CC BY
15
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ / REFERENCES
1. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., Eikelboom J., Oldgren J., Parekh A. et al. RE-LY Steering Committee Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0905561.
2. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., Lopes R.D., Hylek E.M., Hanna M. et al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrialfibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-992. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1107039.
3. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., Pan G., Singer D.E., Hacke W. et al. ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-891. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1009638.
4. Ng K.H., Shestakovska O., Connolly S.J., Eikelboom J.W., Avezum A., Diaz R. et al. Efficacy and safety of apixaban compared with aspirin in the elderly: a subgroup analysis from the AVERROES trial. Age Ageing. 2016;45(1):77-83. https://doi.org/10.1093/ageing/afv156.
5. Арутюнов Г.П., Архипов М.В., Бакалов С.А., Бокарев И.Н., Вышлов Е.В., Гиляревский С.Р. и др. Место и значение наблюдательных исследований НОАК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с позиции медицины, основанной на доказательствах. Атеротромбоз. 2016;(2):61-64. https://doi.org/10.21518/2307-1109-2016-2-61-64. Аrutyunov G.P., Arkhipov M.V., Barkalov S.A., Bokarev I.N., Vyshlov E.V., Gilyarevsky S.R. et al. The place and significance of observational studies of PLA in patients with non-valvular atrial fibrillation from the standpoint of evidence-based medicine. Atherothrombosis. 2016;(2):61-64. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2307-1109-2016-2-61-64.
6. Lip G.Y.H., Keshishian A., Li X., Hamilton M., Masseria C., Gupta K. еt al. Effectiveness and Safety of Oral Anticoagulants Among Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients. Stroke. 2018;49(12):2933-2944. https://doi.org/ 10.1161/STROKEAHA.118.020232.
7. Graham D.J., Baro E., Zhang R., Liao J., Wernecke M., Reichman M.E. et al. Comparative Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Older Medicare Patients Treated with Oral Anticoagulants for Nonvalvular Atrial Fibrillation. Am J Med. 2019;132(5):596-604. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2018.12.023.
8. Ray W.A., Chung C.P., Stein C.M., Smalley W., Zimmerman E., Dupont W.D. et al. Association of Rivaroxaban vs Apixaban With Major Ischemic or Hemorrhagic Events in Patients With Atrial Fibrillation. JAMA. 2021;326(23):2395-2404. https://doi.org/10.1001/jama.2021.21222.
9. M.Grymonprez T.L., De Backer T.L., Bertels X., Steurbaut S., Lahousse L. Long-term comparative effectiveness and safety of dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoxaban in patients with atrialfibrillation: A nationwide cohort study. Front Рharmacol. 2023;14:1125576. https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1125576.
10. Ma F., Xu W., Chen J., Zhang J. Non-major bleeding risk of direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists for stroke prevention with atrial fibrillation:a systematic review and network meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2023. https://doi.org/10.1007/s00228-023-03520-5.
11. Ingason A.B., Hreinsson J.P., Ägüstsson A.S., Lund S.H., Rumba E., Palsson D.A. et al. Rivaroxaban Is Associated With Higher Rates of Gastrointestinal Bleeding Than Other Direct Oral Anticoagulants A Nationwide Propensity Score-Weighted Study. Ann Intern Med. 2021;174(11):1493-1502. https://doi.org/10.73 26/M21-1474.
12. Ray W.A., Chung C.P., Murray K.T., Smalley W.E., Daugherty J.R., Dupont W.D., Stein C.M. Association of Oral Anticoagulants and Proton Pump Inhibitor Cotherapy With Hospitalization for Upper Gastrointestinal Tract Bleeding. JAMA. 2018;320(21):2221-2230. https://doi.org/10.1001/jama.2018.1.
13. Bassand J.P., Accetta G., Camm A.J., Cools F., Fitzmaurice D.A., Fox K.A. et al. Two-year outcomes of patients with newly diagnosed atrial fibrillation: results from GARFIELD-AF. Eur Heart J. 2016;37(38):2882-2889. https://doi.org/ 10.1093/eurheartj/ehw233.
