CC BY
32
Метаболические эффекты адипонектина
Митрошина Е. В., Вербовой А. Ф.
ГБОУ ВПО "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации. Самара, Россия
Обсуждаются метаболические эффекты гормона адипонектина, его возможная роль в развитии метаболического синдрома, инсулино-резистентности, сахарного диабета 2 типа, атеросклероза, прогностические возможности адипонектина как маркера развития ише-мической болезни сердца и будущих сердечно-сосудистых событий, терапевтические перспективы применения адипонектина. Ключевые слова: адипонектин, ожирение, инсулинорезистент-ность, сахарный диабет 2 типа, атеросклероз, риск сердечно-сосудистых событий.
Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2014; 13(6): 68-72 http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2014-6-68-72
Поступила 27/01-2014 Принята к публикации 27/10-2014
Metabolic effects of adiponectine
Mitroshina E. V., Verbovoy A. F.
SBEI HPE "Samara State Medical University" of the Ministry of Health. Samara, Russia
The metabolic effects of adiponectine are discussed and its possible role in the development of metabolic syndrome, insulin resistance, diabetes mellitus 2nd type, atherosclerosis; prognostic significance of adiponectine as a marker for ischemic heart disease and future cardiovascular events, therapeutical perspectives of adiponectine use.
Key words: adiponectine, obesity, insulin resistance, diabetes mellitus 2nd type, atherosclerosis, cardiovascular risk.
Cardiovascular Therapy and Prevention, 2014; 13(6): 68-72 http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2014-6-68-72
АМФ — аденозинмонофосфат, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, ИМТ — индекс массы тела, ИР — инсулинорезистентность, СД-2 — сахарный диабет 2 типа.
Адипонектин — гормон висцеральной жировой ткани, содержащий 244 аминокислотных остатка. В литературе при описании этого гормона используются термины gelatin-binding protein-28 (GBP28), AdipoQ, ACRP30 или apM1. Ген адипонектина локализуется на хромосоме 3q27. Адипонектин включает в себя сигнальный пептид, коллагеноподобный участок и глобулярный домен.
Исследования последних нескольких лет показали, что адипонектин не является гормоном, производимым исключительно адипоцитами. В частности, получены данные, что он также вырабатывается и кардиомиоцитами [1, 2].
Известны, по крайней мере, две циркулирующих в крови формы адипонектина: олигомеры с низким молекулярным весом (LMW, low molecular weight) — тримеры и гексамеры; а также олигомеры с высоким молекулярным весом (HMW, high molecular weight), состоящие из 4-6 тримеров. Предполагается, что HMW-олигомеры адипонектина являются основной биологически активной формой [3].
Описаны два типа рецепторов, специфически взаимодействующих с адипонектином: AdipoR1 и AdipoR2. AdipoR1 в большом количестве экспрес-сируются в скелетных мышцах, в меньшей степени — в эндотелиальных клетках и некоторых других тканях. AdipoR2, в основном, экспрессируются в клетках печени. Через рецепторы AdipoR1 и AdipoR2 опосредованы различные метаболические эффекты адипонектина, в т.ч. влияние на глю-конеогенез и окисление жирных кислот.
Адипонектин считается "протекторным" гормоном, т.к. его метаболические функции ассоциируются с улучшением чувствительности к инсулину, снижением массы висцеральной жировой ткани, снижением концентрации триглицеридов плазмы и повышением концентрации холестерина липо-протеидов высокой плотности. Его противовоспалительные, антиатерогенные и вазопротективные эффекты являются предметом глубокого изучения во многих исследованиях.
Многочисленные метаболические эффекты адипонектина могут осуществляться за счет сти-
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): Тел./факс: +7 (905) 303-02-70 e-mail: mitro_3@mail.ru
[Вербовой А. Ф. — д.м.н., проф., заведующий кафедрой эндокринологии, Митрошина Е. В.* — к.м.н., ассистент кафедры].
