CC BY
324Gastroenterology
Место препаратов, влияющих на микробиоту кишечника, в современной медицине
Е.А.Ушкалова*, С.К.Зырянов
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6 *eushk@yandex.ru
В статье излагаются современные взгляды на ассоциацию организма человека с микроорганизмами - эукариотами, бактериями, археями и вирусами. Также приводятся данные о роли этой ассоциации в поддержании здоровья и развитии заболеваний. Применение пробиотиков - один из вариантов нормализации микрофлоры и поддержания здоровья. Приводятся результаты исследований с применением пробиотиков, содержащих разные штаммы микроорганизмов в разнообразных клинических ситуациях. Сопоставляются показания к применению пребиотиков, мета-биотиков и пробиотиков.
ключевые слова: пробиотики, пребиотики, метабиотики, микробиота.
для цитирования: Ушкалова Е.А., Зырянов С.К. Место препаратов, влияющих на микробиоту кишечника, в современной медицине. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2017; 2: 37-42.
Place of drugs that affect the intestinal microbiota in modern medicine
E.A.Ushkalova*, S.K.Zyrianov
People's Friendship University of Russia. 117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 6 ®eushk@yandex.ru
The article presents modern views on the association of the human body with microorganisms - eukaryotes, bacteria, archaea and viruses. Data on the role of this association in the maintenance of health and the development of diseases are also given. The use of probiotics is one of the options for normalizing microflora and maintaining health. Results of studies using probiotics containing different strains of microorganisms in a variety of clinical situations are presented. Comparison of indications for the use of prebiotics, metabiotics and probiotics. Key words: probiotics, prebiotics, metabiotics, microbiota.
For citation: Ushkalova E.A., Zyrianov S.K. Place of drugs that affect the intestinal microbiota in modern medicine. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2017; 2: 37-42.
В настоящее время человек рассматривается как суперорганизм, представляющий собой ассоциацию эукариот, бактерий, архей и вирусов [1]. Многочисленные микроорганизмы, входящие в состав этой ассоциации, функционируют как сложные экстракорпоральные физиологические системы, играющие фундаментальную роль в поддержании здоровья и развитии заболеваний. Совместно с клетками хозяина микробиота работает на благо всему организму и его отдельным компонентам в конкретных условиях окружающей среды. Неблагоприятные биотические и абиотические факторы (диета, возраст, пол, лекарственные препараты, хирургические вмешательства и др.), способные нарушать микроэкологию, могут вызывать нарушения в функционировании тканей, органов и регуляторных систем, приводя к развитию заболеваний [2-4]. Показано, что нарушения микробиоты (дисбиоз) предрасполагают к развитию различных болезней желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), атопии, ожирения, метаболического синдрома, сахарного диабета, ревматоидного артрита, злокачественных новообразований и, возможно, других патологий [5, 6]. Значение микрофлоры кишечника в поддержании здоровья человека и возможность ее нормализации с помощью полезных бактерий были впервые отмечены И.И.Мечниковым более века назад, однако в последние десятилетия терапевтические подходы, направленные на поддержание и восстановление микробиоты - применение пробио-тиков, пребиотиков, синбиотиков и метабиотиков, -вызывают все больший интерес как исследователей, так и практических врачей.
Самая многочисленная и наиболее изученная группа этих веществ - пробиотики - представляет собой согласно определению Всемирной организации здравоохранения и Продовольственной и сельскохозяйственной организации (Food and Agriculture Organization - FAO) живые непатогенные микроорганизмы, которые при применении в адекватных количествах приносят пользу здоровью человека [7]. Пробиотики в форме диетических продуктов, биологических доба-
вок к пище или лекарственных средств используются в медицине для профилактики и лечения различных заболеваний уже на протяжении 50 лет. За это время были проведены многочисленные рандомизированные клинические исследования (РКИ) и метаанализы, в целом подтвердившие их эффективность в качестве средств для профилактики или лечения многих заболеваний, однако разработать рекомендации по применению пробиотиков во многих клинических ситуациях не позволяет разнообразие пробиотических микроорганизмов, их штаммов, доз и продолжительности курсов лечения. Например, в большом метаана-лизе (82 РКИ, 11 811 участников), продемонстрировавшем наличие статистически достоверной ассоциации межу назначением пробиотиков и снижением частоты антибиотикоассоциированной диареи - ААД (относительный риск 0,58, 95% доверительный интервал - ДИ 0,5-0,68; р<0,001), выявить наиболее эффективные препараты этой группы и категории пациентов, которым они показаны в первую очередь, не удалось [8]. Тем не менее обширная доказательная база эффективности пробиотиков в профилактике и/или терапии разных патологий позволила разработать рекомендации по их применению у взрослых и детей и по мере получения новых данных регулярно их пересматривать. Современные рекомендации по применению пробио-тиков, разработанные разными экспертными группами в 2015 г., представлены в табл. 1 и 2.
