CC BY
104
Метаболические особенности синдрома поликистозных яичников у женщин с нормальной и избыточной массой тела
Т.А. Зыкова, A.B. Стрелкова,
Б.А. Савенко, Г. А. Мельниченко
Впервые связь инсулинемии и гиперандрогении описана Achard и Thiers в 1921 г. Авторы представили данные о «бородатых женщинах» с диабетом. Гиперандрогения является признаком распространенного гетерогенного заболевания — синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Большинство женщин с СПКЯ имеют инсулинорезистентность, степень которой может быть и существенной и незначительной. В патофизиологии СПКЯ участвуют нарушения и секреции инсулина, и его действия. Изучение особенностей секреции инсулина и его действия у молодых женщин с СПКЯ натощак и постпрандиально остаётся актуальной проблемой. Естественно предположить, что женщины с СПКЯ и избыточной массой тела могут иметь более серьезные отклонения в секреции инсулина и его действии.
Целью настоящего исследования явились оценка тощаковой и стимулированной секреции инсулина во взаимосвязи с динамикой гликемии, кортизолемии и липидемии в ответ на оральную нагрузку глюкозой у женщин с СПКЯ с избыточной и нормальной массой тела; установление значения резистентности и чувствительности к инсулину, состояния функции [3-клеток в интегральном ответе инсулина на стимуляцию глюкозой у женщин с СПКЯ на фоне нормальной и избыточной массы тела; определение значимости избыточной массы тела или особенностей распределения жировой ткани на выраженность метаболических расстройств у женщин с СПКЯ; выявление особенностей атерогенных сдвигов липидов плазмы в зависимости от наличия избыточной массы тела или особенностей её распределения.
Объем исследования
Методом случайной выборки в процессе консультативного эндокринологического приема нами были рандомизированы в исследование 122 женщины с СПКЯ и 30 сопоставимых здоровых женщин. Критериями включения в исследование было подтверждение диагноза СПКЯ, проживание в регионе Европейского Севера, информированное согласие на участие в исследовании.
Диагноз СПКЯ устанавливался на основании наличия гиперандрогении и хронической ановуляции при исключении других специальных причин этих нарушений. Основанием для включения женщин в контрольную группу служили следующие крите -
Северный государственный медицинский университет I (ректор — акад. РАМН П.И. Сидоров), Архангельск; ■ ГУ Эндокринологический научный центр I (дир. — акад. РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва \
рии: нормальный регулярный менструальный цикл продолжительностью больше 26 и меньше 30 дней; отсутствие клинических симптомов гиперандрогении (общее гирсутное число < 7 баллов); наличие овуляторных циклов по совокупности признаков; информированное согласие на участие в исследовании; репродуктивный возраст, демографические параметры и условия проживания, соответствующие группам сравнения. Критериями исключения служили использование любых медикаментозных препаратов и наличие в анамнезе других эндокринопатий. В процессе исследования 152 женщинам репродуктивного возраста был проведен ОГТТ с нагрузкой 75 г глюкозы и измерением уровня глюкозы, а также инсулина и кортизола натощак и>через 30, 60 и 120 мин после нагрузки, а также ХС, XC ЛПВП и ТГ.
Проводился расчет суррогатных индексов, позволяющих оценить инсулинорезистентность натощак (ИР), функцию |3-клеток и чувствительность к инсулину на основании опубликованных формул [ 1 -6].
Статистическая обработка выполнена при помощи программ «SPSS 10.02». Сначала по критерию Колмогорова — Смирнова выборки были проверены на нормальность распределения с целью определения возможности применения параметрических методов. Показатель достоверности «р» был рассчитан по t критерию Стью- | дента для парных сравнений независимых выборок; для прочих данных в аналогичной ситуации использовались непараметрические критерии Уилкоксона и Манна — Уитни. С целью выявления статистических зависимостей между показателями проведен корреляционный анализ и вычислены бивариантные коэффициенты корреляции Пирсона (для нормально распределённых показателей) и Спирмена (для прочих) для всей выборки и внутригрупповые — для различных групп пациентов. Для выявления независимых предикторов инсулинчувствительности, функции (3-клеток и секреторного ответа были использованы логический однофакторный линейный регрессионный анализ, двухфакторный и многофакторный, в том числе пошаговый регрессионный и дисперсионный анализы. Оценивали информационную значимость моделей, коэффициенты корреляции и детерминации, вычисляли коэффициент F — Ratio и t критерий Стьюдента. .