муляции сигнального пути, зависимого от адено-зинмонофосфат (АМФ)-киназы. К ним относят: повышение утилизации глюкозы мышцами, окисления жирных кислот, снижение глюконеогенеза в печени и уровня глюкозы плазмы in vivo, активация эндотелиальной NO-синтазы и повышение выработки эндотелиального оксида азота. В то же время многие исследователи сходятся во мнении, что активация сигнального пути, зависимого от АМФ-протеинкиназы, не единственный путь, по которому адипонектин осуществляет свое биологическое действие. Получены данные о том, что в реализацию противовоспалительных, эндотели-альных и антиокислительных эффектов адипо-нектина могут быть вовлечены сигнальные пути, связанные с аденилатциклаза-цАМФ-зависимой протиенкиназой А [4, 5], с циглооксигеназой-2 и последующим ингибированием фактора некроза опухоли а [6], с кальретикулином [7] и другими медиаторами.
Антиатерогенное действие адипонектина, возможно, реализуется за счет нескольких механизмов:
♦ препятствие адгезии моноцитов к эндотелиальной поверхности сосудистой стенки [8];
♦ подавление экспрессии "scavenger''-рецеп-торов на поверхность макрофагов, снижение аккумуляции эфиров холестерина и трансформации макрофагов в пенистые клетки;
♦ супрессия пролиферации, миграции и каль-цификации гладкомышечных клеток сосудистой стенки [9];
♦ стимуляция выработки оксида азота эндоте-лиальными клетками через активацию фосфатиди-линозитол-3-киназного пути фосфорилирования эндотелиальной NO-синтазы.
Изучались гистологические образцы каротид-ных атеросклеротических бляшек, полученных после каротидной эндартерэктомии по поводу стеноза сонной артерии у 43 пациентов. По выводам ученых, экспрессия рецептора к адипонектину AdipoRl эндотелием сосудистой стенки связана со стабилизацией уже существующей атеросклеро-тической бляшки посредством инактивации макрофагов. В случаях нестабильной каротидной бляшки отмечалась лишь незначительная экспрессия AdipoRl [10].
Полагают, что адипонектин является "инсули-носенситайзером" как на уровне печени, так и на уровне скелетных мышц. Во многих исследованиях показано, что низкие уровни адипонектина связаны с возрастающим риском развития сахарного диабета 2 типа (СД-2) [11, 12]. Определены обратные взаимосвязи между уровнями адипонек-тина и инсулинорезистентностью (ИР), индексом ИР HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) [13]. В настоящее время не сложилось единого представления о том, является ли
гипоадипонектинемия одной из причин ИР или гиперинсулинемия обладает подавляющим эффектом на секрецию адипонектина адипоцитами. Возможно, данные взаимосвязи являются двунаправленными. Некоторые исследователи предполагают, что дефицит адипонектина является независимым фактором риска развития СД, не связанным с гипер-инсулинемией [14].
По данным многочисленных исследований, низкие уровни адипонектина у мужчин с абдоминальным ожирением сочетаются с гипертриглице-ридемией, снижением холестерина липопротеидов высокой плотности [15]. Указанные взаимосвязи могут свидетельствовать о защитном действии ади-понектина при развитии атерогенной дислипиде-мии [16, 17].
Снижение уровня адипонектина может происходить уже в детском и подростковом возрасте при ожирении [18, 19]. Увеличение степени ожирения сопровождается максимальным снижением адипо-нектина [18]. В настоящее время некоторыми исследователями гипоадипонектинемия у детей и подростков рассматривается как прогностический маркер метаболического синдрома [20].
