротестостерон, образующийся в волосяных фолликулах кожи из тестостерона под действием фермента 5а-редуктазы. Более слабым андрогеном является тестостерон. Еще менее выраженным андрогенным действием обладают андростендион и дегидроэпиандростерон. Кроме того, эффекты андрогенов и эстрогенов, в том числе метаболические, обусловлены действием свободной фракции данных гормонов, величина которой зависит как от степени связывания с ГСПГ, так и от содержания данного глобулина в крови. Так, ГСПГ связывает около 45 % находящегося в циркуляции эстрадиола и около 90 % общего тестостерона. В результате изменение под действием различных факторов содержания в крови ГСПГ приводит к резкому повышению или снижению уровня свободного тестостерона, гораздо меньше затрагивая концентрацию свободного эстрадиола в крови. Эстрогены и тиреоидные гормоны (особенно трийодтиронин) стимулируют синтез ГСПГ в печени. Все остальные гормоны обладают противоположным действием [54].
Физиологические колебания соотношения эстрогенов, гестагенов и андрогенов в период полового созревания, а также на протяжении менструального цикла обусловливают соответствующие изменения метаболических процессов. Аналогичным образом патологическое изменение соотношения данных гормонов (недостаток эстрогенов или избыток андрогенов) может способствовать развитию МС у девушек в период полового созревания [3].
Стеатоз печени и холелитиаз
При ожирении у девушек-подростков часто обнаруживается повышенное содержание в крови ферментов печени [27]. При обследовании детей с ожирением в Японии более чем у 10 % подростков было выявлено небольшое увеличение содержания в крови ферментов печени, что часто было связано с наличием стеатогепатоза, стеатогепа-тита, стеатофиброза и даже цирроза печени [27]. В патогенезе стеатогепатита определенную роль также может играть ГИ, а снижение массы тела приводит к нормализации содержания в крови ферментов печени [43, 55].
По данным J. F. Silverman et al. (1989) стеатоз печени выявляется у 2,6 % страдающих ожирением детей и у 10-25 % подростков с ИМТ более 29,9 кг/м2. Отмечая слабую выраженность клинической симптоматики, указанные авторы предлагают в практической деятельности рас-
сматривать увеличение уровней аланинами-нотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы в качестве маркеров развития стеатоза печени [50].
При ожирении у взрослых отмечается повышенная частота холелитиаза, а в случае голодания, направленного на снижение массы тела, частота холелитиаза еще более возрастает [23, 56]. При ожирении происходит увеличение синтеза холестерина и его содержания в желчи. Хотя камни в желчном пузыре встречаются у тучных деву-шек-подростков, почти 50 % случаев холецистита у подростков может быть связано с ожирением, и, так же как у взрослых, с голоданием, направленным на снижение массы тела [22].
Артериальная гипертензия
Для оценки уровня артериального давления и диагностики АГ у детей и подростков до настоящего времени использовались положения доклада Второй рабочей группы по изучению АГ у детей и подростков (1987) с дополнениями 1996 года. На сегодняшний день предлагается использовать рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и Ассоциации детских кардиологов России (2003) по диагностике, лечению и профилактике АГ у детей и подростков. С современной точки зрения, АГ у детей и подростков диагностируется, если результаты случайных измерений артериального давления у пациента превышают средние значения, характерные для 95 % популяции, при выявлении отклонений не менее трех раз с интервалом не менее семи дней [10].