Результаты исследования и их обсуждение
Мы разделили обследуемых женщин на 4 группы 1-я — здоровые женщины, у которых индекс массь тела (ИМТ) был меньше 25 кг/м2; 2-я — здоровые < индексом массы тела 25 кг/м2 и более; 3-я — жен
Патогенез
Здоровые женщины с избыточной массой тела отличались от женщин с нормальной массой тела повышением тощаковой и постнагрузочной гликемии, что свидетельствует о снижении утилизации глюкозы периферическими тканями при избыточной массе тела.
«Худые» женщины с СПКЯ отличались от «худых» здоровых женщин повышенным уровнем тощаковой и постнагрузочной гликемии (по данным площади кривой глюкозы), что свидетельствует о снижении инсулинопосредованной утилизации глюкозы и дисфункции (3-клеток. Полные женщины с СПКЯ не отличались от полных здоровых женщин по тощаковой и постнагрузочной гликемии, но отличались достоверно большим повышением гликемии в процессе ОГТТ от контрольной группы без избыточной массы тела, что свидетельствует об одинаковой направленности метаболических нарушений (дисфункция (3-клеток и нарушение инсулинопосредованной утилизации глюкозы).
Полные женщины с СПКЯ отличались от «худых» женщин с СПКЯ повышением тощаковой и постнагрузочной гликемии, что позволяет рассматривать избыточную массу тела в качестве дополнительного к диагнозу СПКЯ фактора, усугубляющего имеющиеся при СПКЯ снижение периферической утилизации глюкозы и дисфункции (3-клеток (табл. 3).
Таблица 1
Основные антропометрические характеристики групп, сформированных по ИМТ и наличию СПКЯ (М±т)
Группы
Показатель 00 II с к 2-я (п=11) 3-я (п=63) 4-я (п=47)
Возраст, годы 21,89±0,48 22.18±0.42 22.31+0.54 26.06±0.06°°°
Масса тела, кг 54.36±1.10 80.8614.26й“ °°° 58.13±0.75 87.26±2.58°°°
Рост, см 162.8±0.9 165.6±2.0 165.3±0.7Д 164.410.7
ИМТ, кг/м2 20.49±0.28 29.5211.54і“ 000 21,42±0.23 32.17±0.89°°°
Окружность талии, см 65.0610.61 85.2714.07л“°°° 68.33±0.67л 92.26±2.14°°°
ИТБ 0.69+0.00 0.7610.02“° 0.7Н0.01й 0.80Ю.01000
АГЧ 0.44±0.1 8 0.55+0.25 7.7510.79й“*** 10.60±1.15і“'*”
ИГЧ 2.06±0.54 2.00±0.67 5.0210.34й“** 5.0410.43й“**
ОГЧ 2.50+0.65 2.55±0.88 12.76ll.014“ *** 15.64+1.47й“ ***
Различия в сравнении с группой 1 - й-р<0.05, “-р<0.01, й“-р<0.001; в сравнении с группой 2 -*-р<0.05, **-р<0.01, ***р<0.001; в сравнении с группой 3 - ° - р<0.05, ° ° - р<0.01, 000 - р<0.001.
