CC BY
17Метаболические и антиоксидантные эффекты небиволола при лечении
^ V V
больных артериальной гипертензиеи
Д.А.Напалков, Е.Н.Головенко
Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова
Артериальная гипертензия (АГ) - ключевой фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и ведущая причина развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и заболеваний почек. Распространенность АГ возрастает с возрастом, и пожилые пациенты чаще страдают от сердечно-сосудистых осложнений, развившихся на ее фоне.
Переносимость и эффективность являются равноценно важными характеристиками антигипертензивного препарата. Низкая приверженность антигипертензивной терапии - одна из основных причин неудовлетворительного контроля в популяции пациентов с АГ. К ней чаще всего приводят нежелательные явления, возникающие в ходе лечения антигипертензивными препаратами. Поэтому анти-гипертензивные средства с сопоставимой эффективностью в сочетании с улучшенным профилем переносимости могут повысить комплаентность и качество лечения у пациентов с АГ.
Метаболические аспекты являются наиболее важным пунктом, имеющим отношение к АГ. Было показано, что с наличием АГ ассоциируется целая группа метаболических факторов. В последние несколько лет концепция метаболического синдрома (МС) играет важную роль в оценке сердечно-сосудистого риска. Хорошо известно, что не менее 30% пациентов с АГ также имеют компоненты МС, принимая во внимание его современное определение. В этой связи очевидно, что при расчете риска у пациентов с АГ, аспекты, связанные с метаболизмом, в частности инсулино-резистентность и дислипидемия, представляют огромную важность. В новых рекомендациях МС представлен как один из важнейших факторов, которые необходимо учитывать в процессе стратификации риска пациентов.
В этой связи при выборе антигипертензивной терапии важным представляется принимать в расчет метаболические нарушения, и основная цель заключается в том, чтобы не усиливать их, а, по возможности, свести к минимуму.
Пациенты с сахарным диабетом (СД) имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются главной причиной смерти в популяции [1]. Контроль артериального давления (АД) особенно важен при лечении пациентов с АГ и сопутствующим СД типа 2, и большинству пациентов для эффективного контроля уровня АД требуется назначение 2 антигипертензивных препаратов и более.
Применение р-адреноблокаторов (БАБ) для лечения сердечно-сосудистых заболеваний хорошо изучено, а их способность снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений была продемонстрирована на разных группах пациентов. БАБ вследствие своего кардиопротектив-ного потенциала могут особенно успешно применяться в качестве дополнительной терапии в сочетании с другими классами препаратов (например, ингибиторами ангиотен-зинпревращающего фермента - ИАПФ, или блокаторами рецепторов к ангиотензину II) у пациентов с АГ и СД. Однако традиционные БАБ оказывают неблагоприятное влияние на метаболические параметры [2], и их стараются не назначать при лечении АГ, сочетающейся с СД типа 2. Более того, комбинация БАБ и диуретиков почти во всех исследованиях провоцировала возникновение СД чаще, чем другие комбинации [3].
Поскольку у лиц с МС резко возрастает риск развития СД, в Европейских рекомендациях по лечению АГ 2007 г. предлагается не применять БАБ, в частности в комбинации с
Рис. 1. Новые случаи СД в год. Исследования SENIORS [16]. Новые случаи СД, % в год
1,8%
Небиволол
диуретиками, у пациентов с МС. В то же время в них подчеркивается, что не все БАБ одинаковы. Некоторые БАБ, в частности БАБ с вазодилатирующими свойствами - карве-дилол и небиволол, обладают меньшим влиянием на метаболизм, и на фоне их приема снижается число новых случаев СД. Эти БАБ можно безопасно применять даже у пациентов с МС.
Небиволол представляет собой БАБ III поколения, который осуществляет высокоселективную блокаду р^адрено-рецепторов и обладает вазодилатирующими свойствами, опосредованными эндотелиальными L-аргининовыми метаболическими превращениями оксида азота (N0) [4, 5]. Вазодилатация позволяет эффективно контролировать АД при низкой степени блокады р-адренорецепторов [5, 6]. При сопоставлении с другими кардиоселективными БАБ и классами антигипертензивных препаратов небиволол показал сопоставимую эффективность при лечении мягкой и умеренной АГ.
Нарушения метаболизма - инсулинорезистентность и дислипидемия - при АГ опосредуются набором механизмов, в которых важны гемодинамические эффекты. У пациентов с АГ наблюдаются нарушения микроциркуляции: они имеют разреженную капиллярную сеть в мышцах и, следовательно, сниженное распределение глюкозы. Препараты, вызывающие вазодилатацию, могут улучшить доставку глюкозы в мышцы: глюкоза захватывается мышцами лучше и инсулинорезистентность частично снижается [3]. Данная цепочка событий воспроизводилась на протяжении многих лет, но только в последнее время получила особую значимость при выборе лечения.
