CC BY
38гипотония
55
р-Адреноблокатор с уникальными характеристиками - небиволол
Л.Г.Ратова, И.Е.Чазова
РК НПК Росмедтехнологий, Москва
Основная цель лечения больного с артериальной гипертонией (АГ) - максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них. Достичь ее невозможно без снижения артериального давления (АД) до целевого уровня, указанного в рекомендациях по диагностике и лечению АГ [1]. р-Адреноблокаторы (БАБ) уже давно являются препаратами выбора при лечении больных с АГ, что подтверждено национальными и международными рекомендациями по антигипертензивной терапии. Применение БАБ у пациентов с АГ обосновано благодаря снижению повышенного АД и уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС), особенно учитывая, что средний показатель ЧСС у лиц с АГ выше, чем в нормотензивной популяции. Этот факт доказан в субанализе Фрамингемского исследования, где средний показатель ЧСС у пациентов с АГ был выше, чем в нормотензивной популяции, а летальность при последующем наблюдении увеличивалась по мере повышения ЧСС [2, 3]. Такая закономерность наблюдалась не только у молодых пациентов (18-30 лет), но и в средней возрастной группе, а также у больных старше 60 лет [2]. Повышение симпатического тонуса и снижение парасимпатического регистрируется в среднем у 30%пациен-тов с АГ и, как правило, ассоциируется с метаболическим синдромом (МС), гиперлипидемией, гиперинсулинемией и высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) [4-6]. Для таких пациентов применение БАБ -патогенетически обоснованная терапия.
В клинической практике доступны многие БАБ, однако данные об их влиянии на отдаленный прогноз у больных с АГ противоречивы. Именно поэтому БАБ уделено особое внимание как в Европейских рекомендациях по лечению АГ 2007 г. [7], так и в Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ, хотя формально перечень показаний к их назначению изменился незначительно. В рекомендациях по диагностике и лечению АГ Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) [1] указывается, что существенной проблемой при лечении БАБ является их неблагоприятное метаболическое действие (дислипидемия, снижение толерантности к глюкозе), поэтому их не рекомендуется назначать лицам с МС и высоким риском развития сахарного диабета (СД), особенно в сочетании с тиазидными диуретиками. Кроме того, в многоцентровых исследованиях показана достоверно меньшая эффективность БАБ по предупреждению мозгового инсульта по сравнению с другими антигипертензивными препаратами. Однако все эти данные были получены при анализе исследований, в которых главным образом применялся атенолол, и поэтому указанные ограничения не распространяются на БАБ, имеющие дополнительные свойства (небиволол и карве-дилол), и высокоселективные (бисопролол и метопроло-ла сукцинат замедленного высвобождения). Среди этих препаратов наибольшего внимания заслуживает небиво-лол, так как он сочетает высокую селективность и имеет дополнительные свойства, в то время как карведилол является неселективным аЬ-блокатором, а бисопролол и метопролола сукцинат не имеют дополнительных свойств. В разных исследованиях показано, что небиво-лол обладает вазодилатирующими свойствами, опосредованными высвобождением из эндотелия N0 [8, 9]. Доказано, что он улучшает эндотелиальную функцию за счет увеличения продукции N0 путем стимуляции эндотели-
альной N0-синтазы ^N08), а также за счет уменьшения окислительной инактивации N0. Таким образом, небиво-лол может обладать значимыми защитными свойствами в отношении эндотелия за счет улучшения биодоступности N0. Скорее всего, в течение ближайших лет небиво-лол станет препаратом первого выбора среди БАБ для лечения пациентов с АГ, так как он показал равную антиги-пертензивную эффективность по сравнению с другими БАБ при меньшем количестве нежелательных явлений (НЯ) и обладает благоприятным метаболическим профилем и положительно влияет на функцию эндотелия [10].
Фармакокинетика
Небиволол - рацемическая смесь равных соотношений D- и L-изомеров. р ^Блокирующую активность оказывает D-изомер, а за активацию N0 ответствен L-изомер [11, 12].