Как видно из таблиц, наряду с монокомпонентными препаратами значительное место в рекомендациях отводится препаратам, содержащим комбинации разных штаммов микроорганизмов. Потенциальные преимущества мультиштаммовых пробиотиков перед монокомпонентными препаратами до конца еще не изучены, но предположительно связаны с тем, что разные микроорганизмы могут выполнять различные функции и проявлять синергидный эффект при совместном применении [11 —13]. Доказано, что лакто- и бифидобактерии потенциируют действие друг друга. Например, было показано, что адгезия Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12) возрастает более чем в
CONSILIUM MEDICUM. Pediatrics 2017 | NO. 2 37
2 раза в присутствии лактобактерий. Несмотря на недостаток непосредственных сравнительных исследований, более высокая эффективность мультиштаммо-вых пробиотиков по сравнению с монокомпонентными препаратами в некоторых клинических ситуациях, например при Clostridium difficile-ассоциированной диарее, доказана [14, 15]. Кроме того, есть данные, что развитие некротизирующего энтероколита наиболее эффективно предотвращают комбинации пробио-тиков, содержащие 2-3 (но не более) штамма, прежде всего Bifidobacterium infantis и Lactobacillus acidophilus, а также их сочетания с Enterococcus faecium, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium bifidum [16]. Отдавать предпочтение мультиштаммовым пробиотикам также рекомендуется при язвенном колите, болезни Крона и,
возможно, других заболеваниях ЖКТ [11]. Однако при выборе комбинированного пробиотика следует учитывать, что между различными штаммами микроорганизмов возможны не только синергидные, но и антагонистические взаимоотношения, поэтому следует назначать только хорошо изученные препараты, доказавшие свою эффективность и безопасность в клинических исследованиях именно при данной патологии.
Среди комбинированных препаратов, находящихся на российском фармацевтическом рынке, к наиболее изученным как в клинических исследованиях, так и при применении в реальной медицинской практике относится Линекс® Форте (L. acidophilus LA-5 и B. animalis subsp. lactis BB-12). Штаммы L. acidophilus LA-5 и B. ani-malis subsp. lactis BB-12 прошли фено- и генотипиче-
таблица 1. обновленные рекомендации по применению пробиотиков рабочей группы Йельского и гарвардского университетов [9]
клиническое состояние эффективность Штаммы микроорганизмов
Диарея
Лечение инфекционной диареи у детей A LGG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus reuteri SD 2112
Профилактика инфекции B S. boulardii, LGG
Профилактика ААД A S. boulardii, LGG, комбинация Lactobacillus casei DN 114 G01, Lactobacillus bulgaricus, snf; S. thermophilus
Профилактика рецидивирующей C. difficile-ассоциированной диареи B/C S. boulardii, LGG, FMT
B/C LGG, S. boulardii
Воспалительные заболевания толстого кишечника
Поушит
Профилактика и поддержание ремиссии A VSL#3
Индукция ремиссии C VSL#3
Язвенный колит
Индукция ремиссии B Escherichia coli Nissle, VSL#3
Поддерживающая терапия A E. coli Nissle, VSL#3
Болезнь Крона C E. coli Nissle, S. boulardii, LGG
Синдром раздраженного кишечника
B Bifidobacterium infantis B 5624, VSL#3
C B. animalis 54, Lactobacillus plantarum 299V
Некротизирующий энтероколит
B L. acidophilus NCDO1748, B. bifidum NCDO1453
рекомендации 2008 г.
Иммунный ответ
A LGG, L. acidophilus LAFT1, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus johnsonii
Аллергия
Атопическая экзема, ассоциированная с аллергией на коровье молоко LGG, B. lactis
Лечение A LGG, B. lactis
Профилактика A LGG, B. lactis
Радиационный энтерит
C VSL#3, L. acidophilus
Вагиноз и вагинит
C L. acidophilus, L. rhamnosus GR-1, Lactobacillus reuteri RC 14
рекомендации 2015 г.