Небиволол - БАБ, обладающий таким важным защитным механизмом для микроциркуляторного русла и крупных сосудов, как повышение биодоступности N0. Вазоди-латация периферического сосудистого русла, вызываемая таким способом, не только улучшает гемодинамический профиль пациента с АГ, но может также снижать инсули-норезистентность. В этом случае прирост биодоступности N0, вызываемый небивололом, дает дополнительные преимущества к собственно антигипертензивному эффекту данного БАБ. Вместе с тем у небиволола не было выявлено негативного влияния на метаболические показатели, ли-пидный профиль, уровень глюкозы и степень инсулиноре-зистентности [7, 8].
В исследовании N.Tzemos и соавт., в котором небиволол (Небилет, Берлин Хеми АГ/Группа Менарини) сравнивали
2,1
Плацебо
Таблица 1. Резюме метаболических эффектов терапии небивололом в ряде исследований [18]
Исследование
Пациенты
Терапия
Влияние на метаболические параметры
И.И.Дедов и соавт. [19] H.Predel и соавт. [14] M.Flather и соавт. [15]
L.Poirier и соавт. [8]
R.Fogari и соавт. [20]
35 пациентов с АГ и СД
18 пациентов с АГ
2128 пациентов с застойной сердечной недостаточностью
25 пациентов с АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе
30 пациентов с АГ и СД
Небиволол и плацебо; 8 нед
Небиволол; 6 нед
Небиволол и плацебо; средняя продолжительность наблюдения 21 мес Небиволол и атенолол; 16 нед (перекрестный дизайн)
Небиволол и атенолол; 6 мес
В.И.Маколкин и соавт. [21] 35 пациентов с АГ, СД и ИБС Небиволол и метопролол; 8 нед
E.Rizos и соавт. [22]
T.Celik и соавт. [17] Agabiti Rosei и соавт. [18] YLacourciere и соавт. [23]
YLacourciere и соавт. [24]
30 пациентов с АГ и дислипидемией
80 пациентов с АГ 68 пациентов с АГ 51 пациент с АГ
240 пациентов с АГ
Небиволол + правастатин и атенолол + правастатин; 24 нед
Небиволол и метопролол; 6 мес
Небиволол и лизиноприл; 3 мес
Небиволол и нифедипин замедленного высвобождения; 12 нед
Небиволол, ГХТЗ и небиволол+ ГХТЗ (факториальный дизайн); 12 нед
Достоверное снижение уровня триглицеридов на фоне небиволола Отсутствие влияния на липидный и углеводный обмен Одинаковая частота возникновения новых случаев СД
Отсутствие влияния на чувствительность к инсулину на фоне небиволола; снижение на 20% на фоне атенолола Нейтральное влияние на липидный обмен и чувствительность к инсулину у обоих препаратов
Снижение уровня триглицеридов на фоне небиволола; отсутствие изменений на фоне метопролола Отсутствие изменений уровня триглицеридов и снижение индекса НОМА на 20% на фоне небиволола; отсутствие изменения индекса НОМА и увеличение уровня триглицеридов на 19% на фоне атенолола
Снижение индекса НОМА и уровня инсулина на фоне небиволола Отсутствие влияния на углеводный и липидный обмен у обоих препаратов Снижение уровня общего холестерина и ЛПНП на фоне обоих препаратов
Отсутствие влияния на липидный спектр на фоне каждого режима лечения. Небольшое повышение уровня триглицеридов на фоне ГХТЗ
Примечание. ГХТЗ - гидрохлоротиазид.
