CC BY
30УДК 575.164
Яковлева Д.В., студент Горбунова В.Ю., д-р биол.наук, профессор ФГБОУВПО «БГПУ им. М. Акмуллы»
(Уфа, Россия)
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ ПУТЬ МЕХАНИСТИЧЕСКОЙ МИШЕНИ РАПАМИЦИНА (mTOR)
Аннотация. Млекопитающая цель рапамицина (mTOR) - это ключевая протеинкиназа, контролирующая клеточный метаболизм и рост. Он входит в состав двух структурно и функционально различных мультипротеиновых комплексов mTORCl и mTORC2. Дисрегуляция mTOR происходит при сахарном диабете, онкологических и неврологических заболеваниях.
Ключевые слова: mTOR, метаболизм, клеточный цикл, белковый обмен, липидный
обмен.
Эволюционно консервативная механистическая мишень рапамицина (mTOR), ранее известная как протеинкиназа TOR млекопитающих, играет важную роль в координации метаболизма белка, синтеза, и пролиферации клеток [20]. Серин / треонин киназа (mTOR) является главным регулятором клеточного роста [19]. mTOR также функционирует как молекулярный датчик метаболизма и клеточного гомеостаза и интегрирует сигналы окружающей среды, а также изменение клеточных метаболических процессов [4]. Исследования на дрожжах и дрозофиле обеспечили значительное понимание физиологии гомолога мишени рапамицина (TOR) [22]. mTOR управляет и интегрирует сигналы от нескольких сигнальных путей (рис. 1), включая передачу сигналов инсулина, факторы роста, энергию, стресс и аминокислоты [26].
Роль Tor-пути в регуляции пролиферации и роста клеток эволюционно сохраняется у большинства эукариот, включая дрожжей [12], мух [28], растения [25] и млекопитающих
[19].
TOR изначально идентифицирован у S. cerevisiae как мутант, который придает устойчивость к рапамицину. Впоследствии TOR был найден у нескольких организмов, а затем был идентифицирован у млекопитающих [26].
Rheb-GTP
Aminq_^. Rag
Acids
Metabolism, Translation, Growth, Proliferation
Рисунок 1. Cигнальный путь механистической мишенирапамицина (mTOR) [5].
Гомолог dTOR (Drosophila TOR) необходим клетке для нормального роста и пролиферации клеток во время личиночного развития, связывает сигнализацию фактора роста с доступностью питательных веществ, а также для увеличения клеточного роста, вызванного активацией сигнального пути фосфоинозитида 3-киназы (PI3K). Как и в клетках млекопитающих, киназная активность dTOR необходима для фосфорилирования фактора роста P70 S6 киназы (p70(S6K)) in vitro [28].
У Apis mellifera избыточное питание личинок, за счет маточного молочка, приводит к появлению матки. При умеренной диете формируются рабочие пчелы. Сигнальный путь, который связывает питание и с развитием личинок, включает TOR, который контролирует рост и развитие организмов [15].
Фермент mTOR кодируется геном FRAP1 (mTOR), содержащим 8189 полиморфизмов, и только некоторые из них исследованы на функциональную значимость
Ген локализован на хромосоме 1 (1p36.22), охватывает приблизительно 156 КБ и содержит 58 экзонов. Продукт гена локализуется преимущественно в цитоплазме, но белок также связан с митохондриями, ЭПР и аппаратом Гольджи [5].
Исследования показывают, что нарушение регуляции mTOR связано с развитием хронических заболеваний, включая резистентность к инсулину, диабет, сердечнососудистые заболевания и ожирение [3], а также происходят нарушения в трансляции белка [16] и передаче сигналов клетками [11]. У дрожжей было показано, что TOR служит главным переключателем между синтезом белка и анаболизмом, с одной стороны, и аутофагией с другой стороны, что указывает на катаболические процессы [26].
[21].
Гомолог млекопитающих, mTOR, стал ключевым интегратором как анаболических, так и катаболических процессов [10]. Анаболическая роль mTOR очевидна в регуляции липогенеза, так как mTORCl активирует фактор транскрипции SREBP-1, главный фактор транскрипции, который контролирует синтез жирных кислот, холестерина и триглицеридов [24], а также активацию стеароил-КоА-десатуразы (SCD1), ключевой фермент в метаболизме жирных кислот, необходимый для образования двойной связи [29].
Ингибирование липолиза триацилглицерина (TAG) указывает на важность mTOR в блокировании катаболических путей [14]. Активация mTORCl подавляет процесс рециркуляции питательных веществ. В таком процессе клеточные органеллы и белки расщепляются лизосомами, а компоненты рециркулируются и используются для производства энергии [6].