Таблица 2
Концентрация инсулина при проведении ОПТ в группах, сформированных по ИМТ и наличию СПКЯ (М±т)
Концентрация инсулина, мкЕд/мл Группы
СО II с к 2-я (п=11) 3-я (п=63) 4-я (п=47)
Базальная 7.2U0.46 15.5213.97 8.0410.50 14.4911.37й“000
Через 30 мин 56.1215.91 99.78118.58й 59.6714.24* 73.8016.99
Через 60 мин 46.43+5.71 120.16120.69“ 49.09i3.87” 84.7617.60“°°°
Через 1 20 мин 18.4813.44 85.92119.75“ 29.7213.53й ” 57.3416.55й“0 °°
АІІС инсулина 73.9217.64 186.85+33.90“ 83.5216.09 ” 132.7611 1.45“°°°
Различия в сравнении с группой 1 - й-р<0.05, “-р<0.01, “й-р<0.001; в сравнении с группой 2 -*-р<0.05, **-р<0.01, ***-р<0.001; в сравнении с группой 3 - ° - р<0.05, ° ° - р<0.01, 000 - р<0.001.
шины с СПКЯ и ИМТ до 25 кг/м2; 4-я — СПКЯ и ИМТ более 25 кг/м2.
«Худые» женщины с СПКЯ отличались от здоровых женщин достоверным увеличением окружности талии и индекса талия-бедро (ИТБ) при отсутствии различий по массе тела, что является свидетельством тенденции к абдоминальной аккумуляции жира у них, т. е. проявлением метаболического синдрома и связанных с ним нарушений (табл. 1). Не было достоверных различий в динамике инсулинемии между полными здоровыми женщинами и полными женщинами с СПКЯ, что является доказательством возможности развития у полных женщин при имеющейся генетической предрасположенности к СПКЯ метаболических нарушений, свойственных синдрому поликистозных яичников, при появлении дополнительных факторов риска.
Полные женщины с СПКЯ отличались от «худых» с СПКЯ более высокой тощаковой и стимулированной инсулинемией, увеличением общей продукции инсулина за двухчасовой период ОПТ (по данным площади кривой инсулина) и не различались уровнями пиковой 30-минутной инсулинемии. Здоровые женщины с нормальной и избыточной массой тела не различались по уровню тощаковой инсулинемии, но стимулированная глюкозой инсулинемия была достоверно более высокой у полных женщин (табл. 2).
Сахарный диабет
Сахарный диабет
Патогенез
проведении ОГТТ от 30-й до 60-й минуты теста, что соответствовало динамике нарастания инсулинемии в этот временной промежуток. Вероятно, у полных женщин без СПКЯ имелась дисфункция р-клеток, выраженная в меньшей степени, чем у полных женщин с СПКЯ, и был повышен клиренс кортизола в абдоминальной жировой ткани.
«Худые» женщины с СПКЯ отличались от «худых» женщин в контроле более высоким уровнем базального кортизола и динамикой кортизола, заключавшейся в нарастании концентрации кортизола в течение первого получаса теста, с последующим снижением с достоверно большей скоростью, чем у здоровых женщин с нормальной массой тела, и достижением одинакового с ними уровня к концу теста. Полные здоровые женщины и «худые» и полные женщины с СПКЯ имели характерную динамику снижения уровня кортизола, обусловленную повышенным клиренсом кортизола после нагрузки глюкозой в абдоминальной жировой ткани. Полные женщины с СПКЯ на фоне более высокого уровня базального кортизола по сравнению с полными здоровыми женщинами отличались большей скоростью снижения его уровня к концу теста после нагрузки глюкозой.
Таблица 3
Гликемия при проведении ОПТ в группах, сформированных по ИМТ и наличию СПКЯ (М±т)
Гликемия, ммоль/л Группы
1-я (п=1 8) 2-я (п=11) 3-я (п=63) 4-я (п=47)
Базальная 4.03±0.14 5.89±0.43дд 4.69±0.1 Гд * 5.22±0.12Д44°°
Через 30 мин 6.17±0.32 8.71 ±0.78“ 6.78+0.24* 7.74±0.2744 °°
Через 60 мин 5.03±0.25 8.26±0.60ддд 5.73±0.22 *** 7.21±0.33ДДДО°°
Через 120 мин 4.48±0.20 6.18±0.60дд 4.79±0.15 * 6.00±0.25ДДДО°°
АІІС глюкозы 11.12±0.33 16.58±0.96ддд 12.43iO.314-*” 14.88±0.404ДДОО°
Различия в сравнении с группой 1 - д-р<0.05, дд-р<0.01, 444-р<0.001; в сравнении с группой 2 -’-р<0.05, **-р<0.01, ***-р<0.001; в сравнении с группой 3 - ° - р<0.05, ° ° - р<0.01, ° ° ° - р<0.001.
