CC BY
0
DOI: 10.24412/2226-0757-2024-13126 КЛИНИЧеСКИй ОПЫТ
Место комбинированной
терапии
в профилактике ишемического инсульта
Н.В. Амосова, С.С. Кучеренко
Статья посвящена вопросам применения комбинированной антитромботической терапии в неврологической практике. Представлен обзор исследований по эффективности и безопасности комбинированной терапии. Проведен сравнительный анализ результатов изученных работ. Изложены новые представления о преимуществах комбинированной антитромботической терапии ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг/сут в сочетании с ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в день, установленных в исследовании COMPASS, а также ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг/сут в сочетании с клопидогрелом 75 мг/сут по результатам исследований CHANCE и POINT.
Ключевые слова: инсульт, антитромботическая терапия, профилактика ишемического инсульта, рандомизированное исследование.
антитромботической
Сосудистые заболевания головного мозга остаются важнейшей медико-социальной проблемой. Ежегодно в России регистрируется более 450 тыс. случаев инсульта. Заболеваемость острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) в России составляет 2,5-3,5 случая на 1000 населения в год, а смертность в остром периоде достигает 35%, увеличиваясь на 12-15% к концу 1 -го года; в течение 5 лет после инсульта умирает 44% пациентов. Наиболее высокая смертность регистрируется при обширных инсультах в каротидном бассейне (60% в течение 1-го года). Постинсультная инвалидизация занимает 1-е место среди всех причин инвалидности и составляет 3,2 на 10 000 населения [1].
Пациенты, перенесшие ишемический инсульт или тран-зиторную ишемическую атаку, находятся в группе высокого риска повторных ишемических событий. Особенно высокий риск отмечается в первые 30 дней после исходного события, а период максимального риска включает первые 24 ч от дебюта ишемического инсульта [2]. В связи с этим совершенствование методов профилактики ишемического инсульта, одним из основных направлений которой являет-
Надежда Владимировна Амосова - аспирант кафедры неврологии с клиникой лечебного факультета Института медицинского образования ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова" Минздрава России; врач-невролог неврологического отделения № 2 ФГБУ "Северо-Западный окружной научно-клинический центр им. Л.Г. Соколова" ФМБА России, Санкт-Петербург.
Станислав Сергеевич Кучеренко - докт. мед. наук, доцент, профессор кафедры неврологии с клиникой лечебного факультета Института медицинского образования ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова" Минздрава России; зав. неврологическим отделением № 2 ФГБУ "Северо-Западный окружной научно-клинический центр им. Л.Г. Соколова" ФМБА России, Санкт-Петербург.
Контактная информация: Амосова Надежда Владимировна, Rebecca_aleks@mail.ru
ся антитромботическая терапия, остается актуальной задачей. Целый ряд исследований был направлен на изучение эффективности и безопасности комбинированной антитромботической терапии для профилактики сосудистых осложнений: MATCH, CHARISMA, CHANCE, POINT, THALES, COMPASS.
В исследование MATCH было включено 7599 пациентов старше 40 лет. Оценивали эффективность комбинации клопидогрела (75 мг/сут) с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (75 мг/сут) для вторичной профилактики сердечнососудистых осложнений (инфаркта миокарда, ишемиче-ского инсульта, смерти от сосудистых причин) в сравнении с монотерапией клопидогрелом (75 мг/сут) [3]. Критериями включения в исследование были наличие в анамнезе некардиоэмболического ишемического инсульта или тран-зиторной ишемической атаки давностью не более 3 мес, а также как минимум 1 дополнительный фактор риска: ише-мический инсульт, инфаркт миокарда, стенокардия, сахарный диабет, симптомное атеросклеротическое поражение периферических артерий в предыдущие 3 года. Первичная конечная точка исследования составила комбинированный показатель, включавший инфаркт миокарда, ишемический инсульт, сосудистую смерть или повторную госпитализацию по причине ишемических событий. Указанная первичная конечная точка была достигнута через 18 мес у 16,7% пациентов в группе клопидогрела и у 15,7% пациентов в группе комбинированной терапии. Относительное снижение риска составило 6,4% без статистической достоверности различий (р = 0,244). Выявлено увеличение частоты жизнеугрожающих кровотечений в группе комбинированной терапии - 2,6% против 1,3% в группе монотерапии клопидогрелом, а также выраженных кровотечений (1,9 против 0,6%). Различия оказались статистически значимыми (р < 0,001). В результате исследования было показано, что длительная комбинированная антитромбоцитарная те-
Клинический опыт
J _
рапия клопидогрелом и АСК для профилактики повторного ишемического инсульта без специальных показаний не рекомендована из-за отсутствия дополнительной пользы и увеличения риска геморрагических осложнений.