Небиволол хорошо всасывается после перорального приема, его пиковая концентрация в плазме достигается через 0,5-2 ч, а уже через 24 ч после начала приема устанавливается постоянный среднетерапевтический уровень в крови [13]. Учитывая большой период полувыведения небиволола и его метаболитов, который может превосходить 24 ч, оправдано применение препарата 1 раз в сутки [14]. Всасывание небиволола после пе-рорального приема не зависит от приема пищи, возраста, пола или массы тела пациента [13, 15]. Небиволол ме-таболизируется в печени через систему цитохрома (CYP) 2D6 с образованием активных гидроксиметабо-литов, и выводится практически равномерно через почки и кишечник [16, 17].
Клинические эффекты небиволола
Сопоставимая антигипертензивная эффективность не-биволола с атенололом, метопрололом и бисопрололом доказана в метаанализе 10 исследований у пациентов с мягкой и умеренной АГ, в которых небиволол напрямую сравнивали с этими БАБ [18]. Этот же метаанализ показал, что небиволол имеет более благоприятный профиль переносимости, чем атенолол, метопролол и биспоролол при лечении пациентов с АГ. Так риск развития всех НЯ у пациентов, лечившихся небивололом, был в 2 раза ниже, а НЯ, связанных с приемом препарата, в 2 раза ниже по сравнению с этими БАБ [18]. Однако гемодинамические эффекты небиволола значительно отличаются от других БАБ, например атенолола. В двойном слепом рандомизированном исследовании у больных с АГ атенолол уменьшал ударный объем и ЧСС, в то время как небиволол уменьшал общее периферическое сосудистое сопротивление и увеличивал ударный объем [19]. Лечение небиво-лолом в дозе 5 мг/сут по сравнению с метопрололом в дозе 100 мг/сут у 80 пациентов с недавно диагностированной АГ через 6 мес привело к сопоставимому снижению АД, однако брадикардитический эффект был более выражен в группе метопролола [20]. Но только небиволол показал способность уменьшать оксидативный стресс, ин-сулинорезистентность и плазменные уровни Р-селекти-на, который играет важную роль в инициировании процессов атеросклероза [20].
Лечение небивололом в дозе 5 мг/сут оказывает сопоставимый антигипертензивный эффект по сравнению с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента ли-зиноприлом в дозе 20 мг/сут и реже вызывает развитие НЯ [21]. Антигипертензивная эффективность небиволола
Таблица 1. Изменение метаболических показателей в исследовании YESTONO.
Показатель N Исходно (среднее ± std) Динамика через 3 мес (среднее ± std) р
Масса тела, кг 2797 86,6±14,7 -1,0±2,4 <0,001
Глюкоза натощак, мг/дл 1644 135,1±34,2 -13,1±27,0 <0,001
Гликозилированный гемоглобин, % 1485 6,93±0,8 -0,25±0,59 <0,001
Общий ХС, мг/дл 1327 223,7±43,8 -16,3±31,3 <0,001
ЛПНП, мг/дл 1068 139,7±38,8 -13,3±27,5 <0,001
ЛПВП, мг/дл 1037 49,8±17,0 2,4±18,0 <0,001
Триглицериды, мг/дл 1161 208,4±108,5 -24,1±75,4 <0,001
Креатинин, мг/дл 1332 1,04±0,56 0,0±0,43 нд
Примечание. ЛПНП - липопротеины низкой плотности, ЛПВП - липопротеины высокой плотности.
Таблица 2. Изменение состояния почек в исследовании YESTONO.
Показатель N Исходно Динамика через 3 мес р
N % N %
Наличие протеинурии 1190 48 4,0 39 3,3 нд
Наличие микроальбуминурии, <300 мг/24 ч 1173 133 11,3 100 8,5 <0,001
была сопоставима также с блокатором рецепторов анги-отензина типа 1 (АТ^ лозартаном [22]. При применении в вцце монотерапии небиволол также эффективно снижает АД, как и антагонисты кальциевых каналов амлоди-пин и нифеципин пролонгированного действия, как у молодых, так и у пожилых пациентов [23, 24], однако превосходит нифеципин в предотвращении избыточного подъема АД в ранние утренние часы. В отличие от остальных БАБ, применение которых, как правило, приводит к повышению уровня холестерина (ХС) в плазме крови, терапия небивололом через 12 нед привела к уменьшению уровня ХС на 5% от исходного [25, 26].