Таблица 4
Уровень кортизола при проведении ОПТ в группах, сформированных по ИМТ и наличию СПКЯ (М±т)
Уровень кортизола, нм/л Группы
СО II с к і 2-я (п=11) 3-я (п=63) 4-я (п=47)
Базальный 673±62 590±58 869±67 1020±754Д ” °°
Через 30 мин 617+57 479±71 899±56Д4-*” 919±6944 **
Через 60 мин 558±46 368±484 781±60д *** 764±7Г ”*
Через 1 20 мин 555±52 474±56 576±54 538±55
Скорость прироста мин, ч-10-30 107.9±16.5 81.8±7.8 111.2±6.3* 93.3±5.6°
Скорость прироста мин, 4-І 0-60 98.3±16.7 64.0±6.0 9 6.7±7.5 ” 77.0±4.7°
Скорость прироста мин, ч-10-120 100.7±21.4 86.7±13.1 70.1 ±6.2 54.9±4.544 * °
АІІС кортизола 1341±88 1047±100й 1757±1204” 1811±13244 ”*
Различия в сравнении с группой 1 - д-р<0.05, дд-р<0.01, 444-р<0.001; в сравнении с группой 2 -*-р<0.05, ""-р<0.01, ***-р<0.001; в сравнении с группой 3 - ° —' р<0.05, ° ° - р<0.01, 000 - р<0.001.
Женщины с СПКЯ, независимо от массы тела характеризовались достоверным повышением , уровня базального кортизола при проведении
ОГТТ, что определялось сниженной периферической чувствительностью к инсулину и гиперинсу-линемией, а также динамикой снижения кортизола к концу теста с большей скоростью снижения у полных женщин (табл. 4). Динамика снижения кортизола в ходе ОГТТ, свойственная и «худым» и полным женщинам с СПКЯ, является проявлением у них метаболического синдрома и повышенного клиренса кортизола в абдоминальной жировой ткани. Повышенный уровень кортизола способствует нарушению инсулинопосредо-ванной утилизации глюкозы и усугубляет снижение инсулинчувствительности у женщин с СПКЯ. Скорость снижения уровня кортизола после нагрузки глюкозой обусловлена степенью нарушения инсулинопосредованной утилизации глюкозы: чем выше постнагрузочная гликемия, тем меньше уровень кортизола и больше скорость снижения его уровня.
Здоровые полные женщины отличались от худых здоровых женщин меньшей площадью кривой кортизола и увеличением скорости его снижения при
Патогенез
Сахарный диабет
Женщины с СПКЯ, как и в контроле, отличались большей степенью тощаковой инсулинорезистент-ности при наличии избыточной массы тела (по данным суррогатных ОГТТ индексов тощаковой ИР), что позволяет связать тощаковую ИР с наличием избыточной массы тела (табл. 5). Здоровые женщины с нормальной массой тела характеризовались лучшей функцией (3-клеток по сравнению с полными здоровыми и «худыми» и полными женщинами с СПКЯ (по данным индексов 1-й и 2-й фаз секреции инсулина, эти группы достоверно отличались от худых здоровых женщин и не различались между собой). Эти данные позволяют предположить, что изменчивость функциональной активности (3-клеток определяется, вероятно, генетическими факторами, а избыточная масса тела или СПКЯ проявляют имеющиеся генетические дефекты.