Исследование CHARISMA включало 15 603 пациента. Изучалась комбинация клопидогрела (75 мг/сут) и АСК (75-162 мг/сут) в сравнении со стандартной монотерапией низкими дозами АСК. У 20% участников имелись множественные факторы риска атеротромбоза, у 50% - документированная ишемическая болезнь сердца, у 23% -симптомное поражение периферических артерий, 35% участников в предшествующие 5 лет перенесли ишемиче-ский инсульт/транзиторную ишемическую атаку [4]. В ходе 2-летнего наблюдения частота серьезных сердечно-сосудистых событий составила 6,8% для комбинированной терапии и 7,3% для монотерапии АСК без достижения значимости статистических различий (отношение рисков (OP) 0,93; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,83-1,05; р = 0,22). При этом частота умеренных геморрагических осложнений в группе комбинированной терапии была значительно выше - 2,1 против 1,3% (OP 1,62; р < 0,001). Таким образом, польза от комбинированной терапии клопидогрелом и АСК не была подтверждена [5].
Pиск развития ишемического инсульта в первые 90 дней после малого ишемического инсульта или транзи-торной ишемической атаки остается высоким и составляет от 3 до 15% [6, 7]. В этой связи было проведено 2 исследования, в которых оценивались эффективность и безопасность комбинированной терапии клопидогрелом и АСК в условиях раннего начала терапии (не более 24 ч после появления симптоматики) и ограничения ее по продолжительности до 90 сут.
Исследование CHANCE, включавшее 5170 пациентов, проводилось в Китае. В исследование были рандомизиро-ваны пациенты старше 40 лет с малым некардиоэмболиче-ским ишемическим инсультом (<3 баллов по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)) или транзиторной ишемической атакой высокого риска (>4 баллов по шкале ABCD2 (Age, Blood pressure, Clinical features, Duration of symptoms, Diabetes mellitus - возраст, артериальное давление, клинические признаки, длительность симптомов, сахарный диабет)) при отсутствии внутричерепного кровотечения или другой патологии головного мозга по данным компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (MP^.
Все пациенты были случайным образом распределены в 2 группы. В 1-й группе проводилось комбинированное лечение АСК и клопидогрелом. В 1-й день пациенты получали нагрузочную дозу клопидогрела (300 мг) и АСК в диапазоне доз от 50 до 325 мг (на усмотрение лечащего врача). Со 2-го по 90-й день доза клопидогрела составляла 75 мг/сут, а АСК пациенты получали в дозе 75 мг/сут только до 21-го дня (с 22-го по 90-й день АСК заменяли на пла-
цебо). Таким образом, с 22-го по 90-й день проводилась монотерапия клопидогрелом в дозе 75 мг/сут. Пациенты 2-й группы получали монотерапию АСК в течение всех 90 дней (клопидогрел был заменен на плацебо). В 1-й день доза АСК была аналогичной таковой в 1 -й группе (от 50 до 325 мг), а со 2-го по 90-й день составляла 75 мг/сут.
По результатам исследования, частота наступления первичной конечной точки эффективности (ишемический и геморрагический инсульт через 90 дней) составила 8,2% в группе клопидогрел + АСК по сравнению с 11,7% в группе АСК (ОР 0,68; 95% ДИ 0,57-0,81; р < 0,001). Летальный или инвалидизирующий инсульт был отмечен у 5,2% пациентов в 1 -й группе и у 6,8% пациентов во 2-й группе (ОР 0,75; 95% ДИ 0,60-0,94; р = 0,01). Ишемический инсульт произошел у 7,9% пациентов в группе клопидогрел + АСК и у 11,4% пациентов в группе АСК (ОР 0,67; 95% ДИ 0,56-0,81; р < 0,001). Геморрагический инсульт наблюдался у 8 пациентов в каждой из групп (0,3% в каждой группе).