14. Halvorsen S., Atar D., Yang H., De Caterina R., Erol C., Garcia D. et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J. 2014;35(28):1864-1872. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu046.
15. Grymonprez M., Steurbaut S., De Backer T.L., Petrovic M., Lahousse L. Effectiveness and safety of oral anticoagulants in older patients with atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2020;11:583311. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.583311.
16. Doni K., Bühn S., Weise A., Mann N.K., Hess S., Sönnichsen A. et al. Safety outcomes of direct oral anticoagulants in olderadults with atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of (subgroup analyses from) randomized controlled trials. Geroscience. 2023. https://doi.org/10.1007/s11357-023-00 8 2 5-2.
17. Fried L.P., Tangen C.M., Walston J., Newman A.B., Hirsch C., Gottdiener J. et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001;56(3):M146-156. https://doi.org/10.1093/gerona/56.3.m146.
18. Grymonprez М., Petrovic М., De Backer T.L., Steurbaut S., Lahousse L. Impact of frailty on the effectiveness and-safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) in patients with atrial fibrillation: a nationwide cohort study. Eur Heart J. 2023. https://doi.org/10.1093/ehjqcco/qcad019.
19. Hohnloser S.H., Hijazi Z., Thomas L., Alexander J.H., Amerena J., Hanna M. et al. Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J. 2012;33(22):2821-2830. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehs274.
20. Jones W.S., Hellkamp A.S., Halperin J., Piccini J.P., Breithardt G., Singer D.E. et al. Efficacy and safety of rivaroxa-ban compared with warfarin in patients with peripheral artery disease and non-valvular atrial fibrillation: insights from ROCKET AF. Eur Heart J. 2014;35(4):242-249. https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht492.
21. Chen S.T., Hellkamp A.S., Becker R.C., Berkowitz S.D., Breithardt G., Fox K.A.A. et al. Impact of polyvascular disease on patients with atrial fibrillation: Insights from ROCKET AF. Am Heart J. 2018;200:102-109. https://doi.org/ 10.16/j.ahj.2018.02.013.
22. Hu P.T., Lopes R.D., Stevens S.R., Wallentin L., Thomas L., Alexander J.H. et al. Efficacy and Safety of Apixaban Compared With Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation and Peripheral Artery Disease: Insights From
the ARISTOTLE Trial. J Am Heart Assoc. 2017;6(1):e004699. https://doi.org/10.1161/JAHA.116.004699.
23. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A., Curto M., Gallus A.S., Johnson M. et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369:799-808. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1302507.
24. Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B., Buller H.R., Decousus H., Gallus A.S. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499-2510. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1007903.
25. Cohen A.T., Hamilton M., Mitchell S.A., Phatak H., Liu X., Bird A. et al. Comparison of the novel oral anticoagulants apixaban, dabigatran, edoxaban, and rivaroxaban in the initial andlong-term treatment and prevention of venous thromboembolism: systematic review and network metaanalysis. PLoS ONE. 2015;10(12):e0144856. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0144856.
26. Dawwas G.K., Leonard C.E., Lewis J.D., Cuker A. Risk for Recurrent Venous Thromboembolism and Bleeding With Apixaban Compared With Rivaroxaban: An Analysis of Real-World Data. Ann Intern Med. 2022;175(1):20-28. https://doi.org/10.7326/M21-0717.
27. Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C., Bueno H., Geersing G.J., Harjola V.P. et al. 2019 ESC Guidelines
for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020;41(4):543-603. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz405.
28. Carrier M., Prandoni P. Controversies in the management of cancer-associated thrombosis. Expert Rev Hematol. 2017;10(1):15-22. https://doi.org/10.1080/17474086.2017.1257935.
29. Raskob G.E., van Es N., Verhamme P., Carrier M., Di Nisio M., Garcia D. et al. Hokusai VTE Cancer Investigators. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med. 2018;378:615-624. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1711948.