Секреторный ответ инсулина на стимуляцию глюкозой был вариабельным у всех женщин, поэтому достоверных различий между группами сравнения по индексам секреторного ответа не было. Вариабельность секреторного ответа инсулина на стимуляцию глюкозой, возможно, была обусловлена сочетанием в разной степени выраженности дисфункции (3-клеток и снижения чувствительности к инсулину и/или инсулинорезистентности. Все женщины с СПКЯ отличались от здоровых женщин с нормальной массой тела снижением чувствительности к инсулину, которое было более существенным у полных женщин с СПКЯ. «Худые» женщины с СПКЯ отличались от «худых» в контроле снижением и метаболического клиренса глюкозы, и чувствительности к инсулину, а полные женщины с СПКЯ не отличались от полных контрольных женщин ни степенью снижения чувствительности к инсулину, ни степенью снижения метаболического клиренса глюкозы.
Таким образом, здоровые женщины с избыточной массой тела не отличались от женщин с СПКЯ и избыточной массой тела никакими метаболическими показателями в ходе ОГТТ, за исключением особенностей кортизолемии у женщин с СПКЯ. Достоверными были отличия в уровне базального, 30- и 60-минутных показателей кортизола и площа-
ди кривой кортизола в ходе ОГТТ, а также скорости снижения его от базального уровня к концу теста, которые были свойственны женщинам с СПКЯ в большей степени.
Здоровые «худые» женщины отличались от «худых» женщин с СПКЯ по этим же показателям в ходе ОГТТ, что позволяет рассматривать повышенную продукцию кортизола и более высокую скорость его снижения после нагрузки глюкозой. Повышение уровня тощаковой глюкозы у «худых» женщин с СПКЯ способствовало увеличению раннего пика секреции инсулина (не было отличий по 30-минутному ОГТТ у полных и «худых» женщин с СПКЯ), что и обеспечивало относительную гиперинсулинемию при более высокой чувствительности к инсулину. Снижение чувствительности к инсулину у худых женщин с СПКЯ и замедление метаболического клиренса глюкозы приводили к относительной гиперинсулинемии (повышение уровня 120-минутного ОГТТ инсулина) и к манифестации клинической гиперандроге-нии и ановуляции (яичники у предрасположенных к СПКЯ женщин сохраняют высокую чувствительность к инсулину при снижении периферической чувствительности к нему). Избыточная масса тела является фактором, усугубляющим метаболические нарушения, свойственные женщинам с СПКЯ, и способствующим реализации генетической предрасположенности к поликистозным яичникам в клинически манифестный синдром СПКЯ, являющийся эндокринным заболеванием. Выявленные особенности метаболизма в ходе ОГТТ позволяют рассматривать СПКЯ как эндокринное заболевание, сопровождающееся множественными взаимно отягощающими метаболическими нарушениями. СПКЯ, диагностированный на основании клинических проявлений гиперанд-рогении и хронической ановуляции, клинически манифестирует в виде двух фенотипов, различающихся массой тела женщин при отсутствии различий по другим клиническим проявлениям синдрома. В группе контроля полных женщин и в обеих группах с СПКЯ выявлены атерогенные липиды плазмы со снижением доли ХС ЛПВП, повыше-
Таблица 5
Суррогатные индексы тощаковой инсулинорезистентности в группах, сформированных по ИМТ и наличию СПКЯ (М±т)
Показатель Группы
I -я (п=1 8) 2-я (п=1 1) 3-я (п=63) 4-я (п=47)
FIRI 1.15Ю.07 3.86П.234 1.5410.11 3.1110.35'““ °°°
KARO 10.99±0.93 15.72+5.48 13.8411.16 9.3410.95і00
НОМА 1.28±0.08 4.29±1.37й 1.71Ю.12 3.46Ю.39“Л°0°
IRHOMA 1.53±0.10 5.1311.64й 2.04Ю.15 4.1 4і0.47іллоо°
Различия в сравнении с группой 1 - й-р<0.05, йй-р<0.01, “д-р<0.001; в сравнении с группой 2 -*-р<0.05, **-р<0.01, ***-р<0.001; в сравнении с группой 3 - ° - р<0.05, °° - р<0.01, 000 - р<0.001.