Смерть от любой причины наступила у 0,4% пациентов в каждой группе. Сердечно-сосудистая смерть (включая смерть от геморрагического инсульта) отмечена у 6 пациентов (0,2%) в группе клопидогрел + АСК и у 5 пациентов (0,2%) в группе АСК. Транзиторная ишемическая атака наблюдалась у 1,5% пациентов в группе комбинированной терапии и у 1,8% пациентов в группе монотерапии (р = 0,36). Частота умеренного или тяжелого кровотечения в соответствии с критериями исследования GUSTO составила 0,3% в обеих группах (р = 0,73). При этом общая частота кровотечений составила 2,3% в группе комбинированной терапии по сравнению с 1,6% в группе АСК (ОР 1,41; 95% ДИ 0,95-2,10; р = 0,09) [8].
Таким образом, по результатам данного исследования было выявлено, что раннее начало (в первые 24 ч от появления симптомов) комбинированной антитромботической терапии клопидогрелом и АСК снизило риск повторного инсульта на 32% по сравнению с монотерапией АСК. При этом риск жизнеугрожающих кровотечений не увеличился в группе комбинированной терапии, несмотря на увеличение общего числа кровотечений в данной группе.
Близким по дизайну является исследование POINT, проводившееся в Северной Америке, Европе, Австралии и Новой Зеландии и включавшее 4881 пациента. Критерии рандомизации были такими же, как в исследовании CHANCE, но отбирались пациенты старше 18 лет. Основным отличием данной работы являлась нагрузочная доза клопидогрела в 1 -е сутки - 600 мг, с последующим переходом на 75 мг/сут со 2-го по 90-й день. В каждой группе пациенты получали АСК в диапазоне от 50 до 325 мг/сут в течение всего периода наблюдения. Доза АСК подбиралась врачом индивидуально. Первичная конечная точка исследования составила комбинированный показатель, включавший ишемический инсульт, инфаркт миокарда и смерть вследствие ишемического сосудистого события. В результате исследования было выявлено, что пациенты
с малым ишемическим инсультом или транзиторной ише-мической атакой высокого риска, получавшие комбинацию клопидогрела и АСК, имели более низкий риск развития больших ишемических событий (инсульт, инфаркт, сердечно-сосудистая смерть), который составил 5% в группе комбинированной терапии против 6,5% в группе монотерапии АСК (ОР 0,75; 95% ДИ 0,59-0,95; р = 0,02), но при этом более высокий риск больших геморрагических осложнений -0,9 и 0,4% соответственно (ОР 2,32; 95% ДИ 1,10-4,87; р = 0,002) [9]. Предположительно, более высокий риск геморрагических осложнений в данном исследовании являлся следствием высокой нагрузочной дозы клопидогрела, а также длительной комбинированной антитромботической терапии (в течение всех 90 дней). Наибольший эффект с точки зрения достижения первичной конечной точки эффективности отмечен в первые 30 дней комбинированного лечения. Риск больших кровотечений был выше в группе клопидогрела в сочетании с АСК в сравнении с группой АСК после 7-го дня терапии.
Результаты исследований CHANCE и POINT нашли отражение в российских клинических рекомендациях по лечению и профилактике ишемического инсульта и транзи-торной ишемической атаки 2021 г. Пациентам с некардио-эмболическим патогенетическим вариантом (по критериям исследования TOAST) ишемического инсульта и легкой очаговой неврологической симптоматикой (<3 баллов по NIHSS), которым не проводилась внутривенная тромбо-литическая терапия, а также пациентам с транзиторной ишемической атакой высокого риска (>4 баллов по шкале ABCD2) рекомендуется назначение двойной антитромбо-цитарной терапии (АСК и клопидогрел) в первые 24 ч после появления неврологической симптоматики с последующей продолжительностью курса 21 день с целью профилактики повторного ишемического инсульта в течение 90 дней (уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 2) [10].