30. Young A.M., Marshall A., Thirlwall J., Chapman O., Lokare A., Hill C. et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor withlow molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol. 2018;36(20):2017-2023. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.78.8034.
31. McBane R., Wysokinski W.E., Le-Rademacher J.G., Zemla T., Ashrani A., Tafur A. et al. Apixaban and Dalteparin in Active Malignancy Associated Venous Thromboembolism: The ADAM VTE Trial. J Thromb Haemost. https://doi.org/10.1111/jth.14662.
32. Agnelli G., Becattini C., Meyer G., Muñoz A. Huisman M.V., Connors J.M. et al. Apixaban for the Treatment
of Venous Thromboembolism Associated with Cancer. N Eng J Med. 2020;382:1599-1607. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1915103.
33. Giustozzi M., Agnelli G., Del Toro-Cervera J., Klok F.A., Rosovsky R.P., Martin A.C. et al. Direct Oral Anticoagulants for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism Associated with Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thromb Haemost. 2020;120(7):1128-1136. https://doi.org/10.1055/s-0040-1712098.
34. Frere C., Farge D., Schrag D., Prata P.H., Connors J.M. et al. Direct oral anticoagulant versuslow molecular weight heparin for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: 2022 updated systematic review and meta-analy-sis of randomized controlled trials. J Hematol Oncol. 2022;15(1):69. https://doi.org/10.1186/s13045-022-01289-1.
35. Farge D., Frere C., Connors J.M., Khorana A.A., Kakkar A., Ay C. et al. 2022 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer, including patients with COVID-19. Lancet Oncol. 2022;23(7):e334-e347. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00160-7.
Информация об авторе:
Панченко Елизавета Павловна, д.м.н., профессор, руководитель отдела клинических проблем атеротромбоза, Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова; 121552, Россия, Москва, ул. Академика Чазова, д. 15а; [izapanchenko@mail.ru Information about the author:
Elizaveta P. Panchenko, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Problems of Atherothrombosis, National Medical Research Centre of Cardiology named after Academician E.I. Chazov; 15a, Academician Chazov St., Moscow, 121552, Russia; lizapanchenko@mail.ru
https://doi.org/10.21518/at2023-003 j"^,
Обзорная статья / Review article
Место ацетилсалициловой кислоты в лечении заболеваний, вызванных атеросклерозом
И.С. Явелов, https://orcid.org/0000-0003-2816-1183, IYavelov@gnicpm.ru
Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины; 101000, Россия, Москва, Петроверигский переулок, д. 10
Резюме
Поражение артерий при атеросклерозе носит системный характер и не ограничивается одним сосудом, вызывающим ишемические симптомы. В артериях больного атеросклерозом одновременно присутствуют атеросклеротические бляшки, находящиеся на разных стадиях развития, и многие из них переживают циклы разрыва и заживления без каких-либо клинических проявлений. Один из путей противодействия возникновению клинически выраженного тромбоза при дестабилизации атеросклеротических бляшек -постоянный прием антитромботических препаратов. У больных с заболеваниями, вызванными атеросклерозом, не имеющих показаний к длительному приему высоких (лечебных) доз антикоагулянтов, используются антиагреганты, среди которых наибольший опыт клинического изучения и применения накоплен с ацетилсалициловой кислотой. В настоящее время ацетилсалициловая кислота сохраняет позиции основного антитромботического препарата при монотерапии и обязательного компонента комбинированной антитромботической терапии. Исследования последних лет ограничили ее роль только в отдельных клинических ситуациях: (1) продленное (более 1 мес.) применение после коронарного стентирования у больных, нуждающихся в длительном приеме высоких (лечебных) доз пероральных антикоагулянтов; (2) длительное применение после коронарного стентирования у некоторых больных, получающих сочетание ацетилсалициловой кислоты и тикагрелора; (3) использование в качестве монотерапии как препарата первого ряда у больных с симптомным атеросклерозом артерий нижних конечностей; (4) длительное использования в качестве монотерапии как препарата первого ряда после ишемического некардиоэмболического инсульта. При применении ацетилсалициловой кислоты важно обеспечить надлежащую приверженность лечению и достаточную биодоступность действующего вещества. При сомнениях в надлежащей биодоступности разумно использовать лекарственные формы ацетилсалициловой кислоты, не покрытые кишечнорастворимой оболочкой.