Таблица 2. Изменения в метаболических показателях у пациентов с АГ и СД типа 2 на фоне терапии небивололом [1]
Показатель N Исходно Динамика через 3 мес
средний СО средний СО Ра
Масса тела, кг 2,797 86,6 14,7 -1 2,4 <0,001
Глюкоза натощак, мг/дл 1,644 135,1 34,2 -13,1 27 <0,001
Гликозилированный гемоглобин, % 1,485 6,93 0,8 -0,25 0,59 <0,001
Общий холестерин, мг/дл 1,327 223,7 43,8 -16,3 31,3 <0,001
ЛПНП, мг/дл 1,068 139,7 38,8 -13,3 27,5 <0,001
ЛПВП, мг/дл 1,037 49,8 17 2,4 18 <0,001
Триглицериды, мг/дл 1,161 208,4 108,5 -24,1 75,4 <0,001
Креатинин, мг/дл 1,332 1,04 0,56 0 0,43 нд
N % N % Pb
Наличие протеинурии 1,190 48 4 39 3,3 нд
Наличие микроальбуминурии (< 300 мг за 24 часа) 1,173 133 11,3 100 8,5 <0,001
Примечание. СО - среднее отклонение; ЛПВП - липопротеины высокой плотности; ЛПНП - липопротеины низкой плотности; нд - недостоверно; а - .STUDENT-t test б - McNemar test
с атенололом у 12 пациентов с АГ, оба препарата приводили к сопоставимому антигипертензивному эффекту [9]. Однако более детальная оценка влияния препарата на кровоток в плечевой артерии у данных пациентов с эндотели-альной дисфункцией выявила, что только небиволол увеличивает как стимулированное, так и базальное высвобождение эндотелиального N0, что приводит к усилению вазо-дилатации и кровотока. Напротив, при сопоставимом ан-тигипертензивном эффекте атенолол не оказывал влияния на активность N0 и не обладал вазодилатирующим действием.
Небиволол также проявил свои антиоксидантные свойства и способность модифицировать маркеры оксидатив-ного стресса. А.Разш и соавт. оценивали влияние небиволола на оксидативный стресс, назначая 20 пациентам с АГ на протяжении 4 нед небиволол в дозе 5 мг/сут или атенолол в дозе 100 мг/сут [10]. Показатели оксидативного стресса определялись исходно и через 4 нед лечения. Было обнаружено, что после 4 нед лечения уровень гидроперок-сидов в плазме крови и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), 8-изопростанов и окисленных ЛПНП в плазме крови достоверно понижался, а период окисления ЛПНП достоверно увеличивался у пациентов в группе небиволо-ла, по сравнению с пациентами в группе атенолола. Кроме того, отмечено снижение реактивных форм кислорода и
супероксид-анионов в эндотелиальных клетках, подвергавшихся in vitro оксидативному стрессу, после их инкубации с плазмой, полученной у пациентов, получавших небиволол. Базальные и стимулированные внутриклеточные уровни NO были также достоверно ниже после инкубации в присутствии сыворотки пациентов, получавших атенолол, по сравнению с пациентами, получавшими небиволол. Наконец, небиволол показал способность ингибиро-вать in vitro как агрегацию тромбоцитов [11], так и пролиферацию гладких мышечных клеток коронарных артерий [12]. Оба данных эффекта были опосредованы через NO и играют важную роль в атерогенезе, в частности в развитии ишемической болезни сердца (ИБС).
Способность небиволола уменьшать эндотелиальную дисфункцию и оксидативный стресс может быть одним из его наиболее привлекательных качеств. Оксидативный стресс играет большую роль в развитии резистентной или трудно поддающейся контролю АГ, а также в поражении органов-мишеней, например в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и хронической почечной недостаточности.
Метаанализ 10 клинических исследований с прямым сравнением препаратов на более чем 1100 пациентах, проведенный EAmbrosioni и C.Borghi, подтвердил, что небиволол (Небилет, Берлин Хеми АГ/Группа Менарини) со-
поставим по антигипертензивному действию с другими кар-диоселективными БАБ при лечении мягкой и умеренной АГ [13]. Было также показано, что небиволол обладает лучшей переносимостью по сравнению с другими кардиоселективными БАБ (атенолол, бисопролол и метопролол) при лечении мягкой и умеренной АГ. Основываясь на результатах данного метаана-лиза, можно сделать вывод о том, что небиволол вследствие комбинированного механизма действия обладает не только уникальным гемодинамическим профилем, но также уникальным соотношением польза/риск, по сравнению с другими кардиоселективными БАБ.
В различных исследованиях у пациентов с АГ было показано, что небиволол не обладает негативным влиянием на углеводный и липидный обмен [14].
H.Predel и соавт. в своем исследовании показали, что небиволол эффективно контролирует АД и частоту сердечных сокращений как в покое, так и при физической нагрузке у пациентов с АГ. Кроме того, авторы отметили отсутствие негативного влияния препарата на липидный спектр у пациентов [14].
При повторном анализе результатов исследования SENIORS [15, 16] оказалось, что терапия небивололом не приводила к увеличению частоты возникновения новых случаев СД (см. рисунок). Более того, по сравнению с плацебо на фоне терапии небивололом не происходило увеличения массы тела и индекса массы тела (ИМТ).