Предполагается, что гипоадипонектинемия, являясь одним из ключевых факторов в развитии метаболического синдрома, ИР, СД-2, атеросклероза, приводит к более высокому риску сердечнососудистых событий. В рандомизированном исследовании the Copenhagen City Heart Study участвовали >5000 мужчин и женщин без СД-2 и сердечно-сосудистых заболеваний. В начале исследования были определены уровни адипонек-тина, средняя продолжительность наблюдения составила 7-8 лет. За время наблюдения у 136 пациентов развился СД-2, у 502 произошли сердечнососудистые события: инфаркт миокарда (ИМ), ишемические атаки, внезапная сердечная смерть. В ходе исследования отмечено, что обследуемые с более высокими уровнями адипонектина были в меньшей степени подвержены риску развития СД-2. После развития СД-2, риск сердечно-сосудистых событий увеличивался более чем вдвое. Даже с поправкой на другие сопутствующие факторы риска: возраст, пол, индекс массы тела, уровень физической активности, употребление алкоголя, уровень глюкозы крови, гликированного гемоглобина, артериального давления, липидный спектр, N-терминального пептида мозгового натрийуретического гормона и некоторые другие, снижение адипонектина оставалось независимым предиктором развития СД-2 и сердечно-сосудистых событий [21, 22].
По результатам крупных исследований, низкие уровни адипонектина были тесно связаны с атеро-генезом, и являлись предиктором развития ишеми-ческой болезни сердца (ИБС), ИМ [23-25]. Полу-
чены данные, что более высокое содержание адипонектина в плазме крови связано с меньшим риском ИМ у мужчин [23, 26]. В экспериментальных исследованиях показано, что при ИМ мыши, у которых был искусственно заблокирован ген адипонектина, имели более обширную площадь ИМ, более выраженный миокардиальный апоптоз и сниженную сердечную функцию по сравнению с контролем [27]. Исходя из полученных данных, предполагали, что высокие концентрации адипонектина являются благоприятным прогностическим маркером, свидетельствующим о низкой вероятности развития атеросклероза, системного воспаления.
Однако по данным других исследователей, высокие уровни адипонектина являются маркером повышенного риска сердечно-сосудистой смертности [28, 29]. Особенно выражены прямые взаимосвязи между высокими концентрациями адипонектина в крови и значительным риском развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД-2 [30, 31].
Таким образом, с одной стороны, более высокие уровни адипонектина должны быть прогностическим фактором большей продолжительности жизни. С другой стороны, показано, что у пожилых пациентов, уже страдающих ИБС и сердечной недостаточностью, повышенные уровни адипонектина являются неблагоприятным прогностическим фактором, ассоциированным с высоким риском сердечно-сосудистой смертности.
В литературе такое сочетание противоречивых результатов, полученных в ходе крупных рандомизированных исследований, получило название "адипонектиновый парадокс".
Не исключено, что уровни адипонектина у таких пациентов повышены компенсаторно. Некоторые исследователи объясняют высокие уровни адипонектина у пожилых пациентов с ИБС через возможное участие в данной взаимосвязи других гормональных факторов. В исследовании сделано заключение, что положительные взаимосвязи между высокими плазменными концентрациями адипонектина и риском развития ИБС и смертности могут быть, по крайней мере, частично опосредованы за счет повышения уровня мозгового натрийуретического пептида [32].
Возможно, некоторое компенсаторное повышение уровня адипонектина у пациентов с длительными метаболическими нарушениями не сопровождается дополнительным протективным действием, а лишь косвенно подтверждает тяжесть существующих заболеваний.
В исследовании The Cardiovascular Health Study было показано, что у пациентов >65 лет наблюдались сильные обратные взаимосвязи между повышением уровней общего адипонектина, его высокомолекулярной изоформы и частотой развития
СД-2. Однако указанные взаимосвязи были справедливы для значений общего адипонектина и HMW-изоформы, не превышающих 20 и 10 мг/л, соответственно, в дальнейшем отмечалась фаза плато, т.е. нарастание концентрации плазменного адипонектина не сопровождалось более выраженным снижением риска развития СД [14]. По предположениям исследователей, уровни общего адипонектина >20 мг/л не сопровождаются дополнительным улучшением гликометаболического профиля, а лишь отражают гомеостатическую дисрегуляцию или течение процессов, связанных со старением (заболевания сосудов, воспаление и др.), и поэтому связаны с неблагоприятным прогнозом.