Ключевые слова: антиагреганты, коронарная болезнь сердца, острый коронарный синдром, периферический атеросклероз, ишемический инсульт
Для цитирования: Явелов И.С. Место ацетилсалициловой кислоты в лечении заболеваний, вызванных атеросклерозом. Атеротромбоз. 2023;13(1):23-34. https://doi.org/10.21518/at2023-003.
Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке АО «Нижфарм» (группа компаний STADA). Это никак не повлияло на мнение автора.
The role of acetylsalicylic acid in the treatment of diseases caused by atherosclerosis
Igor S. Yavelov, https://orcid.org/0000-0003-2816-1183, IYavelov@gnicpm.ru
National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine; 10, Petroverigskiy Lane, Moscow, 101990, Russia
Abstract
Arterial involvement in atherosclerosis is systemic in nature and is not limited to a single vessel causing ischemic symptoms. Atherosclerotic plaques at various stages of development are simultaneously present in arteries of a patient with atherosclerosis, and many of them undergo cycles of rupture and repair without any clinical manifestations. The chronic use of antithrombotic drugs is one of the ways to prevent the development of clinically significant thrombosis after atherosclerotic plaque destabilization. For this purpose antiplatelet agents, are used in patients with diseases caused by atherosclerosis, who do not have indications forlong-term use of high (therapeutic) doses of anticoagulants. At present acetylsalicylic acid maintains aleading position of the main antithrombotic drug in monotherapy and a must component of composite antithrombotic therapy. Recent studies havelimited its role only in certain clinical settings: (1) a prolonged (more than 1 month) use after coronary stenting in patients requiring along-term use of high (therapeutic) doses of oral anticoagulants; (2) along-term use after coronary stenting in some patients receiving acetylsalicylic acid combined with ticagrelor; (3) use as first-line drug monotherapy in patients with symptomatic atherosclerosis of arteries of thelower extremities;
© Явелов И.С., 2023
2023;13(1):23-34 | СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ | АТЕРОТРОМБОЗ 23
(4) along-term use as first-line drug monotherapy after ischemic non-cardioembolic stroke. The use of acetylsalicylic acid requires adequate patient adherence to treatment and sufficient bioavailability of the active substance. When there are doubts on proper bioavailability, it is reasonable to use nonenteric-coated dosage forms of acetylsalicylic acid.
Keywords: antiplatelet agents, coronary heart disease, acute coronary syndrome, peripheral atherosclerosis, ischemic stroke
For citation: Yavelov I.S. The role of acetylsalicylic acid in the treatment of diseases caused by atherosclerosis. Atherothrombosis. 2023;13(1):23-34. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/at2023-003.
Conflict of interest: The article was prepared with support from Nizhpharm JSC (STADA Group). That didn't really affect the author's opinion one way or the other.
ВВЕДЕНИЕ
Нарушение целостности покрышки атеро-склеротической бляшки, ее эрозии и разрывы с последующим присоединением внутрисо-судистого тромбоза - неотъемлемая часть прогрессирования атеросклероза. Методы прижизненной визуализации, позволяющие оценить характер патологических процессов в стенке артерий, показывают, что в артериях больного атеросклерозом одновременно присутствуют атеросклеротические бляшки, находящиеся на разных стадиях развития, и многие из них переживают циклы разрыва и заживления без каких-либо клинических проявлений [1, 2]. Так, по данным оптической когерентной томографии, у 105 больных с коронарной болезнью сердца (КБС) частота выявления атеросклеротических бляшек, перенесших как минимум один цикл разрыва и заживления, при наличии стабильной стенокардии длительностью как минимум 3 года без предшествующих эпизодов острого коронарного синдрома (ОКС) составляла 29,7% и не отличалась от таковой у перенесших инфаркт миокарда (ИМ) как минимум 3 года назад с последующей стабильной клинической симптоматикой (28,9%) [3]. При ишемическом инсульте в бассейне кровоснабжения одной каротидной артерии осложненные атеросклеротические бляшки в сонных артериях, по данным магнитно-резонансной томографии, выявлялись при всех патогенетических вариантах инсульта (возникшем
на фоне выраженного стенозирования крупных сонных артерий, при кардиоэмболиче-ских, лакунарном, криптогенном), причем не только в ипсилатеральной, но и контра-латеральной сонных артериях [4]. Все это свидетельствует, что поражение артерий при атеросклерозе носит системный характер и не ограничивается одним сосудом, вызывающим ишемические симптомы.