Распространенность АГ среди девушек-под-ростков составляет от 5 до 15 % в зависимости от выбранных критериев диагностики [52]. Характерным проявлением МС в период полового созревания является склонность к повышению артериального давления и частому развитию явной АГ. А. В. Панфилова и соавт. (2001) показали, что ожирение часто сочетается с повышением артериального давления, а именно это сочетание у 38 % подростков служило поводом для обследования, в результате которого был выявлен гипоталами-ческий синдром периода полового созревания [9]. S. А. АЫашап е; а1. (2001) выявили у тучных деву-шек-подростков с овариальной гиперандрогенией ранние нарушения регуляции артериального давления, в частности отсутствие физиологического снижения уровня диастолического артериального давления в ночное время [16]. С. С. Белоусов и соавт. (1982) при обследовании 500 подростков обоего пола с ожирением в возрасте от 14 лет до 21 года обнаружили, что у 70 % обследованных артериальное давление было выше возрастной нормы [1]. Авторы большинства наблюдений,
проведенных у подростков, в основном уделяли внимание оценке соотношения степени АГ и массы миокарда левого желудочка, при этом меньше внимания уделялось оценке геометрии левого желудочка. Для оценки степени гипертензивного поражения миокарда и понимания патогенетических аспектов левожелудочковой гипертрофии у детей необходимо знать вариабельность индекса массы миокарда левого желудочка в популяции здоровых детей и подростков.
Существует гипотеза, согласно которой эссен-циальная АГ начинается именно с пубертатного периода у девушек с гипоталамическим синдромом периода полового созревания. АГ у девушек-подростков может рассматриваться как фактор риска повреждения органов-мишеней у взрослых, роль которого до настоящего времени еще полностью не оценена. По данным Ю. И. Строева и соавт. (2003), повышенный уровень артериального давления определялся примерно у 50 % подростков с алиментарно-конституциональным ожирением и у 70 % подростков с гипоталамическим синдромом периода полового созревания [12]. Пограничная АГ выявлялась с одинаковой частотой как при алиментарно-конституциональном ожирении, так и при гипоталамическом синдроме периода полового созревания — примерно у 35 % подростков. При обследовании подростков в возрасте 16-18 лет была выявлена истинная АГ (по критериям Всемирной организации здравоохранения) у 15 % подростков с алиментарно-конституциональным ожирением, у 35 % подростков с избыточной массой тела и у 38 % подростков с гипоталамическим синдромом периода полового созревания. Необходимо отметить, что у 35 % подростков с АГ была выявлена гипертрофия миокарда левого желудочка [32].
Хотя такие осложнения АГ, как инсульт и инфаркт миокарда, не типичны для детского и юношеского возраста, причину их развития у взрослых можно искать еще в детстве. Большинство педиатров и терапевтов согласны с утверждением, что повышенный уровень артериального давления у девушек-подростков определяет риск развития у них АГ в дальнейшем [38].
Для пациентов с гипоталамическим синдромом периода полового созревания и ожирением характерен гипокинетический тип кровообращения с низкими показателями сердечного выброса и высоким периферическим сосудистым сопротивлением [3]. Увеличение тонуса резистивных сосудов (артериол и прекапилляров) является основным механизмом повышения артериального давления у подростков с МС в период полового созревания. Величина артериального давления у девушек-подростков определяется не столько степенью ожирения, сколько характером и выраженностью нейроэндокринных
и гормонально-обменных нарушений. По данным В. П. Медведева и соавт. (1997), активация функции яичников у девушек в период, предшествующий менархе, повышает симпатические влияния на кровообращение и обычно приводит к подъему артериального давления [8]. Динамические наблюдения выявляют зависимость характера гемодинамичес-ких сдвигов от направленности изменений роста и массы тела. Авторы полагают, что уровень артериального давления может быть одним из маркеров физиологической зрелости у девушек-подростков, и что в генезе пограничной АГ у них ведущую роль играет возрастная нейроэндокринная перестройка. Так, во всех случаях у девушек с аменореей был установлен симптоматический характер пограничного повышения артериального давления, причиной которого, в частности, нередко был гипоталамичес-кий синдром периода полового созревания, сопровождающийся ожирением.