Гомеостаз глюкозы регулируется взаимодействиями двух гормонов поджелудочной железы, а именно инсулина и глюкагона. Инсулин способствует накоплению гликогена и утилизации глюкозы, регулируя оба гена транскрипции, а также передаче сигналов клетки [24]. Пищевой чувствительный путь mTORCl реагирует на глюкозу и инсулин, который контролирует различные клеточные процессы, включая синтез белка, метаболизм и рост клеток. Однако биохимическая связь между передачей сигнала mTORCl и метаболическим гомеостазом остается неясной [27]. Ген mTORCl усиливает трансляцию индуцируемого гипоксией фактора 1а (HIFla), транскрипционного фактора, который, в свою очередь, регулирует транскрипцию генов, кодирующих гликолитические ферменты и транспортеры глюкозы [18]. В результате mTORCl способствует поглощению глюкозы и активации гликолиза для выработки энергии. Недавно было показано, что mTOR взаимодействует с гликогенсинтазкиназой (GSK-3) для увеличения синтеза ДНК [9] и регулирует активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PDH). Кроме того, существует перекрестная связь между mTOR и G6PDH [1] и AMPK [23]. G6PDH катализирует необратимое окисление G6P до 6-фосфоглюконолактона, реакцию, ограничивающую скорость в пентозофосфатном пути (PPP), которая генерирует рибозу для РНК и синтез ДНК, а также NADPH для синтеза жирных кислот. Также известно, что mTORCl увеличивает клеточный рост и пролиферацию путем активации прогрессии клеточного цикла [2]. Таким образом, mTOR служит центральным интегратором роста и обмена веществ [26].
Исследования показывают, что mTOR опосредует сигнальные контрольные точки питания к различным питательным признакам [7]. Кроме того, лечение рапамицином приводит к чувству голода; предполагая биологическую роль mTOR в интеграции
62
сигналов питания [24]. Во время голодания клетка будет перерабатывать свои органеллы путем аутофагии, чтобы обеспечить субстраты для производства энергии. Это обеспечит источник аминокислоты, которые в конечном итоге активируют mTOR для генерации энергии. У дрожжей TOR служит интегративным регулятором генов, необходимых для биосинтеза глутамина и глутамата de novo [8]. Более того, было показано, что аминокислоты с разветвленной цепью, в частности лейцин, стимулируют передачу сигналов mTOR и усиливают фосфорилирование 4E-BP и рибосомной протеинкиназы 6 [13]. Во время лишения питательных веществ, стресса или ингибирования mTOR рапамицином индуцируется аутофагия.
Аналогично, лимфоциты являются катаболическими в состоянии покоя и поэтому они используют аутофагию для обеспечения молекул, необходимых для производства энергии [17]. Центральная роль mTOR в регулировании программ аутофагии и метаболизма обеспечивает центральную связь между клеточным метаболизмом и врожденным, а также адаптивным иммунным ответом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Duvel K., Yecies J.L., et al. Activation of a metabolic gene regulatory network downstream of mTOR complex 1 / K. Duvel, J.L. Yecies, et al. // Mol. Cell. - 2010. Vol. 39. -P. 171-183.
2. Ekim B., Magnuson, B., et al. mTOR kinase domain phosphorylation promotes mTORC1 signaling, cell growth, and cell cycle progression / B. Ekim, B. Magnuson, et al. // Mol. Cell. Biol. - 2011. Vol. 31. - P. 2787-2801.
3. Guertin D.A., Sabatini D.M. Defining the role of mTOR in cancer / D.A. Guertin, D.M. Sabatini // Cancer Cell. - 2007. Vol. 12, N. 1. - P. 9-22.
4. Howell J.J., Manning B.D. mTOR couples cellular nutrient sensing to organismal metabolic homeostasis / J.J. Howell, B.D. Manning // Trends Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 22. - P. 94-102.
5. Huang L., Huang J., et al. Association of genetic variations in mTOR with risk of childhood acute lymphoblastic leukemia in a Chinese population / L. Huang, J. Huang, et al. // Leukemia and Lymphoma. - 2012. Vol. 53, N. 5. - P. 947-951.
6. Iwamaru A., Kondo Y., Iwado E., et al. Silencing mammalian target of rapamycin signaling by small interfering RNA enhances rapamycin-induced autophagy in malignant glioma cells / A. Iwamaru, Y. Kondo, E. Iwado, et al. // Oncogene. - 2007. Vol. 26. - P. 1840-1851.
7. Johnson S.C. Nutrient Sensing, Signaling and Ageing: The Role of IGF-1 and mTOR in Ageing and Age-Related Disease / S.C. Johnson // Subcell Biochem. - 2018. Vol. 90. - P. 49-97.
8. Kimball S.R., Jefferson, L.S. Molecular mechanisms through which amino acids mediate signaling through the mammalian target of rapamycin / S.R. Kimball, L.S. Jefferson // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2004. Vol. 7. - P. 39-44.