Представляет интерес концепция резистентности к адипонектину. Выяснено, что адипонектин участвует в регуляции окисления жирных кислот и метаболизма глюкозы в скелетных мышцах. При ожирении данное регулирующее влияние адипо-нектина утрачивается [33], в свою очередь, свободные жирные кислоты обладают ингибирующим действием на сигналы инсулина в мышечной ткани [34], что способствует развитию ИР. В экспериментальных исследованиях было показано, что у крыс, которым назначалась диета, обогащенная насыщенными жирами, потеря стимулирующего эффекта адипонектина на окисление жирных кислот, развитие резистентности к адипонектину предшествовали нарастанию количества плазматических транспортеров жирных кислот и развитию ИР [35]. Снижение чувствительности к адипонек-тину связывают со снижением экпрессии рецепторов [36, 37]. В исследовании [38] по результатам биопсии мышц (m. vastus lateralis) у 13 пациентов, страдающих незначительной или умеренной хронической сердечной недостаточностью, были обнаружены концентрации адипонектина, пятикратно превышающие аналогичные показатели в контроле, при этом экспрессия рецепторов AdipoR1 была значительно снижена по сравнению с контролем. В дополнении к этому, экспрессия таких сигнальных молекул, как peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-a и АМФ-активированная протеинкиназа, также была значительно снижена при хронической сердечной недостаточности. Наличие повышенных концентраций адипонектина совместно со сниженным рецепторным ответом позволило авторам предположить наличие у пациентов с хронической сердечной недостаточностью резистентности к адипо-нектину на уровне скелетных мышц.
Интерпретация уровней циркулирующего адипонектина для риск-стратификации пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями должна проводиться с осторожностью, т.к. она может обладать совершенно различной прогностической цен-
ностью в зависимости от выраженности патогенетических механизмов, лежащих в основе заболевания [39].
Терапевтические перспективы применения адипонектина в лечении заболеваний, сопровождающихся его дефицитом, изучаются в трех направлениях: (1) поиск фармакологических препаратов, увеличивающих концентрацию циркулирующего в крови адипонектина (как среди уже существующих лекарственных препаратов, так и изобретение новых); (2) повышение экспрессии рецепторов к адипонектину и (3) поиск агонистов специфических рецепторов к адипонектину [37].
Известно, что содержание циркулирующего адипонектина в крови повышается после снижения избыточного веса как в результате соблюдения диетических рекомендаций [40, 41], так и в результате бариатрических операций [42-45], что сочетается с повышением чувствительности к инсулину [46].
Концентрации адипонектина плазмы повышаются при назначении таких препаратов, как тиазолидиндионы, в частности, росиглитазона и пиоглитазона. Подобные результаты были продемонстрированы как в экспериментальных исследованиях на животных [47], так и в рандомизиро-
Литература
1. Wang Y Lau WB, Gao E, et al. Cardiomyocyte-derived adiponectin is biologically active in protecting against myocardial ischemia-reperfusion injury. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010; 298(3): E663-70.
2. Amin RH, Mathews ST, Alli A, et al. Endogenously produced adiponectin protects cardiomyocytes from hypertrophy by a PPARgamma-dependent autocrine mechanism. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010; 299(3): H690-8.
3. Pajvani UB, Hawkins M, Combs TP, et al. Complex distribution, not absolute amount of adiponectin, correlates with thiazolidinedione-mediated improvement in insulin sensitivity. J Biological Chemistry 2004; 279 (13): 12152-62.
4. Ouedraogo R, Wu X, Xu SQ, et al. Adiponectin suppression of high-glucose-induced reactive oxygen species in vascular endothelial cells: evidence for involvement of a cAMP signaling pathway. Diabetes 2006; 55(6): 1840-6.
5. Xu SQ, Mahadev K, Wu X, et al. Adiponectin protects against angiotensin II or tumor necrosis factor alpha-induced endothelial cell monolayer hyperpermeability: role of cAMP/PKA signaling. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28(5): 899-905.