Некоторые исследователи связывают развитие АГ при гипоталамическом синдроме периода полового созревания с повышением уровня адренокорти-котропного гормона и альдостерона, которое сочетается с гипернатриемией и снижением активности ренина плазмы [6]. Авторы считают, что это приводит к значительным трансмембранным перемещениям внутри- и внеклеточного натрия в гладкомышечных клетках сосудов, что и лежит в основе повышения сосудистого тонуса и артериального давления.
По данным Ю. И. Строева и соавт. (2003), для подростков с избыточной массой тела характерна
повышенная активность ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы [12]. При гипоталамическом синдроме периода полового созревания активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы выше, чем при алиментарно-конституциональном ожирении. При этом характерен вторичный ги-перальдостеронизм на фоне гиперренинемии и ГИ, что подтверждается положительной корреляцией величины артериального давления с концентрацией в крови адренокортикотропного гормона, кортизола, инсулина, ренина, альдостерона, холестерина и ате-рогенных фракций липопротеидов. А. Ю. Бельгов и Ю. И. Строев (2001) указывают на наличие у де-вушек-подростков с ожирением гиперфункции аденогипофиза и глюкокортикоидной гиперфункции коры надпочечников, а также повышенной активности ренин-альдостероновой системы [2].
При составлении программы обследования с целью диагностики МС необходимо также учитывать многочисленные проявления данного синдрома со стороны органов и систем как в период полового созревания, так и их развитие в период взрослой жизни данного пациента (табл.) [53].
Таким образом, развитие метаболических нарушений может начинаться еще в раннем возрасте, а их клиническая манифестация благодаря индивидуальным особенностям каждого организма — перенесена в более поздний возрастной период. Более наглядно развитие клинических и лабораторных проявлений МС в различные возрастные периоды представлено на рисунке [53].
Клинические проявления
Младенчество
Семейный анамнез по ожирению и СД 2-го типа Низкая или высокая масса тела при рождении Детство
Гестационный сахарный диабет
Нигроидный акантоз
Преждевременное адренархе Ожирение, псевдоакромегалия
Кожные стрии, аменорея Половое созревание
Высокорослость, псевдоакромегалия Зрелость
Ожирение печени, очаговый гломерулосклероз ИР, ГИ Гирсутизм, яичниковая гиперандрогения, СПЯ
|ИФРСП-1, |ГСПГ Эндотелиальная дисфункция, атеросклероз
^Свободный тестостерон Гипертрофия стенки артерий, инсульты, ИБС
|КСГ, ^свободный кортизол НТГ, СД 2-го типа
|ХСЛПОНП, |ТГ, |ХСЛПВП |ИАП-1, |С-реактивный протеин, ^фибриноген
^Молекулы адгезии, гиперурикемия
Снижение первой фазы секреции инсулина Декомпенсация инсулинорезистентности Лабораторные показатели Постпрандиальная гипергликемия
Гипергликемия натощак, сахарный диабет
Рис. Клинические и лабораторные проявления метаболического синдрома в различные возрастные периоды
Примечание: СД — сахарный диабет; СПЯ — синдром поликистозных яичников; ИР — инсулинорезистентность; ГИ — гиперинсулинемия; ИБС — ишемическая болезнь сердца; НТГ — нарушение толерантности к глюкозе; ИФРСП-1 — протеин-1, связывающий инсулиноподобные факторы роста; ГСПГ — глобулин, связывающий половые гормоны; КСГ — кортикостероид-связывающий глобулин; ХСЛПОНП—холестерин липопротеидов очень низкой плотности; ТГ—триглицериды; ХСЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности; ИАП-1 — ингибитор-1 активатора плазминогена
Таблица
Возможные проявления метаболического синдрома со стороны органов и систем у девушек в период полового созревания и их переход в период взрослой жизни
Органы и системы Проявления