В исследовании THALES проверяли гипотезу о более высокой эффективности комбинированной терапии АСК и тикагрелором по сравнению с монотерапией АСК для предотвращения инсульта и смерти у пациентов с некардио-эмболическим инсультом или транзиторной ишемической атакой высокого риска. В исследование были включены пациенты с легкой и средней степенью тяжести инсульта (<5 баллов по NIHSS), транзиторной ишемической атакой высокого риска (>6 баллов по шкале ABCD2), которым не проводился системный тромболизис или тромбэкстрак-ция. В первые 24 ч от появления симптомов инсульта или транзиторной ишемической атаки пациенты получали тика-грелор в нагрузочной дозе 180 мг и АСК в нагрузочной дозе 300-325 мг, со 2-х суток пациенты получали тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза в сутки и 75-100 мг/сут АСК в течение 30 дней, в контрольной группе проводилась монотерапия АСК (300-325 мг в 1-й день, затем 75-100 мг ежедневно). Первичная конечная точка исследования составила ком-
бинированный показатель инсульта и смерти по любой причине. При этом показатель инсульта включал в себя ишемический, геморрагический инсульт и инсульт неустановленного типа (ишемический или геморрагический). Результаты III фазы исследования показали, что комбинированная терапия на 17% снизила риск инсульта и смерти (первичная конечная точка) и на 21% - риск ишемического инсульта (вторичная конечная точка). Частота развития тяжелых кровотечений по критериям GUSTO составила 0,5% в группе комбинированной терапии и 0,1% при монотерапии АСК (р = 0,001) [11].
Несмотря на эффективные стратегии вторичной профилактики, у 5-10% пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями каждый год развиваются повторные осложнения [12]. В двойном слепом рандомизированном исследовании COMPASS оценивали эффективность и безопасность комбинированной терапии АСК с современным антикоагулянтным препаратом для ингибирования как коа-гуляционного, так и тромбоцитарного звеньев гемостаза. В исследование вошло 27395 пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и/или заболеванием периферических артерий. Пациентов рандомизировали в 3 группы лечения: ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в дополнение к приему АСК 100 мг 1 раз в сутки; ривароксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки; АСК в дозе 100 мг 1 раз в сутки. По результатам исследования COMPASS установлено, что у больных со стабильным течением сердечнососудистых заболеваний атеросклеротического генеза частота событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инсульт или инфаркт) оказалась на 24% ниже в группе ривароксабана (по 2,5 мг 2 раза в сутки) в комбинации с АСК в сравнении с группой монотерапии АСК (4,1 и 5,4% соответственно) (ОР 0,76; 95% ДИ 0,66-0,86; р < 0,001). Частота больших кровотечений оказалась выше на 70% (3,1 и 1,9% соответственно) (ОР 1,70; 95% ДИ 1,40-2,05; р < 0,001) с преобладанием кровотечений из желудочно-кишечного тракта в отсутствие статистически достоверных различий между группами по частоте развития смертельных кровотечений, внутричерепных кровоизлияний или кровотечений в жизненно важные органы с клиническими проявлениями. Частота событий, вошедших в определение "чистой клинической выгоды" (сумма значимых сердечно-сосудистых событий, включающая сердечно-сосудистую смерть, инсульт, инфаркт миокарда и наиболее тяжелые кровотечения, к которым относили кровотечения со смертельным исходом, внутричерепные кровотечения или кровоизлияния в критический орган), была ниже на 20% в группе ривароксабана (по 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг/сут), чем в группе монотерапии АСК (100 мг/сут) (4,7 и 5,9% соответственно) (ОР 0,80; 95% ДИ 0,70-0,91; р < 0,001) [13].
Следует отметить, что из включенных в исследование COMPASS 27 395 пациентов только у 1032 пациентов в анамнезе был инсульт, однако преимущества сочетанного
Клинический опыт
_
приема ривароксабана и АСК для профилактики смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта или инфаркта миокарда были устойчивыми и у этих больных.