Заболевания печени
Печеночная энцефалопатия A VSL#3
Неалкогольная жировая болезнь печени C VSL#3, комбинации L. plantarum, Lactobacillus delbrueckii, L. bulgaricus, L. acidophilus, L. rhamnosus, B. bifidum, S. thermophilus, Bifidobacterium longum
Неалкогольная жировая болезнь печени у детей C VSL#3, LGG 17
Алкогольная болезнь печени C VSL#3, LGG, L. acidophilus, L. bulgaricus, B. bifidum, B. longum с олигосахаридами
примечание. LGG - Lactobacillus GG; FMT - трансплантация фекальной микробиоты; VSL#3 - комбинированный пробиотик, содержащий 8 штаммов Bifidobacterium, Lactobacillus и Streptococcus spp.; А - положительные результаты адекватных исследований, В - положительные результаты в контролируемых исследованиях при наличии некоторых отрицательных результатов в других исследованиях, С -положительные результаты в исследованиях, но недостаточное количество данных для подтверждения достоверности.
таблица 2. рекомендации латиноамериканских экспертов по применению пробиотиков при заболеваниях Жкт у детей [10]
заболевание или состояние уровень доказательности
профилактика лечение
Острая инфекционная диарея 1b - B. lactis, LGG, L. reuteri 1 a - LGG и S. boulardii, 1b - L. reuteri
Нозокомиальная диарея 1b - B. lactis BB-12, B. bifidum, LGG и S. thermophiles -
Диарея путешественников 1a - L. reuteri DSM 17938, 1b - S. boulardii -
ААД 1 b - LGG и S. boulardii -
Младенческие колики 1a - L. reuteri DSM 17938 1b - L. reuteri DSM 17938
Некротизирующий энтероколит 1a - Bifidobacterium breve, смеси Bifidobacterium и Streptococcus, LGG, L. acidophilus и L. reuteri DSM 17938 -
Язвенный колит - Индукция и поддержание ремиссии: 1 b - VSL#3
Синдром раздраженного кишечника - 2c - LGG и VSL#3
примечание. 1 а - данные, полученные в систематических обзорах гомогенных РКИ; 1Ь - данные, полученные в отдельных клинических исследованиях (с узким ДИ); 2с - данные, полученные в исследованиях «исходов», экологических исследованиях.
таблица 3. механизмы взаимодействия пробиотиков и пребиотиков с организмом хозяина [27]
пробиотики пребиотики
Иммунологические эффекты • Активация локальных макрофагов и увеличение презентации антигенов В-лимфоцитов, увеличение продукции секреторного иммуноглобулина А местно и системно Метаболические • Продукция короткоцепочечных жирных кислот
• Модуляция цитокинового профиля эффекты • Метаболизм жиров
• Индукция гипореактивности к пищевым антигенам • Абсорбция ионов (Са, Fe, Мд)
• Переваривание пищи и конкуренция за питательные вещества с патогенами
• Изменение локального уровня кислотности и создание неблагоприятной среды для развития патогенов • Продукция иммуноглобулина А
Неиммунологические эффекты • Продукция бактериоцинов, подавляющих патогены Усиление иммунитета хозяина
• Устранение супероксидных радикалов
• Стимуляция продукции эпителиального муцина
• Усиление барьерной функции кишечника • Модуляция
• Конкуренция с патогенами за адгезию цитокинов и др.
• Модификация токсинов патогенов
скую идентификацию (имеют паспорт штамма). Эффективность штаммов, входящих в Линекс® Форте, показана в клинических исследованиях при острой инфекционной диарее и диарее, развивающейся на фоне хронических заболеваний ЖКТ, в качестве средства для профилактики и лечения диареи путешественников и ААД, средства симптоматической терапии у больных с хроническими заболеваниями печени и адъювантного препарата для применения в комплексной терапии хе-ликобактериоза [17-24]. Также было доказано, что штаммы L. acidophilus LA-5 и B. animalis subsp. lactis BB-12 восстанавливают нормальную работу кишечника у детей и взрослых, в том числе при запорах [2 5, 26].
Основные эффекты Линекс® Форте обусловлены входящими в его состав лакто- и бифидобактериями, однако его терапевтическим эффектам могут способствовать и вспомогательные вещества (инулин и оли-госахариды), относящиеся к группе пребиотиков - веществ, не перевариваемых в кишечнике и способных оказывать позитивный эффект путем стимуляции роста и/или метаболической активности его нормальной микрофлоры. Таким образом, Линекс® Форте можно рассматривать как синбиотик, т.е. препарат, содержащий пробиотики и пребиотики. Линекс® Форте показан для профилактики и лечения дисбактериозов различной этиологии, облегчения запоров и как дополнение к стандартной эрадикационной терапии Helicobacter pylori у взрослых и детей старше 12 лет.