Кожа • Нигроидный акантоз, гиперкератоз, бахромчатость кожных складок • Стрии • Гирсутизм • Вульгарные угри • Лобно-височное облысение
Жировая ткань • Общее ожирение • Висцеральное ожирение • Жировая инфильтрация мышечной ткани, печени, поджелудочной железы
Сердечно-сосудистая система • Эндотелиальная дисфункция • Раннее развитие атеросклероза • Коронарные заболевания сердца • Инсульты • Артериальная гипертензия
Почки • Очаговый сегментарный гломерулосклероз
Иммунная система • Нарушения клеточного иммунитета • Бронхиальная астма • Экзема • Повышенный риск онкологических заболеваний, в частности молочной железы
Психологические проявления • Депрессия • Низкая самооценка • Когнитивные дефекты
Дыхательная система • Синдром гиповентиляции, обусловленной ожирением • Обструктивное апноэ во время сна
Желудочно-кишечный тракт • Стеатоз печени • Неалкогольный стеатогепатит • Панкреатит • Холецистит • Рак толстой кишки
Половая система • Вирилизация или гирсутизм • Нарушения менструального цикла • Преждевременное пубархе (оволосение лобка) • Бесплодие
Надпочечники • Преждевременное адренархе • Надпочечниковая гиперандрогения • Увеличение продукции и экскреции кортизола при нормальном содержании в крови катехоламинов
Ось гормона роста • Псевдоакромегалия • Ускорение линейного роста и костного возраста • Снижение секреции гормона роста • Низкий уровень протеина-1, связывающего инсулиноподобные факторы роста
Нервная система • Инсульты • Псевдоопухоль головного мозга (pseudotumor cerebri)
Скелетно-мышечная система • Вывих эпифиза головки бедра • Дегенеративный артрит • Деформирующий остеохондроз большеберцовой кости (болезнь Бланта) • Подагра • Мышечные судороги
Таким образом, МС у девушек-подростков является достаточно гетерогенной формой патологии, подлежащей дальнейшему изучению. Хотя встретиться с этим комплексом заболеваний могут врачи разных специальностей, особого внимания заслуживает влияние компонентов МС на процесс становления репродуктивной функции у девушек-подростков. Раннее выявление МС необходимо для своевременной коррекции патогенетических механизмов и предотвращения развития развернутых форм МС, что может способствовать улучшению состояния как общего, так и репродуктивного здоровья у девушек и женщин.
Литература
1. Белоусов С. С. Ожирение и артериальная гипертензия / Белоусов С. С., Гуляева В. В., Каюшева И. В. // Тез. докл. V Всерос. съезда терапевтов. — М., 1982. — С. 84-86.
2. Бельгов А. Ю. Эндокринно-обменные нарушения у подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода / Бельгов А. Ю., Строев Ю. И. // Сохранение репродуктивного потенциала подростков: сб. науч. статей / Под ред. Ю. А. Гуркина. — СПб., 2001. — С. 140-141.
3. Беляков Н. А. Метаболический синдром у женщин / Беляков Н. А., Сеидова Г. Б., Чубриева С. Ю., Глухов Н. В. — СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. — С. 9-13.
4. БолотоваН. В. Гормонально-метаболические нарушения и их коррекция у детей с ожирением / Болотова Н. В., Аверьянов А. П., Лазебникова С. В., Дронова Е. Г. // Пробл. эндокр. — 2003. — № 4. — С. 22-25.
5. Бутрова С. А. Ожирение / Бутрова С. А. // Клиническая эндокринология / Ред. Н. Т. Старкова. — СПб.: Питер,
2002. — С. 497-510.
6. Вербовая Н. И. Некоторые аспекты патогенеза артериальной гипертонии при пубертатно-юношеском диспитуита-ризме / Вербовая Н. И., Лоткова Е. А. // Пробл. эндокр. — 1985. — № 3. — С. 22-26.
7. Гребова Л. П. Пролонгированный катамнез девочек-под-ростков, страдающих ожирением / Гребова Л. П., Князев Ю. А., Спасина Л. Н. // Актуальные проблемы современной эндокринологии: мат. IV Всерос. конгресса эндокринологов. — СПб., 2001. — С. 668.