Небиволол также показал более позитивный метаболический профиль в сравнении с атенололом при совместном применении со статинами [17]. Особое влияние небиволола на углеводный и липидный обмен может быть связано с модуляцией оксидативного стресса данным препаратом [17].
Метаболические эффекты терапии небивололом, в сравнении с другими антигипертензивными средствами, суммированы в табл. 1.
В 3-месячном проспективном открытом многоцентровом постмаркетинговом исследовании (YESTONO Study) небиволола (Небилет, Берлин Хеми АГ/Группа Менарини), в ходе которого изучали безопасность и эффективность препарата в рутинной клинической практике, проводили сбор данных по ан-тигипертензивной терапии небивололом пациентов с АГ и СД типа 2 [1]. В исследование вошли 2915 пациентов (средний возраст 62 года; 57% мужчин). Большинству (80,9%) пациентов небиволол назначали в качестве дополнительной терапии или замены другого класса антигипертензивных препаратов (отмененных вследствие неэффективного контроля АД или развития нежелательных явлений в 52 и 45% случаев соответственно). Подавляющее большинство пациентов (n=2504, 88%) получали небиволол, и наблюдение за ними продолжалось 3 мес и более (12±1 нед); более 1/3 пациентов (34,4%) получали лечение с наблюдением 13 нед и более. Большинство (85%) пациентов получали 5 мг небиволола ежедневно, в то время как 3,4 и 7,6% пациентов получали 10 и 2,5 мг небиволола в сутки соответственно.
По завершении периода лечения 62% пациентов достигли уровня систолического АД (САД) <140 мм рт. ст., а 88% пациентов - уровня диастолического АД (ДАД) <90 мм рт. ст. Пульсовое давление (определяемое как разница между САД и ДАД) снизилось на 7,2 и 10,2 мм рт.ст. через 2 нед и 3 мес лечения соответственно (p<0,001) [1]. Практически все показатели, имеющие особую важность в данной группе пациентов, улучшились к концу исследования (табл. 2).
Частота нежелательных явлений в группе в целом (2838 пациентов) была очень низкой, только 12 нежелательных явлений были зарегистрированы у 9 (0,3%) пациентов. Серьезных нежелательных явлений и летальных исходов не зафиксировано [1].
Результаты данного исследования, в котором была проанализирована большая выборка больных, позволяют говорить о том, что небиволол в суточной дозе 5 мг, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертен-зивными средствами (например, блокаторами рецепторов к ангиотензину II или ИАПФ), приводит к существенному снижению АД у подавляющего большинства пациентов с АГ и сопутствующим СД типа 2. Это популяция высокого риска возникновения макро- и микрососудистых осложнений, в которой подобное снижение уровня АД, вероятнее всего, будет проявляться в виде существенного снижения данного риска.
Лечение небивололом также оказало позитивное влияние на все изучаемые у пациентов метаболические показатели. Это позволило подтвердить данные других исследований, в которых небиволол не оказывал негативного влияния на метаболиче-
ские показатели у пациентов с АГ и сопутствующим СД [20, 25]. Очень низкая частота развития нежелательных явлений в данном исследовании также подтверждает данные других исследований, в которых показано, что терапия небивололом безопасна и хорошо переносится.
Наиболее широко применявшиеся в исследованиях до настоящего времени БАБ атенолол и метопролол, особенно в комбинации с диуретиками, приводят к увеличению числа случаев возникновения СД у пациентов, предрасположенных к данному заболеванию. Другие препараты, не обладающие данными метаболическими эффектами, можно использовать с гораздо меньшими проблемами.
Новые Европейские рекомендации 2007 г. признают, что БАБ III поколения с вазодилатирующими свойствами не связаны или в меньшей степени связаны с метаболическими нарушениями, чем классические БАБ. Относящийся к их числу небиво-лол, обладающий антиоксидантными свойствами, а также нейтральным и даже позитивным влиянием на углеводный и ли-пидный обмен, хорошо изучен. Это позволяет рекомендовать небиволол в качестве препарата выборадля лечения артериальной гипертензии, в т.ч. в сложных клинических ситуациях, когда проводимая гипотензивная терапия ни в коем случае не должна негативно сказываться на метаболизме углеводов и липидов.
Литература
1. SchmidtAC, Graf С, Brixius K ScholzelJ. Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. The YESTONO Study. Clin Drug Investigat2007; 27 (12): 841-9.
2. LithelHO. Effect of antihypertensive drugs on insulin, glucose and lipid metabolism. Diabet Care 1991; 14:203-9.
3. Ignarro L Zanchetti A, Vintila MM,, Redon J. Cardiovascular risk management: the role of nebivolol June 2008 Supplement of Practicing Medicine. Information and Management Journal.