Комбинированную терапию ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг/сут следует рассмотреть через 1 мес после нелакунарного ишемического инсульта у больных без анамнеза геморрагического инсульта и фибрилляции предсердий при наличии ишемической болезни сердца высокого риска (с предшествующим инфарктом миокарда в анамнезе после завершения периода двойной антиагрегантной терапии, многососудистым коронарным поражением, многососудистой чрескожной коронарной реваскуляризацией или аортокоронарным шунтированием). При возрасте пациентов с ишемической болезнью сердца менее 65 лет обязательным условием является документальное подтверждение атеросклероза в 2 сосудистых бассейнах или наличие по меньшей мере 2 дополнительных факторов риска из числа следующих: продолжающееся курение, сахарный диабет, скорость клубочко-вой фильтрации <60 мл/мин, сердечная недостаточность, нелакунарный ишемический инсульт давностью >1 мес.
Комбинированную терапию ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг/сут также следует рассмотреть у пациентов с заболеваниями периферических артерий (перенесших шунтирование или стентирование артерий конечностей, с анамнезом ампутации конечности или стопы в связи с заболеванием артерий, с наличием в анамнезе перемежающейся хромоты и >1 из следующих параметров: 1) снижение лодыжечно-плечевого индекса <0,90; 2) значимый стеноз периферических артерий (>50%), документально подтвержденный с помощью ангиографии или дуплексного ультразвукового исследования; 3) анамнез каротидной реваскуляризации или "асимптомный" ка-ротидный стеноз >50% согласно результатам дуплексного ультразвукового исследования или ангиографии).
В 2019 г. были опубликованы результаты анализа влияния антитромботической терапии (комбинированной терапии ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в день совместно с АСК (п = 9152) в сравнении с монотерапией АСК (п = 9126)) на частоту и тяжесть инсультов у пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца [14]. Годовая частота развития инсульта у пациентов, получавших монотерапию АСК, составила 0,8% и снизилась до 0,5% в группе комбинированной терапии, т.е. наблюдалось снижение относительного риска развития инсульта на 42% (95% ДИ 0,44-0,76; р < 0,0001). Риск развития ишемического инсульта неустановленной этиологии в группе комбинированной терапии ривароксабаном (по 2,5 мг 2 раза в день) с АСК (100 мг/сут) по сравнению с монотерапией АСК (100 мг/сут) снизился на 49% (0,7 и 1,4% в год соответственно; ОР 0,51; 95% ДИ 0,38-0,68; р < 0,001). Важно отметить, что относительный риск геморрагической трансформации ишемического очага в группе пациентов, получавших рива-роксабан 2,5 мг 2 раза в день совместно с АСК, снизился
на 65% (95% ДИ 0,13-0,99) в сравнении с группой монотерапии АСК. Также было установлено, что риск развития фатального или инвалидизирующего инсульта при оценке по шкале Рэнкина от 3 до 6 баллов снизился в группе комбинированной терапии ривароксабаном (по 2,5 мг 2 раза в день) с АСК (100 мг/сут) по сравнению с монотерапией АСК (100 мг/сут) на 42% (0,3 и 0,6% в год соответственно; ОР 0,58; 95% ДИ 0,37-0,89; р = 0,01). Особо следует отметить редукцию риска развития ишемического инсульта неустановленной этиологии у пациентов с инсультом в анамнезе: в группе комбинированной терапии ривароксабаном (по 2,5 мг 2 раза в день) с АСК (100 мг/сут) по сравнению с монотерапией АСК (100 мг/сут) снижение относительного риска составило 67% (ОР 0,33; 95% ДИ 0,14-0,77; р = 0,01; р „ = 0,28). По комбинированному показателю
•^для взаимодействия ' ' ^ '
смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта или инфаркта миокарда в подгруппе больных, перенесших инсульт, снижение относительного риска на фоне комбинированной терапии ривароксабаном (по 2,5 мг 2 раза в день) с АСК (100 мг/сут) по сравнению с монотерапией АСК (100 мг/сут) составило 43% (ОР 0,57; 95% ДИ 0,34-0,96; р = 0,04; р „ = 0,27).
для взаимодействия
Можно предположить, что низкие дозы ривароксабана (по 2,5 мг 2 раза в день) в сочетании с АСК (100 мг/сут) являются важным новым вариантом эффективной антитромбо-тической терапии для профилактики инсульта у пациентов с мультифокальным атеросклерозом без увеличения частоты внутричерепных и фатальных кровотечений [13, 14].
Клиническое наблюдение
Пациентка Л., 74 года, поступила на стационарное лечение 13.09.2021 с жалобами на выраженные головокружения, тошноту, слабость в левой ноге, неустойчивость при ходьбе.