8. Динамика артериального давления и артериальной гипертензии у девушек с отставанием в половом развитии / Медведев В. П., Куликов А. М., Егорова Л. В. [ и др.] // Артериальная гипертензия. — 1997. — Т. 3. № 1. — С. 42-43.
9. К вопросу о диагностике пубертатно-юношеского диспи-туитаризма / Панфилова А. В., Вотякова О. И., Прусо-ва К. М. [и др.] // Актуальные проблемы современной эндокринологии: мат. IV Всерос. конгресса эндокринологов. — СПб., 2001. — С. 615.
10. Кисляк О. А. Принципы диагностики и лечения артериальной гипертензии у подростков и лиц молодого возраста / Кисляк О. А. // Актуальные вопросы артериальной гипертензии. — 2004. — Т. 4. № 9. — С. 4-11.
11. Кузнецова И. В. Роль гипоталамического синдрома периода полового созревания в патогенезе поликистозных яичников I Кузнецова И. В., Стрижаков А. Н. II Акуш. гин. — 1996. — № 2. — С. 7-9.
12. СтроевЮ. И. Ожирение у подростков I Строев Ю. И., Чури-лов Л. П., Бельгов А. Ю., Чернова Л. А. — СПб.: Элби-СПб,
2003. — 216 с.
13. Строев Ю. И. Эндокринология подростков I Строев Ю. И., Чурилов Л. П.; Под ред. А. Ш. Зайчика. — СПб.: Элби-СПб,
2004. — 384 с.
14. ШабаловН. П. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков: справочник I Шабалов Н. П.; Под ред. проф. Н. П. Шабалова. М.: МЕД-пресс-информ,
2003. — 544 с.
15. A survey of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile I Diamanti-Kandarakis E., Kouli C. R., Bergiele A. T. [et al.] II J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 84. — P. 4006-4011.
16. Arslanian S. A. Glucose intolerance in obese adolescents with polycystic ovary syndrome: roles of insulin resistance and p-cell dysfunction and risk of cardiovascular disease I Arslanian S. A., Lewy V. D., Danadian K. II J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86. № 1. — P. 66-71.
17. Body fat distribution and changes in the atherogenic risk factor profile in obese adolescent girls during weight reduction I Wabitsch M., Hauner H., Heinze E. [et al.] II Am. J. Clin. Nutr. — 1994. — Vol. 60. — Р. 54-60.
18. Burghen G. A. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease I Burghen G. A., Givens J. R., Kitabchi A. E. II J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1980. — Vol. 50. — P. 113-116.
19. Carmina E. Prevalence of late-onset 11-beta-hydroxylase deficiency in hirsute patients I Carmina E., Malizia G., Pagano M., Jan-ni A. II J. Endocrinol. Invest. — 1988. — Vol. 11. — P. 595-598.
20. Central adiposity and its metabolic correlates in obese adolescent girls I Caprio S., Hyman L. D., Limb C. [et al.] II Am. J. Physiol. — 1995. — Vol. 269. — P. 118-126.
21. Cobin R. H. Adrenocorticotropic hormone testing in idiopathic hirsutism and polycystic ovarian disease: a test of limited usefulness I Cobin R. H., Futterweit W., Fiedler R. P., Thornton J. C. II Fertil. Steril. — 1985. — Vol. 44. — P. 224- 226.
22. Crichlow R. W. Cholecystitis in adolescents I Crichlow R. W., Seltzer M. H., Jannetta P. J. II Dig. Dis. — 1972. — Vol. 17. — Р. 68-72.
23. Dietary fat consumption and health I Lichtenstein A. H., Kennedy E., Barrier P. [et al.] II Nutr. Rev. — 1998. — Vol. 56. — P. S3-S19.
24. Dietz W. H. Health consequences of obesity in youth: childhood predictors of adult disease I Dietz W. H. II Pediatrics. — 1998. — Vol. 101. — P. 518-525.