Механизмы взаимодействия пробиотиков и пребиотиков с организмом хозяина представлены в табл. 3.
Концепция пребиотиков разработана 20 лет назад, однако некоторые аспекты этой концепции остаются не до конца ясными [28]. В частности, до сих пор не до-
стигнут консенсус по поводу того, какие вещества следует относить к группе пребиотиков и в какой мере они должны быть селективными и специфичными [28]. Кроме того, изменения кишечной микробиоты, возникающие под влиянием пребиотиков, автоматически не гарантируют положительного эффекта для здоровья человека [29]. Все это осложняет изучение пребиоти-ков, анализ и обобщение полученных результатов, а также их внедрение в практические рекомендации [30].
Пребиотики значительно хуже изучены, чем пробиотики. Большинство доказательств их благоприятного влияния на здоровье было получено в экспериментальных исследованиях на животных и в небольших клинических исследованиях [31]. Наиболее изученными являются фруктаны типа инулина и фрукто-олигосахариды. Кроме того, свойствами пребиотиков обладают пищевые волокна и лактулоза, относящиеся к классу слабительных средств [31].
Показания к применению пребиотиков с позиций доказательной медицины также значительно уже, чем для пробиотиков (табл. 4).
Самой новой группой препаратов, влияющих на микробиоту, являются метабиотики. Под этим термином понимают «полезные метаболические продукты пробиотических бактерий, создающие для них наиболее благоприятную окружающую среду, обеспечивающие питание кишечного эпителия, поддерживающие целостность кишечного барьера и стимулирующие противовоспалительные функции иммунной системы человека» [32]. Особенностью метабиотиков является отсутствие в их составе живых культур микроорганизмов и присутствие продуктов обмена веществ представителей нормальной микрофлоры человека с разными
Gastroenterology
таблица 4. рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации по применению пребиотиков [27]
заболевание рекомендуемый пребиотик доза уровень доказательств
Профилактика С. difficile-ассоциированной диареи у взрослых Олигофруктоза 4 г, 3 раза в сутки 1b
Синдром раздраженной тостой кишки (облегчение некоторых симптомов) Короткоцепочечные фруктоолигосахариды 5 г/сут 2b
Галактоолигосахариды 3,5 г/сут 2b
Запор (лечение) Лактулоза * 20-40 г/сут 1a
Олигофруктоза >20 г/сут 2a
Печеночная энцефалопатия Лактулоза* 45-90 г/сут 1a
*Не является собственно пребиотиком.
типами метаболизма - сахаролитическим и протеоли-тическим [33].
К этой группе веществ относят бактериоцины, продуцируемые нормальной микрофлорой кишечника, короткоцепочечные жирные кислоты, другие органические кислоты, биогенные поверхностно-активные вещества, полисахариды, пептидогликаны, тейхоевые кислоты, липо- и гликопротеины, витамины, анти-оксиданты, нуклеиновые кислоты, различные белки, включая ферменты и др. [34].
Предполагается, что метабиотики обладают более быстрым началом действия по сравнению с пробиоти-ками, обусловленным наличием готовых активных метаболитов естественной микрофлоры. Однако данный факт не подтвержден сравнительными исследованиями с пробиотиками.
В отличие от метабиотиков механизмы действия пробиотиков не ограничиваются только свойствами активных метаболитов. Поскольку пробиотики содержат живые бактерии, они обладают более широким спектром механизмов действия: синтезируют метаболиты, конкурируют с патогенными бактериями за места адгезии на слизистой кишечника и питательные вещества, синтезируют витамины группы В, К, аскорбиновую кислоту, повышая тем самым резистентность организма к неблагоприятным факторам внешней среды, поддерживают пищеварение и участвуют в метаболизме желчных пигментов и жирных кислот, повышают иммунную реактивность организма, стимулируя продукцию лизоцима и иммуноглобулина и др. Вклад каждого из множественных механизмов пробиотических штаммов в их терапевтический эффект при разных патологиях остается неясным.