Анамнез заболевания: в 1996 г. перенесла криптоген-ный ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии в виде грубой моторной афазии, правосторонней гемиплегии, с полным регрессом симптоматики в течение 1 мес стационарного лечения. Впервые эпизод головокружения отметила за 3 дня до госпитализации на фоне существенной физической нагрузки (артериальное давление не контролировала). Головокружение прошло самостоятельно в течение 1 ч на фоне отдыха. В последующие дни отмечала аналогичные эпизоды. В день госпитализации головокружения усилились, появилась тошнота, слабость в левой ноге. Артериальное давление 200/120 мм рт. ст.
Анамнез жизни: длительное время страдает гипертонической болезнью (артериальное давление не контролирует). В 2006 г. выполнено стентирование передней межжелудочковой артерии и правой коронарной артерии с имплантацией 2 стентов. В 2020 г. установлен диагноз сахарного диабета 2-го типа. Базовая терапия: торасе-мид 2,5 мг утром, спиронолактон 25 мг днем, аторвастатин
40 мг вечером, АСК 75 мг вечером (принимала непостоянно), гликлазид 30 мг утром.
Объективный осмотр: общее состояние относительно удовлетворительное. Нормостенического телосложения. Дыхание везикулярное. Тоны сердца приглушены, пульс ритмичный, 56 уд/мин. Артериальное давление 180/100 мм рт. ст.
Неврологический статус: сознание ясное, ориентация в месте, времени, собственной личности сохранена. Менин-геальные симптомы отрицательные. Зрачки симметричные. Фотореакция сохранена. Произвольные движения глаз в полном объеме, нистагма нет. Чувствительность на лице сохранена. Лицо без грубой асимметрии. Артикуляция не нарушена. Глотание сохранено. Фонация сохранена. Девиация языка влево. Объем активных движений в конечностях полный. Атрофии мышц нет. Мышечная сила снижена в левой ноге до уступчивости, нижняя проба Барре положительная слева. Тонус мышц не изменен. Глубокие рефлексы средней живости с обеих сторон, S>D. Кожные рефлексы не изменены. Рефлекс Бабинского слева. Коор-динаторные пробы выполняет с мимопопаданием слева. Поверхностная чувствительность грубо не нарушена.
Лабораторно-инструментальные методы исследования. В биохимическом анализе крови обращало на себя внимание повышение уровня триглицеридов до 3,7 ммоль/л (общий холестерин 4,1 ммоль/л, липопротеи-ды низкой плотности 2,0 ммоль/л). По данным дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий гемодинамиче-ски значимых стенозов не выявлено. По данным трансторакальной эхокардиографии выявлена концентрическая гипертрофия левого желудочка, умеренные склеродегене-ративные изменения аортального и митрального клапанов, фиброзные изменения межжелудочковой перегородки, глобальная сократительная способность миокарда сохранена. По данным спиральной КТ головного мозга и ангиографии: КТ-картина дисциркуляторной энцефалопатии легкой степени, атеросклеротических изменений внутренних сонных артерий, правой средней мозговой артерии, обеих позвоночных артерий; КТ-признаки участка сниженной плотности правой височной доли. По данным МРТ головного мозга выявлены МР-признаки последствий ОНМК в бассейне левой средней мозговой артерии, МР-картина дисциркуляторной энцефалопатии, очагов глиоза в белом веществе головного мозга, кисты правой височной доли, умеренно выраженная гидроцефалия.
Выставлен диагноз: основное заболевание: транзитор-ная ишемическая атака в вертебрально-базилярном бассейне от 13.09.2021, 7 баллов по шкале ABCD2; фоновые заболевания: гипертоническая болезнь III стадии, риск 4, дислипидемия, сахарный диабет 2-го типа; сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, атеросклеро-тический кардиосклероз, хронический гастрит вне обострения; операции: стентирование коронарных артерий (2006 г.).
В течение 1-х суток госпитализации наблюдался полный регресс неврологического дефицита.