6. Shibata R, Sato K, Pimentel DR, et al. Adiponectin protects against myocardial ischemia-reperfusion injury through AMPK- and COX-2-dependent mechanisms. Nat Med 2005; 11 (10): 1096-103.
7. Takemura Y Ouchi N, Shibata R, et al. Adiponectin modulates inflammatory reactions via calreticulin receptor-dependent clearance of early apoptotic bodies. J Clin Invest 2007; 117 (2): 375-8.
8. Lau DC, Dhillon B, Yan H, et al. Adipokines: molecular links between obesity and atherosclerosis. American Journal of Physiology — Heart and Circulatory Physiology 2005; 288 (5): H2031-41.
9. Son BK, Akishita M, lijima K, et al. Adiponectin antagonizes stimulatory effect of tumor necrosis factor-alpha on vascular smooth muscle cell calcification: regulation of growth arrest-specific gene 6-mediated survival pathway by adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase. Endocrinology 2008; 149 (4): 1646-53.
10. Takeuchi S, Wada K, Uozumi Y, et al. Adiponectin receptor 1 expression is associated with carotid plaque stability. Neurology India 2013; 61(3): 249-53.
11. Li S, Shin HJ, Ding EL, et al. Adiponectin levels and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2009; 302 (2): 179-88.
12. Karakas M, Zierer A, Herder C, et al. Leptin, adiponectin, their ratio and risk of Coronary Heart Disease: results from the MONICA/KORA Augsburg Study. 19842002. Atherosclerosis 2010; 209 (1): 220-5.
13. Mitroshina EV. Interaction between adiponectin and lipid and carbohydrate metabolism in adolescents and men with puberty started obesity. University proceedings. Volga region. Medical sciences 2011; 2 (18): 11-8. Russian (Митрошина Е.В. Взаимосвязь уровней адипонектина с показателями липид-
ванных, плацебо-контролируемых исследованиях среди пациентов с нарушенным углеводным обменом [48], а также у волонтеров с эугликемическим статусом [49].
Японские ученые из университета Токио разработали новое вещество, получившее название адипорон (AdipoRon), являющееся агонистом рецепторов к адипонектину. In vitro показано, что адипорон обладает сродством к обоим типам рецепторов: AdipoR1 и AdipoR2. В исследовании было продемонстрировано, что адипорон обладает адипонектиноподобным действием в мышцах и печени, заключающимся в активации сигнальных путей, связанных с АМФ-киназой и PPAR-a. У мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, имеющих ожирение и СД-2, назначение адипорона приводило к снижению ИР, улучшению гликемического профиля, а также к повышению четырехмесячной выживаемости [50]. По заключению ученых, адипорон является многообещающей терапевтической целью лечения заболеваний, связанных с ожирением, в первую очередь СД-2. Исследования, посвященные изучению эффективности и безопасности адипорона, продолжаются.
ного и углеводного обмена у юношей и мужчин с ожирением, манифестировавшим в пубертатный период. Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки 2011; 2 (18): 11-8).
14. Kizer JR, Arnold AM, Benkeser D, et al. Total and high-molecular-weight adiponectin and risk of incident diabetes in older people. Diabetes Care 2012; 35(2): 415-23.
15. Butrova SA, Ershova EV, Ilyin AV, et al. Adiponectin in men with abdominal obesity. Obesity and metabolism 2006; 2: 32-6. Russian (Бутрова С. А., Ершова Е. В., Ильин А. В. и др. Адипонектин у мужчин с абдоминальным ожирением. Ожирение и метаболизм 2006; 2: 32-6).
16. Rothenbacher D, Brenner H, Mrz W, et al. Adiponectin, risk of coronary heart disease and correlations with cardiovascular risk markers. Eur Heart J 2005; 26 (16): 1640-6.
17. von Eynatten M, Hamann A, Twardella D, et al. Relationship of adiponectin with markers of systemic inflammation, atherogenic dyslipidemia, and heart failure in patients with coronary heart disease. Clin Chem 2006; 52 (5): 853-9.