25. Early endocrine, metabolic and sonographic characteristics of polycystic ovary syndrome (PCOS): comparison between nonobese and obese adolescents I Silfen M. E., Denburg M. R., Manbo A. M. [et al.] II J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88, N 10. — P. 4682-4688.
26. Familial trends of obesity through three generations: the Belgian-Luxembourg child study / Guillaume M., Lapidus L., Beckers F. [et al.] // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 1995. — Vol. 19, Suppl. 3. — P. 55-59.
27. Fatty liver and its fibrous changes found in simple obesity of children / Kinugasa A., Tsunamoto K., Furukawa N. [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1984. — Vol. 3. — p. 408-414.
28. Gender differences of adiponectin levels develop during the progression of puberty and are related to serum androgen levels / Bottner A., Kratzsch J., Muller G. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89. — P. 4053-4061.
29. Goran M. I. Intra-abdominal adipose tissue in young children / Goran M. I., Kaskoun M., Shuman W. P. // Int. J. Obes. —
1995. — Vol. 19. — P. 279-283.
30. Goran M. I. Obesity and risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease in children and adolescents / Goran M. I., Ball G. D., Cruz M. L. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88. — P. 1417-1427.
31. Gower B. A. Visceral fat, insulin sensitivity and lipids in prepubertal children / Gower B. A., Nagy T. R., Goran M. I. // Diabetes. — 1999. — Vol. 48. — P. 1515-1521.
32. Hyperandrogenemia in patients presenting with acne / Slayden S. M., Moran C., Sams W. M. Jr. [et al.] // Fertil. Steril. — 2001. — Vol. 75. — P. 889-892.
33. Hyperinsulinemia, dyslipidemia and cardiovascular risk in girls with a history of premature pubarche / Ibanez L., Potau N., Chacon P. [et al.] // Diabetologia. — 1998. — Vol. 41. — P. 1057-1063.
34. Increased incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus among adolescents / Pinhas-Hamiel O., Dolan L. M., Daniels S. R. [et al.] // J. Pediatr. — 1996. — Vol. 128. — P. 608-615.
35. Insulin resistance and cardiovascular disease risk factors in children of parents with the insulin resistance (metabolic) syndrome / Pankow J. S., Jacobs D. R., Steinberger J. [et al.] // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27, N 3. — P.775-780.
36. Katan M. B. Effect of low-fat diets on plasma high-density lipoprotein concentrations / Katan M. B. // J. Clin. Nutr. —
1998. — Vol. 67, Suppl. 3. — P. 573S-576S.
37. Liddle R. A. Gallstone formation during weight reduction dieting / Liddle R. A., Goldstein R. B., Saxton J. // Arch. Intern. Med. — 1989. — Vol. 149. — P. 1750-1753.
38. Life style as a blood pressure determinant / Staessen J. A., Bieniaszewski L., Pardaens K. [et al.] // J. R. Soc. Med. —
1996. — Vol. 89, N 9. — P. 484-489.
39. Neptune H. Acanthosis nigricans and hyperinsulinemia: an underdiagnosed cause of obesity / Neptune H., Nigrin G. A. // Pediatr. Res. — 1994. — Vol. 35, N 2. — P. 104A.
40. NobelsF. Puberty and polycystic ovarian syndrome: the insulin/ insulin-like growth factor I hypothesis / Nobels F., Dewailly D. // Fertil. Steril. — 1992. — Vol. 58, N 4. — P. 655-666.
41. Obesity and the Metabolic Syndrome in Children and Adolescents / Weiss R., Dziura J., Burgert T. [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 350. — P. 2362-2374.
42. Obesity, acanthosis nigricans, insulin resistance and hyperandrogenemia: pediatric perspective and natural history / Richards G. E., Cavallo A., Meyer W. J. [et al.] // J. Pediatr. — 1985. — Vol. 107. — P. 893-897.