Безопасность небиволола
В контролируемых клинических исследованиях неби-волол показал сопоставимую с плацебо частоту развития НЯ. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 909 пациентов с АГ действие небиволола в дозах 1,25-40 мг/сут сравнивали с плацебо; наблюдения проводили более 12 нед. Конечно, антигипертен-зивная эффективность небиволола была значительно больше, чем у плацебо, и зависела от принимаемой дозы. Частота развития НЯ, отмеченных пациентами, была практически одинаковой в группе небиволола и плацебо, а иногда на фоне приема небиволола НЯ развивались реже. НЯ, развившиеся в группах небиволол - плацебо, включали в себя головную боль (7,1% против 7,4%), усталость (3,6% против 2,5%), ринофарингит (2,9% против 7,4%), понос (2,8% против 2,5%) и головокружение (2,8% против 3,7%). Типичные неблагоприятные эффекты БАБ, такие как эректильная дисфункция, уменьшенное либидо, усталость, одышка и брадикардия, также встречались чрезвычайно редко и их частота не отличалась от таковой в группе плацебо [27].
Лечение БАБ, как правило, связывают с риском развития половой дисфункции у мужчин, однако недавний метаанализ показал, что риск этого НЯ при лечении не-бивололом в отличие от атенолола метопролола и бисо-пролола, не является реальным [28, 29]. Результаты клинического исследования у мужчин с АГ, которые жаловались на эректильную дисфункцию на фоне приема ате-нолола, метопролола или бисопролола, свидетельствуют о том, что у 66%из них замена принимаемого препарата на небиволол привела к значительному улучшению эректильной функции без изменения величины АД [30]. Можно предположить, что улучшение эректильной функции произошло из-за наличия у небиволола вазо-дилатирующих свойств, связанных со способностью влиять на синтез N0.
В разных исследованиях у пациентов с АГ показано, что небиволол не оказывает негативного влияния на углеводный и липидный обмен и не приводит к увеличению частоты возникновения новых случаев СД по сравнению с плацебо [31, 32]. Особое воздействие небиволо-ла на углеводный и липидный обмен может быть связано с высокой селективностью и модуляцией оксидативного стресса данным препаратом [20]. Влияние БАБ на обмен углеводов опосредуется через Р2-адренорецепторы, так как через эти рецепторы регулируются секреция инсулина и глюкагона, гликогенолиз в мускулатуре и синтез глюкозы в печени. По этим причинам применение неселективных БАБ увеличивает риск развития СД типа 2, а при его наличии сопровождается повышением уровня глюкозы в плазме крови, несмотря на проводимую саха-роснижающую терапию. Высокоселективный БАБ III поколения с вазодилатирующими свойствами небиволол не удлиняет гипогликемию, индуцированную инсулином, так как гликогенолиз и секреция глюкагона опосредуются через Ь2-адренорецепторы. В клиническом исследовании YEST0N0 доказано, что лечение единственным представителем III поколения БАБ небивололом у 2838 больных АГ в сочетании с СД типа 2 позволяет значительно снижает АД и ЧСС, достоверно уменьшает выраженность микроальбуминурии, характеризуется хорошей переносимостью и крайне малой частотой развития НЯ. Большинству (81%) пациентов небиволол назначали в дополнительной терапии или в качестве замены другого класса антигипертензивных препаратов, отмененного из-за неэффективного контроля АД или развития НЯ (в 52%и 45%случаев соответственно). Большинство (85%) пациентов принимали 5 мг небиволола ежедневно не менее 12 нед, а остальным больным понадобилось 2,5 или 10 мг небиволола в сутки. Целевого уровня АД достигли 62%пациентов по систолическому АД и 88% - по диастолическому АД. Снижение АД закономерно привело к увеличению переносимости физических нагрузок пациентами. Однако особо следует отметить положительные метаболические эффекты лечения небиволо-лом в виде моно- и комбинированной терапии на углеводный и липидный обмен. Через 3 мес применения не-биволола величина глюкозы натощак снизилась на 13,1 мг/дл (р<0,001), гликозилированного гемоглобина - на 0,25%(р<0,001), общего ХС - на 16,3 мг/дл (р<0,001), ХС лиопротеинов низкой плотности - на 13,3 мг/дл (р<0,001), триглицеридов - на 24,1 мг/дл (р<0,001), а уровень ХС липопротеинов высокой плотности повысился на 2,4 мг/дл (р<0,001) (табл. 1), а также значительно уменьтшилось количество пациентов с микроальбу-