4- Kuroedov A Cosentino F, Lusher TF. Pharmacological mechanisms of clinically favorable properties of a selective b1-adrenoreceptor antagonist, nibivolol Cardio-vascDrugRev 2004; 22 (3): 155-68.
5- Cockeroft JR Chowienezyk PJ, Brett SE et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for anL-arginin/NO-dependent mechanismJ Pharmacol Exp
Ther 1995; 274:1067-71.
6. Pessina AC. Metabolic effects and safety profile of nebivolol. J Cardiovasc Pharmacol 2001; 38 (Suppl.3): 33-57- Peter P, Martin U, Sharma A et al. Effect of treatment with nebivolol on parameters of oxidative stress in type 2 diabetics with mild to moderate hypertension. J Clin Pharm Ther 2006; 31:153-98. PoirierL, Cleroux J, Nadeau A et al. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients. J Hypertens 2001; 19:
1429-359. Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension Circulation 2001; 104:511 -410. PasiniAF, Garbin U, Nava MC et al. Nebivolol decreases oxidative stress in essential hypertensive patients and increases nitric oxide by reducing its oxidative inacti-vation. J Hypertens 2005; 23:589-96.
11. Falciani M, Rinaldi B, DAgostino B et al. Effects of nebivolol on human platelet aggregation. J Cardiovasc Pharmacol 2001; 38:922-912. Brehm BR Wolf SC, Bertsch D et al. Effects of nebivolol on proliferation and apop-tosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells. Cardiovasc Res 2001; 49:430-913- Ambrosioni E, Borghi C. Tolerability of nebivolol in head-to-head clinical trials versus other cardioselective b-blockers in treatment of hypertension A meta-analysis. High Blood Press Cardiovasc Prev 2005; 12 (1): 27-3514- PredelHG, Mainka W, Schillings Wet al. Integrated effects of the vasodilating beta-blocker nebivolol on exercise performance, energy metabolism, cardiovascular and neurohormonal parameters in physically active patients with arterial hypertension J Hum Hypertens 2001; 15 (10): 715-21.
15- FlatherMD, Shibata MC, Coats AJ et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) Eur Heart J2005; 26 (3): 215-25.
16. SENIORS, data on file. In: The Proceedings of the World Congress of Cardiology; 2006 Sept 2-6, Barcelona.
17. Celik T, Iyisoy A, Kursaklioglu H et al. Comparative effects of nebivolol and meto-prolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J Hypertens 2006; 24 (3): 591-6.
18.AgabitiRoseiE,RizzoniD.Metabolic profile of nebivolol, a b-adrenoceptor antagonist with unique characteristics.Drugs 2007; 67 (8): 1097-10719- Дедов ИИ, Бондаренко И.З, Соляник ЮА и др. Метаболические эффекты небиволола у больных сахарным диабетом 2 типа. Кардиология. 2001; 5 (41): 35-720. FogariR, Zoppi A LazzariP et al. Comparative effects of nebivolol and atenolol on blood pressure and insulin sensitivity in hypertensive subjects with type II diabetes. J Hum Hypertens 1997; 11: 753-721. Маколкин ВИ, Ахмедова О.О, Бувальцев В.И. и др. Клинические и метаболические эффекты кардиоселективнъж в-адреноблокаторов небиволола и метопрололау пациентов с гипертонией и ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Кардиология. 2003; 43 (2): 40-322. Rizos E, Bairaktari E, Kostoula A et al. The combination of nebivolol plus pravas-tatin is associated with a more beneficial metabolic profile compared to that of atenolol plus pravastatin in hypertensive patients with dyslipidemia: a pilot study. J CardiovascPharmacol Ther 2003; 8 (2): 127-34-
23-Lacourciere Y, PoirierL, Lefebvre J et al. Comparative effects of a new cardioselective beta-blocker nebivolol and nifedipine sustained-release on 24-hour ambulatory blood pressure and plasma lipoproteins.J Clin Pharmacol 1992; 32 (7): 660-6.
24- Lacourciere Y, Arnott W. Placebo-controlled comparison of the effects of nebivolol and low-dose hydrochlorothiazide as monotherapies and in combination on blood pressure andlipidprofile in hypertensivepatientsJ Hum Hypertens 1994; 8 (4): 283-8.
25- Kaiser T, Heise T, Nosek L et al. Influence of nebivolol and enalapril on metabolic parameters and arterial stiffness in hypertensive type 2 diabetic patientsJ Hypertens 2006; 24:1397-403-