18. Verbovoy AF, Mitroshina EV, Dolgih YA. Adipokines, insulin resistance and the activity of the sympathoadrenal system in adolescents with puberty started obesity. Obesity and metabolism 2012; 2: 41-4. Russian (Вербовой А. Ф., Митрошина Е. В., Долгих Ю. А. Адипокины, инсулинорезистентность и активность симпато-адре-наловой системы у юношей с ожирением, манифестировавшим в пубертатный период. Ожирение и метаболизм 2012; 2: 41-4).
19. Jaleel A, Aheed B, Jaleel S, et al. Association of adipokines with obesity in children and adolescents. Biomark Med 2013; 7(5): 731-5.
20. Boyraz M, Cekmez F, Karaoglu A, et al. Relationship of adipokines (adiponectin, resistin and RBP4) with metabolic syndrome components in pubertal obese children. Biomark Med 2013; 7(3): 423-8.
21. Lindberg S, Jensen JS, Bjerre M, et al. Adiponectin, type 2 diabetes and cardiovascular risk. Eur J Prev Cardiol 2013; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lindberg +S%2C+Jensen+JS%2C+Bjerre+M+et+al.+Adiponectin%2C+type+2+diabetes+and +cardiovascular+risk (25 Nov 2013)
22. Lindberg S, Mogelvang R, Pedersen SH, et al. Relation of serum adiponectin levels to number of traditional atherosclerotic risk factors and all-cause mortality and major adverse cardiovascular events (from the Copenhagen City Heart Study). Am J Cardiol 2013; 111(8): 1139-45.
23. Pischon T, Girman CJ, Hotamisligil GS, et al. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA 2004; 291 (14): 1730-7.
24. Costacou T, Zgibor JC, Evans RW, et al. The prospective association between adiponectin and coronary artery disease among individuals with type 1 diabetes. The Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabetologia 2005; 48 (1): 41-8.
XapduoeacKyAxpHax mepanm u npo$maKmuKaf 2014; 13(6)
25. Koenig W, Khuseyinova N, Baumert J, et al. Serum concentrations of adiponectin 38. and risk of type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease in apparently healthy middle-aged men: results from the 18-year follow-up of a large cohort from southern Germany. JACC 2006; 48 (7): 1369-77. 39.
26. Frystyk J, Berne C, Berglund L, et al. Serum adiponectin is a predictor of coronary
heart disease: a population-based 10-year follow-up study in elderly men. J Clin 40. Endocrinol Metab 2007; 92 (2): 571-6.
27. Tao L, Gao E, Jiao X, et al. Adiponectin cardioprotection after myocardial ischemia/ reperfusion involves the reduction of oxidative/nitrative stress. Circulation 2007; 115 41. (11): 1408-16.
28. Wannamethee SG, Whincup PH, Lennon L, et al. Circulating adiponectin levels and mortality in elderly men with and without cardiovascular disease and heart failure. 42. Archives of internal medicine 2007; 167 (14): 1510-7.
29. Dekker JM, Funahashi T, Nijpels G, et al. Prognostic value of adiponectin for cardiovascular disease and mortality. J Clinical Endocrinol and Metabol 2008; 93 43. (4): 1489-96.
30. Singer JR, Palmas W, Teresi J, et al. Adiponectin and all-cause mortality in elderly people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2012; 35(9): 1858-63. 44.
31. Hung WC, Wang CP, Lu LF, et al. Circulating adiponectin level is associated with major adverse cardiovascular events in type 2 diabetic patients with coronary artery disease. Endocr J 2010; 57(9): 793-802. 45.
32. Wannamethee SG, Welsh P, Whincup PH, et al. High adiponectin and increased risk of cardiovascular disease and mortality in asymptomatic older men: does NT-proBNP
help to explain this association? Eur J Cardiovas Prevent Rehabilit 2011; 18 (1): 65-71. 46.