9. Lamm N., Rogers, S., Cesare, A.J. The mTOR pathway: Implications for DNA replication / N. Lamm, S. Rogers, A.J. Cesare // Prog Biophys Mol Biol. - 2019. Vol. 147. - P. 17-25.
10. Laplante M., Sabatini, D.M. mTOR signaling at a glance / M. Laplante, D.M. Sabatini // Cell Sci. - 2009. Vol. 122. - P. 3589-3594.
11. Lian J., et al. The mammalian target of rapamycin pathway and its role in molecular nutrition regulation / J. Lian, et al. // Mol. Nutr. Food Res. - 2008. Vol. 52. - P. 393399.
12. Loewith R., Hall M.N. Target of rapamycin (TOR) in nutrient signaling and growth control / R. Loewith, M.N. Hall // Genetics. - 2011. Vol. 189. P. 1177-1201.
13. Matsumura T., Morinaga Y. et al. Oral administration of branched-chain amino acids activates the mTOR signal in cirrhotic rat liver / T. Matsumura, Y. Morinaga, et al. // Hepatol. Res. - 2005. Vol. 33. - P. 27-32.
14. Mirabilii S., Ricciardi M.R., Tafuri A. mTOR Regulation of Metabolism in Hematologic Malignancies / S. Mirabilii, M. R. Ricciardi, A. Tafuri // Cells. - 2020. Vol. 11, N. 9.
15. Patel A., et al. The Making of a Queen: TOR Pathway Is a Key Player in Diphenic Caste Development / A.Patel, et al. // PLoS One. - 2007. Vol. 6, N. 2.
16. Proud C.G. Role of mTOR signalling in the control of translation initiation and elongation by nutrients / C.G. Proud // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2004. Vol. 279. - P. 215-244.
17. Roscic A., Baldo B. Induction of autophagy with catalytic mTOR inhibitors reduces huntingtin aggregates in a neuronal cell model. J. Neurochem. - 2011. Vol. 119. - P. 398-407.
18. Roy S., Awasthi, A. ATP Triggers Human Th9 Cell Differentiation via Nitric Oxide-Mediated mTOR-HIF1a Pathway / S. Roy, A. Awasthi // Front Immunol. - 2019. Vol. 20, N. 10. - P. 1120.
19. Saxton R.A., Sabatini, D.M. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease / R.A. Saxton, D.M. Sabatini // Cell. - 2017. Vol. 169. - P. 361-371.
20. Soliman G.A. The integral role of mTOR in lipid metabolism / G.A. Soliman // Cell Cycle. - 2011. Vol. 10. - P. 861-862.
21. Soliman G.A. The Role of Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR) Complexes Signaling in the Immune Responses / G.A. Soliman // Nutrients. - 2013. Vol. 5. - P. 22312257.
22. Stewart M.J., Berry C.O., Zilberman, F., Thomas, G., Kozma, SC. The Drosophila p70s6k homolog exhibits conserved regulatory elements and rapamycin sensitivity / M.J. Stewart et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1996, Vol. 93. - P. 10791-10796.
23. Vila-Bedmar R., Lorenzo, M., Fernandez-Veledo, S. Adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase-mammalian target of rapamycin cross talk regulates brown adipocyte differentiation / R. Vila-Bedmar, M. Lorenzo, S. Fernandez-Veledo // Endocrinology. - 2010. Vol. 151. - P. 980-992.
24. Viscarra J.A., Wang, Y. Histone demethylase JMJD1C is phosphorylated by mTOR to activate de novo lipogenesis / J. A. Viscarra, Y. Wang // Nat Commun. - 2020. Vol. 11. - P. 796.
25. Xiong, Y., Sheen, J. The role of target of rapamycin signaling networks in plant growth and metabolism / Y. Xiong, J. Sheen // Plant Physiol. 2014. Vol. 164. - P. 499-512.
26. Yecies J.L., Manning, B.D. mTOR links oncogenic signaling to tumor cell metabolism / J.L. Yecies // J. Mol. Med. - 2011. Vol. 89. - P. 221-228.
27. Yecies, J.L., Manning, B.D. Transcriptional control of cellular metabolism by mTOR signaling / J.L. Yecies, B.D. Manning // Cancer Res. - 2011. - Vol. 71. - P. 2815-2820.
28. Zhang H., et al. Regulation of cellular growth by the Drosophila target of rapamycin dTOR / H. Zhang, et al. // Genes Dev. - 2000. Vol. 14. - P. 2712-2724.
29. Zhao J., Zhang, L.T. Inhibition of SCD1 Activity Blocks Cell Cycle Progression and Impairs Proliferation in Breast Cancer Cells / J. Zhao, L.T. Zhang // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2019. Vol. 50, N. 4. - P. 546-550