Один из путей противодействия возникновению клинически выраженного тромбоза при дестабилизации атеросклеротических бляшек - постоянный прием антитромботи-ческих препаратов. У больных с заболеваниями, вызванными атеросклерозом, не имеющих показаний к длительному приему высоких (лечебных) доз антикоагулянтов, используются антиагреганты, среди которых наибольший опыт клинического изучения и применения накоплен с ацетилсалициловой кислотой (АСК), которая не только снижает частоту неблагоприятных исходов, но и легко доступна и дешева, что позволяет обеспечить необходимым лечением практически всех нуждающихся в нем пациентов.
С появлением новых антитромботических лекарственных средств роль АСК у больных с заболеваниями, вызванными атеросклерозом, иногда подвергается сомнению, однако она остается средством выбора в большинстве клинических ситуаций и основой многокомпонентной антитромботической терапии.
ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ
По совокупным данным (метаанализ 6 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включавших в совокупности 950 000 больных), монотерапия АСК во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний способствует снижению риска крупных осложнений КБС на 20%, риска несмертельного ИМ - на 31%, риска смерти от КБС - на 13%, риска инсульта - на 19%, риска смерти от сосудистых причин - на 9% и любого серьезного сосудистого осложнения - на 19% [5]. По данным другого широко цитируемого метаанализа, при использовании перорального антиагреганта (преимущественно АСК) снижение риска наиболее тяжелых сосудистых осложнений (сумма случаем ИМ, инсульта и сосудистой смерти) ожидается вне зависимости от преобладающих клинических проявлений [6]. Вместе с тем с точки зрения медицины, основанной на доказанном, не при всех заболеваниях, вызванных атеросклерозом, клиническая эффективность монотерапии антиагреган-тами достаточно хорошо изучена. Кроме того, РКИ редко продолжаются дольше нескольких лет. Однако с учетом известных особенностей прогрессирования атеросклероза в настоящее время господствует точка зрения о необходимости пожизненного применения как минимум одного антиагреган-та у всех больных с заболеваниями, вызванными атеросклерозом.
Дополнительным свидетельством важности использования АСК является анализ последствий ее отмены у данной категории больных. Одним из примеров может служить анализ данных шведского национального регистра, в котором оценены последствия прекращения выдачи упаковок с низкой дозой АСК у 601 527 больных старше 40 лет без злокачественного новообразования, которые в первый год поле
ее назначения демонстрировали приверженность лечению не менее 80% [7]. АСК отменяли не из-за возникновения кровотечений. Отмена АСК у больных с сердечнососудистыми заболеваниями была сопряжена с увеличением риска суммы случаев ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти в ближайшие 20 дней. Вреда не было только в случаях, когда сохранялось использование других антиагрегантов или перорально-го антикоагулянта (т. е. после отмены АСК больной не оставался без антитромботиче-ской терапии).
КОРОНАРНАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА
Стабильная коронарная болезнь сердца. Монотерапия АСК считается необходимым компонентом лечения всех больных со стабильной КБС, не имеющих противопоказаний, хотя не при всех вариантах заболевания она достаточно хорошо изучена [8, 9]. Клопидогрел рассматривают как препарат второго ряда при индивидуальной непереносимости АСК из-за отсутствия доказательств его преимущества у данной категории больных и большей доступности АСК в повседневной врачебной практике. После планового коронарного стентирования традиционно используется двойная антитром-боцитарная терапия - сочетание АСК с кло-пидогрелом. Официально рекомендованная длительность применения клопидогрела после планового коронарного стентирова-ния - 6 мес. Хотя накапливаются свидетельства, что при использовании определенных типов современных малотромбогенных коронарных стентов длительность применения двух антиагрегантов может быть сокращена до 3 и даже до 1 мес., в клинических рекомендациях такая опция пока предусмотрена только для больных с повышенным, очень высоким риском угрожающих жизни кровотечений соответственно [8, 9].
У ряда больных риск тромботических осложнений прогрессирующего атеросклероза наиболее высок. Об этом обычно свидетельствует наличие выраженного атеросклероза в сочетании с сохраняющимися сердечно-сосудистыми факторами риска, способствующими его прогресси-рованию. Характерные черты таких больных определены в РКИ PEGASUS-TIMI 54 и COMPASS, продемонстрировавшими, что использование двух антитромботи-ческих препаратов способно уменьшить частоту неблагоприятных исходов, и польза от такого подхода превосходит риск возникновения клинически значимых кровотечений (табл. 1) [10, 11]. В настоящее время добавление второго антитромботического препарата к АСК при стабильной КБС рекомендуется рассмотреть у больных с высоким риском ишемических событий и без высокого риска кровотечений (в соответствующих РКИ изучены тикагрелор в дозе 60 мг 2 раза в сутки и ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки) [8, 12]. Под последним понимают внутричерепное кровотечение, ишемиче-ский инсульт или другую внутричерепную
патологию в анамнезе, недавнее желудочно-кишечное кровотечение или анемию из-за потери крови через желудочно-кишечный тракт, патологию желудочно-кишечного тракта с повышенным риском кровотечений, печеночную недостаточность, геморрагический диатез или коагулопатии, старческий возраст или старческую астению, расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ниже 15 мл/мин/1,73 м2. При этом в официально сформулированные показания для усиленной антитромботи-ческой терапии включены элементы критериев отбора больных в исследования PEGASUS-TIMI 54 и COMPASS - диффузная многососудистая КБС (без детализации того, что это значит, и без упоминания перенесенного ИМ) в сочетании как минимум с одним сохраняющимся фактором риска прогрессирования атеросклероза: требующий лечения сахарный диабет, повторный ИМ, периферический атеросклероз, рСКФ 15-59 мл/мин/1,73 м2 [8, 12].
Очевидно, что при более низком риске тромботических осложнений прогрессирующего атеросклероза ожидаемая польза
таблица 1. Основные критерии отбора больных в исследования PEGASUS-TIMI 54 и COMPASS [10, 11] TABLE 1. The key criteria of patient selection in PEGASUS-TIMI 54 and COMPASS trials [10, 11]
Критерии отбора больных PEGASUS-TIMI 54 COMPASS
Критерии высокого атеротромботического риска ИМ 1-3 года назад* у больныхэ50 лет и как минимум одно: • возрастэ 65 лет • сахарный диабет, требующий лечения • второй спонтанный ИМ • многососудистая КБС • ХБП ИМ или многососудистая КБС и как минимум одно: возраст э 65 лет или возраст < 65 лет в сочетании с атеросклерозом в э 2 сосудистых бассейнах или возраст < 65 лет в сочетании как минимум с 2: курение, сахарный диабет, ХБП, ХСН, нелакунарный ишемический инсульт в анамнезе
Основные критерии невключения • Инсульт в анамнезе • ХБП с гемодиализом • Внутричерепное кровотечение в анамнезе • ХСН с ФВЛЖ < 30% или NYHAIII-IV • рСКФ < 151 мл/мин/1,73 м2
Примечание. ИМ - инфаркт миокарда; КБС - коронарная болезнь сердца; ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка; ХБП - хроническая болезнь почек; рСКФ - рассчетная скорость клубочковой фильтрации. *Анализ результатов исследования показал, что наилучший клинический результат достигается при переходе на сочетание АСК с тикагрелором в дозе 60 мг 2 раза в сутки с сочетания АСК с блокатором P2Y12-рецептора тромбоцитов через 1 год после перенесенного ИМ (при непрерывном использовании двух антиагрегантов).