В настоящий момент метабиотики остаются плохо изученными препаратами. Поиск в Pubmed по термину «метабиотик» позволяет найти только 11 публикаций, среди которых лишь одна работа отечественных ученых посвящена изучению этих препаратов у людей [33]. Естественно, что ни один представитель мета-биотиков не входит в рекомендации по профилактике/лечению каких-либо заболеваний. Для определения их места в лечении и/или профилактике определенных патологий необходимо проведение РКИ, в том числе сравнительных с пробиотиками.
Таким образом, влияние на микробиоту кишечника является перспективным направлением в лечении и профилактике различных заболеваний. Наиболее изученными препаратами, влияющими на микро-биоту, остаются пробиотики, применение которых на основании данных доказательной медицины может быть рекомендовано при ряде патологий ЖКТ и ато-пиях. Продолжающиеся исследования пробиотиков могут расширить показания к их применению. С целью определения их места в клинической практике прежде всего необходимо уточнение концепции данной группы препаратов, над чем в настоящее время работают международные эксперты. В связи с недостатком адекватных клинических исследований, в том числе сравнительных с пробиотиками, место ме-табиотиков в профилактике и терапии остается неясным.
Литература/References
1. Shenderov BA. Metabiotics: novel idea or natural development of probiotic conception. Microb Ecol Health Dis 2013; 24.
2. Holmes E, Li JV, Athanasiou T et al. Understanding the role of gut microbiome-host metabolic signal disruption in health and disease. Trends Micobiol 2011; 19: 349-59.
3. Pflughoeft KJ, Versalovich J. Human microbiome in health and disease. Ann Rev Pathol Mech Dis 2012; 7: 99-122.
4. Zapata HJ, Quagliarello VJ. The microbiota and microbiome in aging: potential implications in health and age-related diseases. J Am Geriatr Soc 2015; 63 (4): 776-81.
5. Prakash S, Rodes L, Coussa-Charley M, Tomaro-Duchesneau C. Gut microbiota: next frontier in understanding human health and development of biotherapeutics. Biologics 2011; 5: 71-86.
6. Ianiro G, Bibbö S, Gasbarrini A, Cammarota G. Therapeutic modulation of gut mic-robiota: current clinical applications and future perspectives. Curr Drug Targets 2014; 15 (8): 762-70.
7. Sanders ME, Gibson G, Gill HS et al. Probiotics: their potential to impact human health. CAST Issue Paper 2007: 36.
8. Hempel S, Newberry SJ, Maher AR et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2012; 307 (18): 1959-69.
9. Floch MH, Walker WA, Sanders M et al. Recommendations for Probiotic Use - 2015 Update: Proceedings and Consensus Opini on. J Clin Gastroenterol 2015; 49 (Suppl.) 1: S69-73.
10. Cruchet S, Furnes R, Maruy A et al. The use of probiotics in pediatric gastroentero-logy: a review of the literature and recommendations by latin-american experts. Paediatr Drugs 2015; 17 (3): 199-216.
11. Hudson LE, Anderson SE, Corbett AH, Lamb TJ. Gleaning Insights from Fecal Mic-robiota Transplantation and Probiotic Studies for the Rational Design of Combination Microbial Therapies. Clin Microbiol Rev 2017; 30 (1): 191-231.
12. Singhi SC, Kumar S. Probiotics in critically ill children. F1000Res 2016; 5. pii: F1000 Faculty Rev-407.
13. Timmerman HM, Koning G, Mulder L et al. Monostrain, multistrain and multispe-cies probiotics-A comparison of functionality and efficacy. Int J Food Microbiol 2004; 96 (3): 219-33.
14. Hell M, Bernhofer C, Stalzer P et al. Probiotics in Clostridium difficile infection: reviewing the need for a multistrain probiotic. Benef Microbes 2013; 4 (1): 39-51.
15. Goldberg EJ, Bhalodia S, Jacob S et al. Clostridium difficile infection: A brief update on emerging therapies. Am J Health Syst Pharm 2015; 72 (12): 1007-12.
16. Downard CD, Renaud E, St Peter SD et al. Treatment of necrotizing enterocolitis: an American Pediatric Surgical Association Outcomes and Clinical Trials Committee systematic review. J Pediatr Surg 2012; 47 (11): 2111-22.
17. Wenus C et al. Prevention of antibiotic-associated diarrhoea by a fermented probiotic milk drink. Eur J Clin Nutr 2008; 62: 299-301.
18. Chatterjee S et al. Randomised placebo-controlled double blind multicentric trial on efficacy and safety of Lactobacillus acidophilus LA-5® and Bifidobacterium BB-12® for prevention of antibiotic-associated diarrhoea. JAPI 2013; 61: 708-12.