я я ^^ Небиволол, 5 мг № 14
Небилет
2,5—5 мг 1 раз в сутки
Уникальный двойной механизм действия
Единственный высокоселективный (31 -адреноблокатор, восстанавливающий функцию эндотелия
Доказанный ангио- и кардиопротективный эффект
^ Непревзойденная безопасность у пациентов
с сахарным диабетом и хроническими обструктивными заболеваниями легких
Л Мр://туил ЬегНп - сЬет/е. г и
минурией (табл. 2) [33]. Еще более интересные результаты были получены в двойном слепом плацебо-контроли-руемом исследовании SENIORS у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В этом исследовании присоединение небиволола к стандартной терапии привело к достоверному снижению смертности и госпитализации из-за ССО, препарат доказал свою метаболическую нейтральность даже у больных с СД и дис-липидемией. Частота развития новых случаев СД на фоне терапии небивололом составила 1,8%, и не отличалась от таковой в группе плацебо, где СД был диагностирован вновь у 2,1% пациентов [32]. Эти факты, несомненно, свидетельствуют о том, что чувствительность к инсулину при использовании небиволола не снижается в отличие от остальных БАБ, особенно неселективных.
Заключение
БАБ - один из основных классов лекарственных препаратов, применяемых для лечения больных с АГ, ИБС и хронической сердечной недостаточностью с целью снижения риска развития ССО и смерти от них. В настоящее время небиволол - самый высокоселективный БАБ, обладающий дополнительными вазодилатирующими свойствами, эффективность которого сопоставима не только с другими представителями этого класса антигипертензив-ных препаратов, но и с эффективностью других классов антигипертензивных препаратов. При этом переносимость лечения небивололом практически не отличается от таковой плацебо и лучше, чем у других БАБ. Вазодила-тирующий эффект небиволола, его антиатеросклероти-ческий эффект и позитивное воздействие на состояние сосудистой стенки позволяют предположить, что неби-волол может дать гораздо больший органопротективный эффект, чем остальные БАБ, особенно у больных с изолированной систолической артериальной гипертензией, МС, с сопутствующим СД и наличием атеросклероза. Таким образом, небиволол имеет много дополнительных преимуществ по сравнению с другими представителями группы БАБ, что необходимо учитывать при выборе препарата для пациента с АГ.
Литература
1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Проект Российских рекомендаций. Кардиоваск. тер. и проф. 2008; 4 (Прил.).
2. Gillman M, Kannel W, Belanger A, D'Agostino R. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: the Framingham Study Am Heart J1993; 125: 1148-543. Singh BN. Morbidity and mortality in cardiovascular disorders: impact of reduced heart rate. J Cardiovascular Pharmacol Therapeutics 2001; 6 (4): 313-33.
4. Kaplan NM. Multiple risk factors for coronary heart disease in patients with hypertension. J Hypertension 1995; 13 (2): 1-58.
5. McInnes GT. Hypertension and coronary artery disease: cause and effect. JHypertens 1995; 13 (2): 49-56.
6. Julius S. Effect of sympathetic overactivity on cardiovascular prognosis in hypertension. Eur Heart J1998; 19 (F): 14-8.
7. ESH-ESc Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2007; 25: 1105-87.
8. Zanchetti A Clinical pharmacodynamics of nebivolol: new evidence of nitric oxide-mediated vasodilating activity and peculiar haemody-namic properties in hypertensive patients. Blood Press Suppl 2004; 1: 17-32.
9. Ignarro LJ. Experimental evidences of nitric oxide-dependent vasodilatory activity of nebivolol, a third-generation betablocker. Blood Press Suppl 2004; 1: 2-16.
10. Agabiti Rosei E, Rizzoni D. Metabolic Profile of Nebivolol, a b-Adrenoceptor Antagonist with Unique Characteristics. Drugs 2007; 67
(8): 1097-107.
11. Van Nueten L, De Cree J. Nebivolol: Comparison of the effects of dl-nebivolol, d-nebivolol, l-nebivolol, atenolol, and placebo on exercise-induced increases in heart rate and systolic blood pressure. Cardio-vasc Drugs Therapy 1998; 12: 339-44.