усиленного антитромботического лечения будет меньше. Соответственно, здесь особенно актуален поиск больных, у которых она будет превышать опасность серьезных кровотечений. Согласно результатам крупного РКИ THEMIS, в качестве кандидатов для совместного применения АСК и тикагрелора в дозе 60 мг 2 раза можно рассматривать больных с сахарным диабетом 2-го типа и наличием КБС, не переносивших ранее ИМ и инсульта [13]. При этом наиболее благоприятным соотношение пользы и риска оказалось среди перенесших чрескожное коронарное вмешательство.
Острый коронарный синдром. Стандартный подход к раннему лечению острого коронарного синдрома (ОКС) - сочетание АСК, бло-катора P2Y12-рецептора тромбоцитов (тика-грелора, прасугрела, реже клопидогрела) и высоких (лечебных) доз парентерального введения антикоагулянта. В дальнейшем, если нет показаний к продолжению использования высоких (лечебных) доз антикоагулянтов, больные на протяжении года продолжают получать сочетание АСК и блокато-ров P2Y12-рецептора тромбоцитов в течение 12 мес. В качестве опции для больных с высоким риском ишемических (тромботических) осложнений и невысоким риском кровотечений рассматривается сочетание АСК с кло-пидогрелом и ривароксабаном в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки.
Существует много возможностей индивидуализации состава и длительности анти-тромботической терапии после острого коронарного синдрома [14]:
1. Продление двойной антитромботиче-ской терапии у больных с сохраняющимся высоким риском ишемических (тромбо-тических) событий и низким риском кровотечений. В РКИ изучено сочетание АСК и тикагрелора в дозе 60 мг 2 раза в сутки (у перенесших ИМ) или ривароксабана 2,5 мг
2 раза в сутки (табл. 1) [10, 11]. Официально предлагаемые критерии отбора больных аналогичны представленным выше для стабильной КБС (кроме того, что определение «диффузная многососудистая КБС» заменено на не более понятный термин «комплексная КБС») с дополнительным учетом технических особенностей выполненного коронарного стентирования [14].
2. Ранний переход с сочетания АСК с тика-грелором или прасугрелом на сочетание АСК с клопидогрелом у больных, подвергнутых коронарному стентированию. Это может быть сделано в ранние сроки заболевания с учетом полиморфизмов гена цитохрома 2С19, остаточной реактивности тромбоцитов, а также через 1 мес. после начала лечения при отсутствии ишемических осложнений без какого-либо лабораторного контроля [15-17]. В настоящее время такой подход рассматривают в качестве опции, прежде всего при трудностях продолжения лечения с использованием сочетания АСК с тикагре-лором или прасугрелом [14].
3. Переход с сочетания АСК и тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза в сутки на монотерапию тикагрелором в дозе 90 мг 2 раза в сутки, что обеспечивает существенное снижение риска кровотечений по сравнению с продолжением двойной антитромбоцитарной терапии. В настоящее время накоплено много данных РКИ, свидетельствующих о безопасности перехода на монотерапию тикагрелором через 1-3 мес. после коронарного стентиро-вания, в т. ч. у больных со сложной коронарной анатомией и факторами риска коронарного тромбоза [18-20].
4. Переход с сочетания АСК с блокатором P2Y12-рецептора тромбоцитов на монотерапию клопидогрелом или АСК через 3 или 1 мес. после начала лечения. Хотя подобный подход может приводить к увеличению риска ИМ, его считают оправданным
для больных с высоким или очень высоким риском угрожающих жизни кровотечений соответственно [14, 21, 22].