С целью ранней вторичной профилактики в качестве антитромботической терапии с 1 -х суток заболевания назначено комбинированное лечение АСК 100 мг/сут и клопи-догрелом (300 мг в 1-е сутки, 75 мг со 2-х суток) длительностью 30 дней. Назначение данной терапии обосновано результатами исследований CHANCE и POINT и направлено на снижение риска повторного церебрального ишемического события в первые недели после транзиторной ишемиче-ской атаки высокого риска (7 баллов по шкале ABCD2).
В дальнейшем, после завершения 30-дневной терапии АСК (100 мг) в сочетании с клопидогрелом (75 мг), рекомендована комбинированная терапия АСК 100 мг/сут и ривароксабаном (ксарелто) 2,5 мг 2 раза в сутки неопределенно долго. Данная терапия основывается на результатах исследования COMPASS. У пациентки имеется стабильная ишемическая болезнь сердца с двухсосудистым атеросклеротическим коронарным поражением, которое потребовало реваскуляризации методом транслюминаль-ной баллонной ангиопластики со стентированием, а также сахарный диабет, что в совокупности является показанием к комбинированной антитромботической терапии АСК 100 мг и ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки. Отсрочен-ность такой терапии связана с противопоказанием к ее применению в течение 1-го месяца после острого церебрального ишемического события.
Таким образом, антитромботическая терапия является одним из базовых направлений в лечении и профилактике некардиоэмболического ишемического инсульта и обязательна к назначению всем пациентам, перенесшим тран-зиторную ишемическую атаку или ишемический инсульт. Подбор антитромботической терапии должен быть персонифицированным, в зависимости от этиологии, тяжести и давности церебральных ишемических сосудистых событий, наличия сопутствующей патологии. Особое внимание следует уделять схемам комбинированной антитромботи-ческой терапии.
Пациентам с малым некардиоэмболическим ишеми-ческим инсультом (<3 баллов по NIHSS) или транзиторной ишемической атакой высокого риска (>4 баллов по шкале ABCD2) целесообразно назначение с 1 -х суток комбинированной антитромботической терапии (АСК в дозе 100 мг и клопидогрел в дозе 75 мг) длительностью до 90 дней.
Комбинированную терапию ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг/сут следует рассмотреть через 1 мес после некардиоэмболического не-лакунарного инсульта у пациентов с заболеваниями периферических артерий и/или ишемической болезнью сердца высокого риска: у больных с мультифокальным атероскле-ротическим поражением, с инфарктом миокарда в анамнезе после завершения периода двойной антиагрегантной терапии, с сопутствующим сахарным диабетом, хрониче-
ской болезнью почек, а также с другими факторами риска,
ухудшающими прогноз.
Список литературы
1. Министерство здравоохранения РФ; Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения; ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения. Медико-демографические показатели Российской Федерации, 2012 год. Статистические материалы. М., 2013. 180 с.
2. GBD 2017 DALYs and HALE Collaborators. Global, regional, and national disability-adjusted life-years (DALYs) for 359 diseases and healthy life expectancy (HALE) for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet 2018 Nov;392(10159):1859-922.
3. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, Leys D, Matias-Guiu J, Rupprecht HJ; MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2004 Jul;364(9431):331-7.
4. Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Hamm CW, Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson TA, Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Fabry-Ribaudo L, Hu T, Topol EJ, Fox KA; CHARISMA Investigators. Patient with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. Journal of the American College of Cardiology 2007 May;49(19):1982-8.
5. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm CW, Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson TA, Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Brennan DM, Fabry-Ribaudo L, Booth J, Topol EJ; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. The New England Journal of Medicine 2006 Apr;354(16):1706-17.
6. Johnston SC, Gress DR, Browner WS, Sidney S. Short-term prognosis after emergency-department diagnosis of TIA. JAMA 2000 Dec;284(22):2901-6.
7. Coull AJ, Lovett JK, Rothwell PM; Oxford Vascular Study. Population based study of early risk of stroke after transient ischaemic attack or minor stroke: implications for public education and organization of services. BMJ 2004 Feb;328(7435):326.
8. Wang Y Wang Y Zhao X, Liu L, Wang D, Wang C, Wang C, Li H, Meng X, Cui L, Jia J, Dong Q, Xu A, Zeng J, Li X Wang Z, Xia H, Johnston SC; CHANCE Investigators. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. The New England Journal of Medicine 2013 Jul;369(1):11-9.