12. Mason RP, Kalinowski L et al. Nebivolol reduces nitroxidative stress and restores nitric oxide bioavailability in endothelium of black Americans. Circulation 2005; 12:3795-801.
13. McNeely W, Goa KL. Nebivolol in the management of essential hypertension: a review Drugs 1999; 57: 644-51.
14. Simon G, Johnson ML. Comparison of antihypertensive and B1-adrenoreceptor antagonist effect of nebivolol and atenolol in essential hypertension. Clin ExperHypertens 1993; 15:501-9.
15. Cheymol G, Woestenborghs R, Snoeck E et al. Pharmacokinetic study and cardiovascular monitoring of nebivolol in normal and obese subjects. Eur J Clin Pharmacol 1997; 51:493-8.
16. Gu Z-M, Robinson RA, Cai L et al. Metabolism Study Of 14C-Nebivolol In Humans With Different CYP2D6 Genotypes. AAPSPharm-Sci 2003; 5 (4): 3362.
17. Weber MA The role of new b-blockers in treating cardiovascular disease. Am J Hypertens 2005; 18: 169-75.
18. Ambrosioni E, Borghi C. Tolerability of nebivolol in clinical trials comparing it with other selective beta-blockers is the treatment of hypertension. A meta-analysis. High Blood Press Cardiovasc Prevent
2005; 12 (1): 27-35.
19. Kamp O, Sieswerda GT, Visser CA Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension. Am J Cardiol 2003; 92: 344-8.
20. Celik T, lyisoy A et al. Comparative effects of nebivolol and meto-prolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J Hypertens 2006; 24 (3): 591-6.
21. Rosei EA, Rizzoni D, Comini S et al. the Nebivolol-Lisinopril Study Group. Evaluation of the efficacy and tolerability of nebivolol versus lisinopril in the treatment of essential arterial hypertension: A randomized, multicenter, double blind study. Blood Press 2003; 12 (suppl. 1): 30-5.
22. Van BortelLM, Bulpitt C, Fici F. Quality of life and antihypertensive effect with nebivolol and losartan. AmJHypertens 2005; 18:1060-6.
23. Mazza A, Gil-Extremera B et al. Nebivolol vs amlodipine as firstline treatment of essential arterial hypertension in the elderly. Blood Press 2002; 11: 182-8.
24. Lacourcinre Y, Poirer L et al. Comparative effects of a new car-dioselective beta-blocker nebivolol and nifedipine sustained-release on 24-hour ambulatory blood pressure and plasma lipoproteins. J Clin Pharmacol 1992; 32: 660-6.
25. Ames RP. The effects of antihypertensive drugs on serum lipids and lipoproteins. ll. Non-diuretic drugs. Drugs 1986; 32: 335-57.
26. Lacourcinre Y, Poirier I, Boucher S, Spendar J. Comparative effects of diltiazem sustained-release formulation and metoprolol on ambulatory blood pressure and plasma lipoproteins. Clin Pharmacol Ther 1990; 48: 318-2427. Weiss RJ, Weber MA, Carr AA et al. Nebivolol in the treatment of patients with stage 1 and stage 2 hypertension: Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Hypertension 2005; 18: A96.
28. Ko DT, Hebert PR, Coggey CS et al. Beta-blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction. JAMA 2002; 288: 351-7.
29. Van Nueten L, Taylor FR, Robertson Jl. Nebivolol vs atenolol and placebo in essential hypertension: a double-blind randomized trial. J Human Hypertens 1998; 12: 135-40.
30. Doumas M, Tsakiris A et al. Beneficial effects of switching from b-blockers to nebivolol on the erectile function of hypertensive patients. Asian J Androl 2006; 8: 177-82.
31. Predel HG, Mainka W et al. Integrated effects of the vasodilating beta-blocker nebivolol on exercise performance, energy metabolism, cardiovascular and neurohormonal parameters in physically active patients with arterial hypertension. J Hum Hypertens 2001; 15 (10): 715-21.
32. Flather MD, Shibata MC et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005; 26 (3): 215-2533. Schmidt AC, Graf C, Brixius K, Scholze J. Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes melli-tus. The YESTONO Study. Clin DrugInvestigat 2007; 27 (12): 841-9-
*