33. Bruce CR, Mertz VA, Heigenhauser GJ, et al. The stimulatory effect of globular adiponectin on insulin-stimulated glucose uptake and fatty acid oxidation is impaired
in skeletal muscle from obese subjects. Diabetes 2005; 54 (11): 3154-60. 47.
34. Boden G, Shulman GI. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction. Eur J Clin Invest 2002; 32 (3): 14-23.
35. Mullen KL, Pritchard J, Ritchie I, et al. Adiponectin resistance precedes the 48. accumulation of skeletal muscle lipids and insulin resistance in high-fat-fed rats. Am
J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009; 296 (2): R243-51.
36. Li R, Xu M, Wang X, et al. Reduced vascular responsiveness to adiponectin in 49. hyperlipidemic rats--mechanisms and significance. J Mol Cell Cardiol 2010; 49 (3): 508-15.
37. Lau WB, Tao L, Wang Y et al. Review Systemic adiponectin malfunction as a risk factor 50. for cardiovascular disease. Antioxid Redox Signal 2011; 15(7): 1863-73.
van Berendoncks AM, Garnier A, Beckers P, et al. Functional adiponectin resistance at the level of the skeletal muscle in mild to moderate chronic heart failure. Circ Heart Fail. 2010; 3 (2): 185-94.
Antoniades C, Antonopoulos AS, Tousoulis D, et al. Adiponectin: from obesity to cardiovascular disease. Obes Rev 2009; 10 (3): 269-79.
Acharya SD, Brooks MM, Evans RW, et al. Weight loss is more important than the diet type in improving adiponectin levels among overweight/obese adults. J Am Coll Nutr 2013; 32 (4): 264-71.
Richard C, Royer MM, Couture P, et al. Effect of the Mediterranean diet on plasma adipokine concentrations in men with metabolic syndrome. Metabolism 2013; 62 (12): 1803-10.
Shrestha C, He H, Liu Y et al. Changes in Adipokines following Laparoscopic Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery in Chinese Individuals with Type 2 Diabetes Mellitus and BMI of 22-30 kg^m(-2.). Int J Endocrinol. 2013; 2013: ID 240971. Hindle AK, Edwards C, McCaffrey T, et al. Reactivation of adiponectin expression in obese patients after bariatric surgery. Surg Endosc Other Intervent Techniq 2010; 24 (6): 1367-73.
Whitson BA, Leslie DB, Kellogg TA, et al. Adipokine response in diabetics and nondiabetics following the roux-en-Y gastric bypass: a preliminary study. J Surgl Res 2007; 142 (2): 295-300.
Illân-Gômez F, Gonzalvez-Ortega M, Orea-Soler I, et al. Obesity and inflammation: change in adiponectin, C-reactive protein, tumour necrosis factor-alpha and interleukin-6 after bariatric surgery. Obesity Surgery 2012; 22 (6): 950-5. Vendrell J, Broch M, Vilarrasa N, et al. Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin, and proinflammatory cytokines: relationships in obesity. Obes Res 2004; 12 (6): 962-71.
Zhang W, Wu R, Zhang F, et al. Thiazolidinediones improve hepatic fibrosis in rats with non-alcoholic steatohepatitis by activating the adenosine monophosphate-activated protein kinase signalling pathway. Clin Exp Pharmacol Physiol 2012; 39 (12): 1026-33.
McCoy RG, Irving BA, Soop M, et al. Effect of insulin sensitizer therapy on atherothrombotic and inflammatory profiles associated with insulin resistance. Mayo Clin Proc 2012; 87 (6): 561-70.
Gealekman O, Guseva N, Gurav K, et al. Effect of rosiglitazone on capillary density and angiogenesis in adipose tissue of normoglycaemic humans in a randomised controlled trial. Diabetologia 2012; 55 (10): 2794-9.
Okada-Iwabu M, Yamauchi T, Iwabu M, et al. A small-molecule AdipoR agonist for type 2 diabetes and short life in obesity. Nature 2013; 503 (7477): 493-9.