43. Persistent hyperaminotransferasemia resolving after weight reduction in obese children / Vajro P., Fontanella A., Perna C. [et al.] // J. Pediatr. — 1994. — Vol. 125. — P. 239-241.
44. Predicting obesity in young adulthood from childhood and parental obesity / Whitaker R. C., Wright J. A., Pepe M. S. [et al.] // N. Engl. J. Med. — 1997. — Vol. 337, N 13. — P. 869-873.
45. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents: finding from the third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994 / Cook S., Weitzman M., Auinger P. [et al.] // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 2003. — Vol. 157. — P. 821-827.
46. Relation of body fat distribution to hyperinsulinemia in children and adolescents: the Bogalusa Heart Study / Freedman D. S., Srinivasan S. R., Burke G. L. [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. — 1987. — Vol. 46. — P. 403-410.
47. Rudolf M. C. Rising obesity and expanding waistlines in schoolchildren: a cohort study / Rudolf M. C., Greenwood D. C., Cole T. J., Levine R. // Arch. Dis. Child. — 2004. — Vol. 89. — P. 23.
48. Ruutiainen K. Influence of body mass index and age on the grade of hair growth in hirsute women of reproductive ages / Ruutiainen K., Erkkola R., Gronroos M. A., Irjala K. // Fertil. Steril. — 1988. — Vol. 50. — P. 260-265.
49. Sichieri R. Growth and body mass index of Brazilians aged 9 through 17 years / Sichieri R., Recine E., Everhart J. // Obes. Res. — 1995. — Vol. 3, Suppl. 2. — P. 117S-121S.
50. Silverman J. F. Liver pathology in diabetes mellitus and morbid obesity. Clinical, pathological, and biochemical considerations / Silverman J. F., Pories W. J., Caro J. F. // Pathol. Annu. — 1989. — Vol. 24. — P. 275-302.
51. Singh G. K. Metabolic syndrome in children and adolescents current treatment options / Singh G. K. // Cardiovasc. Med. — 2006. — Vol. 8. — P. 403-413.
52. Staessen J. A. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis / Staessen J. A., Wang J. G., Thijs L. // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 1305-1315.
53. Ten S. Insulin resistance syndrome in children / Ten S., Maclaren N. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89, N 6. — P. 2526-2539.
54. Vermeulen A. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum / Vermeulen A., Verdonck L., Kaufman J. M. // J. Clin. Endocrinol. Metab. —
1999. — Vol. 84, N 10. — P. 3666-3672.
55. Wanless I. R. Subcapsular steatonecrosis in response to perito-neal insulin delivery: a clue to the pathogenesis of steatonecrosis in obesity / Wanless I. R., Bargman J. M., Oreopoulos D. G., Vas S. I. // Modern Pathol. — 1989. — Vol. 2. — P. 69-74.
56. Weight, diet and the risk of symptomatic gallstones in middle-aged women / Maclure K. M., Hayes K. C., Col-ditz G. A. [et al.] // N. Engl. J. Med. — 1989. — Vol. 321. — P. 563-569.
Статья представлена К. А. Шаповаловой НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН,
Санкт-Петербург
METABOLIC SYNDROME IN ADOLESCENT GIRLS
Tchoubrieva S. Yu., Belyakov N. A., Gloukhov N. V., Choubkin I. V.
■ Summary: A review of the literature covering the prevalence and mechanisms of development of the metabolic
syndrome components in adolescent girls, including the features of metabolic syndrome specific for different organs and systems. The role of puberty in the pathogenesis of obesity, dyslipidemia, impaired glucose tolerance, hepatic steatosis, arterial hypertension and hyperandrogenism is discussed.
■ Key words: metabolic syndrome; insulin resistance; puberty; obesity; dyslipidemia; impaired glucose tolerance; arterial hypertension; hyperandrogenism; hepatic steatosis