ш
19
Сахарный диабет
Патогенез
Таблица 6
Липиды плазмы (ммоль/л) в группах, сформированных по ИМТ и наличию СПКЯ (М±т)
Группы
Показатель 1-я (п= 18) 2-я (п=11) 3-я (n=63) 4-я (п=47)
ХС общий 4.06±0.12 5.44±0.49л 4.30Ю.13* 4.7210.17^°
ХС ЛПВП 1,05±0.03 0.84±0.17“ 0.7910.04і“ 0.8210.09і“
ХС ЛПОНП 0.17±0.02 0.23±0.02 0.18Ю.01 * 0.2610.02“000
ХС ЛПНП 2.84±0.12 4.37Ю.41 “ 3.30Ю.13* 3.65Ю.17“
ТГ базальные 0.85±0.09 1.1410.13 0.88Ю.05* 1.2810.09“°°°
ТГ постнагрузочные 0.72±0.08 1.3810.1 Iі“ 0.6610.07*** 1.33+0.16“°
ЛПВП/ЛПНП 0.38±0.02 0.20±0.03л“ 0.2810.02і“ 0.2910.05і“
ЛПНП/ЛПВП 2.77±0.1 6 6.5711.03і“ 5.1510.37і“ 6.4910.58і“
Коэффициент атерогенности 0.74±0.01 0.8510.02“ 0.8110.01і“ 0.8210.02і“
Различия в сравнении с группой 1 - л-р<0.05, —р<0.01, й“-р<0.001; в сравнении с группой 2 -*-р<0.05, **-р<0.01, ***р<0.001;
в сравнении с группой 3 - 0 - р<0.05, ° ° - р<0.01, ° ° ° - р<0.001.
нием доли ХС ЛПНП и коэффициентов атероген-ности (табл. 6).
Выводы
1. Клинический фенотип СПКЯ с избыточной массой тела характеризовался сочетанием тощако-вой ИР, сниженной инсулиночувствительностью (ИЧ), аддитивной гиперинсулинемией и нарушенной утилизацией глюкозы, высоким базальным уровнем кортизола и его супрессией после нагрузки глюкозой, дислипидемией с повышением содержа-
J1 итер
1. Cederholm J., Wibell L Insulin release and peripheral sensitivity at the oral glucose tolerance test //Diab. Res. Clin. Pract. - 1 990. - 10. - 167-175.
2. Drivsholm Т., Hansen Т., Urhammer S. A. et al. Assesment of insuim-sensi-tivity and beta-cell function from an oral glucose tolerance test //Diabetologia. - 1 999. - 42. - Suppl. 1. - p. Al 85.
3. Matsuda М., DeFronzo R. A. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp //Diab. Care. - 1 999. - 22. - P. 1 462-70.
4. Mattews D. R., Hosker J. P., Rudenski A. S. et al. Hopmeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma
ния ХС, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП, тощаковых и по-стнагрузочных ТГ и снижением уровня ХС ЛПВП.
2. Клинический фенотип СПКЯ с нормальной массой тела характеризовался тенденцией к абдоминальной аккумуляции жира при отсутствии избыточной массы тела, снижением ИЧ и метаболического клиренса глюкозы и повышением уровня двухчасового ОГТТ инсулина и тошаковой глюкозы, базальной гиперкортизолемией и его супрессией на фоне нагрузки глюкозой и дислипидемией в виде снижения уровня ХС ЛПВП.
ату pa
glucose and insulin concentration in man //Diabetologia. - ¡985. - 28. -p. 412-419.
5. Seltzer H. S. Allen W., Herron A. L., Brennan М. T. Insulin secretion in responce to glycemic stimulus : relation of delayed initial release to carbohydrate intolerance in mild diabetes mellitus //J . Clin. Invest. - 1 967. -46. - p. 323-334.
6. Stumvoll М., Mitrakou A., Pimenta W., Jenssen Т., Yki-Jarvinen H., Van Haeften., Renn W., Geirch J. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity //Diab Care. - 2000. - vol. 23.-p. 295 - 301.
20 ШГґГ\