19. Saavedra JM et al. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermop-hilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of rotavirus. Lancet 1994; 344: 1046-9.
20. Манкевич Р.Н. и др. Опыт применения «Линекс Форте» у детей с ротавирус-ной инфекцией. Материалы XXIII Международного конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. 2016; с. 245-6. / Mankevich R.N. i dr. Opyt primeneniia «Lineks Forte» u detei s rotavirusnoi infektsiei. Materialy XXIII Mezhdunarodnogo kongressa detskikh gastroenterologov Rossii i stran SNG. 2016; s. 245-6. [in Russian]
21. Kajander K et al. Clinical trial: multispecies probiotic supplementation alleviates the symptoms of irritable bowel syndrome and stabilizes intestinal microbiota. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27 (1): 48-57.
22. Wang KY, Li SN, Liu CS et al. Effects of ingesting Lactobacillus- and Bifidobacte-rium-containing yogurt in subjects with colonized Helicobacter pylori. Am J Clin Nutr 2004; 80: 737-41.
CONSILIUM MEDICUM. Pediatrics 2017 | NO. 2 41
2 3. Chatterjee S, Kar P, Das T et al. Randomised placebo-controlled double blind multicentric trial on efficacy and safety of Lactobacillus acidophilus LA-5 and Bifidobacterium BB-12 for prevention of antibiotic-associated diarrhoea. J Assoc Physicians India 2013; 61 (10): 708-12.
24. De Vrese M, Kristen H, Rautenberg P et al. Probiotic lactobacilli and bifidobacteria in a fermented milk product with added fruit preparation reduce antibiotic associated diarrhea and Helicobacter pylori activity. J Dairy Res 2011; 78 (4): 396-403.
2 5. Fukushima Y, Kawata Y, Hara H et al. Effect of a probiotic formula on intestinal im-munoglobulin A production in healthy children. Int J Food Microbiol 1998; 42 (1-2): 39-44.
26. Eskesen D et al. Effect of the probiotic strain Bifidobacterium animalis subsp. lactis, BB-12, on defecation frequency in healthy subjects with low defecation frequency and abdominal discomfort: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Br J Nutr 2015; 114 (10): 1638-46.
27. Guarner F, Khan AG, Garisch J et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: probiotics and prebiotics October 2011. J Clin Gastroenterol 2012; 46 (6): 468-81.
28. Bindels LB, Delzenne NM, Cani PD, Walter J. Towards a more comprehensive concept for prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 12 (5): 303-10.
29. Valcheva R, Dieleman LA. Prebiotics: Definition and protective mechanisms. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2016; 30 (1): 27-37.
30. Sanders ME, Lenoir-Wijnkoop I, Salminen S et al. Probiotics and prebiotics: prospects for public health and nutritional recommendations. Ann N Y Acad Sci 2014;
1309: 19-29.
31. Quigley EM. Prebiotics and probiotics: their role in the management of gastrointestinal disorders in adults. Nutr Clin Pract 2012; 27 (2): 195-200.
32. Huffnagle GB, Wernick S. The Probiotics Revolution: The definitive guide to safe, natural health solutions using probiotic and prebiotic foods and supplements. NY: Bantam Books, 2007.
33. Плоскирева А.А., Горелов АВ. Место метаболитных пробиотиков в практике клинициста. РМЖ. 2014; 22 (3): 232-6. / Ploskireva A.A., Gorelov A.V. Mesto meta-bolitnykh probiotikov v praktike klinitsista. RMZh. 2014; 22 (3): 232-6. [in Russian]
34. Плоскирева А.А. Метаболитная терапия нарушений микробиоценозов различных биотопов организма человека. Лечащий врач. 2016; 6: 21-4. / Ploskireva A.A. Metabolitnaia terapiia narushenii mikrobiotsenozov razlichnykh biotopov organizma cheloveka. Lechashchii vrach. 2016; 6: 21-4. [in Russian]
35. Demidov DA, Demidova TI, Nechaev AP et al. Combined pectin containing drugs in the treatment of intestinal insufficiency syndrome. Eksp Klin Gastroenterol 2012; 2: 60-6.
Сведения об авторах
ушкалова Елена Андреевна - д-р мед. наук, проф. каф. общей и клин. фармакологии ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: eushk@yandex.ru зырянов Сергей кенсаринович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. общей и клин. фармакологии ФГАОУ ВО РУДН