9. Johnston SC, Easton JD, Farrant M, Barsan W, Conwit RA, Elm JJ, Kim AS, Lindblad AS, Palesch YY; Clinical Research Collaboration, Neurological Emergencies Treatment Trials Network, and the POINT Investigators. Clopidogrel and aspirin in acute ischemic stroke and high-risk TIA. The New England Journal of Medicine 2018;379:215-25.
10. Министерство здравоохранения; Всероссийское общество неврологов; Национальная ассоциация по борьбе с инсультом; Ассоциация нейрохирургов России; Межрегиональная общественная организация "Объединение нейроанестезио-логов и нейрореаниматологов"; Общероссийская общественная организация "Союз реабилитологов России". Клинические рекомендации. Ишемический инсульт и транзиторная ишеми-ческая атака у взрослых. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: G45.0, G45.1, G45.2, G45.3, G45.4, G45.8, G45.9, G46.0, G46.1, G46.2, G46.3, G46.4, G46.5, G46.6, G46.7, G46.8, I63.1, I63.2, I63.3, I63.4, I63.5, I63.6, I63.8, I63.9. Год утверждения (частота пересмотра): 2021. Возрастная категория: взрослые. Пересмотр не позднее: 2023. М., 2021: 75-6.
11. Johnston SC, Amarenco P, Denison H, Evans SR, Himmelmann A, James S, Knutsson M, Ladenvall P, Molina CA, Wang Y; THALES Investigators. Ticagrelor and aspirin or aspirin alone in acute is-chemic stroke or TIA. The New England Journal of Medicine 2020 Jul;383(3):207-17.
12. Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM, Hirsch AT, Goto S, Mahoney EM, Wilson PW, Alberts MJ, D'Agostino R, Liau CS, Mas JL, Röther J, Smith SC Jr, Salette G, Contant CF, Massaro JM, Steg PG; REACH Registry Investigators. Comparative determinants of 4-year cardiovascular events rates in stable outpatients at risk of or with athero-thrombosis. JAMA 2010 Sep;304(12):1350-7.
13. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, Dagenais GR, Hart RG, Shestakovska O, Diaz R, Alings M, Lonn EM, Anand SS, Widim-sky P, Hori M, Avezum A, Piegas LS, Branch KRH, Probstfield J, Bhatt DL, Zhu J, Liang X Maggioni AP, Lopez-Jaramillo P, O'Don-nell M, Kakkar AK, Fox KAA, Parkhomenko AN, Ertl G, Störk S, Keltai M, Ryden L, Pogosova N, Dans AL, Lanas F, Commerford PJ, Torp-Pedersen C, Guzik TJ, Verhamme PB, Vinereanu D, Kim JH, Tonkin AM, Lewis BS, Felix C, Yusoff K, Steg PG, Metsarinne KP, Cook Bruns N, Misselwitz F, Chen E, Leong D, Yusuf S; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. The New England Journal of Medicine 2017 Oct;377(14):1319-30.
14. Sharma M, Hart RG, Connolly SJ, Bosch J, Shestakovska O, Ng KKH, Catanese L, Keltai K, Aboyans V, Alings M, Ha JW, Vari-gos J, Tonkin A, O'Donnell M, Bhatt DL, Fox K, Maggioni A, Berkow-itz SD, Bruns NC, Yusuf S, Eikelboom JW. Stroke outcomes in the COMPASS trial. Circulation 2019 Feb; 139(9): 1134-45. /
The Place of Combined Antiplatelet Therapy in the Prevention of Ischemic Stroke
N.V. Amosova andS.S. Kucherenko
This article is dedicated to the problems of using combined antiplatelet therapy in neurological practice. Trials of efficacy and safety of combined therapy are reviewed. The results of these trials are compared. New ideas are presented regarding the advantages of combined antiplatelet therapy with acetylsalicylic acid at a dose of 100 mg/day and rivaroxaban at a dose of 2.5 mg twice a day, established in COMPASS trial, as well as acetylsalicylic acid at a dose of 100 mg/day and clopidogrel at a dose of 75 mg/day identified in CHANCE and POINT trials. Key words: stroke, antiplatelet therapy, ischemic stroke prevention, randomized trial.