Коронарная болезнь сердца у больных, нуждающихся в приеме высоких (лечебных) доз пероральных антикоагулянтов. Ряд больных с КБС нуждаются в длительном приеме высоких (лечебных) доз пероральных антикоагулянтов. К ним относятся пациенты с фибрилляцией/трепетанием предсердий, тромбом в полости левого желудочка, образовавшимся при остром ИМ, наличием механических протезов клапанов сердца, многие больные, перенесшие тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболию легочных артерий. Обычный подход в этих случаях - замена антиагреганта на пероральный антикоагулянт, который способен защитить больного как от тромбоэмболических осложнений, так и от коронарного тромбоза.
Трудности у данного контингента больных возникают после выполнения коронарного стентирования, поскольку долгое время господствовали представления о недостаточной эффективности перораль-ных антикоагулянтов в профилактике тромбоза стента и предпочтительности применения антиагрегантов. Это привело к стремлению длительно использовать сочетание высоких (лечебных) доз пероральных антикоагулянтов с двумя антиагрегантами (АСК и блокатор P2Y12-рецептора тромбоцитов, как правило, клопидогрел). Исследования последних лет показали, что, с одной стороны, подобная практика сопряжена с неприемлемо высоким риском кровотечений, с другой - сокращение длительности двойной антиагрегантной терапии не приводит к увеличению риска тромбоза стента. В итоге после коронарного стентирования у больных, нуждающихся в длительном приеме высоких (лечебных) доз перораль-ных антикоагулянтов, в настоящее время
рекомендуют отменить АСК в первую неделю (максимум - через 1 мес.) после коронарного стентирования, продолжив применение перорального антикоагулянта с клопи-догрелом (реже - в качестве опции при ОКС и не более 6 мес. - с тикагрелором). Переход на монотерапию пероральным антикоагулянтом рекомендуется через 6 мес. после планового коронарного стентирования или через год у больных с ОКС [8, 14, 23, 24].
Решение о постоянном приеме антиагре-ганта (клопидогрела или АСК) в дополнение к высоким (лечебным) дозам перораль-ных антикоагулянтов возможно, но должно приниматься строго индивидуально для больных с сохраняющимся высоким риском тромботических осложнений атеросклероза и низким риском кровотечений. В настоящее время нет понимания, какими критериями следует руководствоваться у подобных больных, чтобы обеспечить приемлемое соотношение пользы и выраженного увеличения риска серьезных кровотечений.
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ
Подходы к антитромботической терапии у больных с периферическим атеросклерозом, не нуждающихся в приеме высоких (лечебных) доз пероральных антикоагулянтов, суммированы в согласительном документе, подготовленном рабочими группами по тромбозу и кардиоваскуляр-ной терапии Европейского кардиологического общества (табл. 2) [25]. В большинстве случаев при монотерапии средством выбора является АСК (кроме клинических проявлений атеросклероза артерий нижних конечностей и многососудистого атеросклероза, когда есть данные о предпочтительности клопидогрела). Она же лежит в основе комбинированной антитромботи-ческой терапии у больных с клиническими проявлениями атеросклероза артерий
таблица 2. Антитромботическая терапия у стабильных больных с периферическим атеросклерозом, не нуждающихся в приеме высоких (лечебных) доз пероральных антикоагулянтов [25] table 2. Antithrombotic therapy in stable patients with peripheral atherosclerosis who do not require high (therapeutic) doses of oral anticoagulants [25]
Локализация атеросклероза Хроническое течение(длительная терапия) 1-3 мес. после инвазивного вмешательства
С клиническими проявлениями Без симптомов* Хирургическая реконструкция Эндоваскулярное вмешательство
Сонные артерии АСК (клопидогрел) АСК АСК (клопидогрел) БезАТТ АСК (клопидогрел) АСК и клопидогрел
Артерии верхних конечностей АСК (клопидогрел) АСК АСК (клопидогрел) БезАТТ АСК АСК и клопидогрел
Аорта АСК (клопидогрел) БезАТТ АСК (без АТТ) БезАТТ АСК АСК и клопидогрел
Почечные артерии АСК (клопидогрел) БезАТТ АСК (без АТТ) БезАТТ АСК АСК и клопидогрел
Артерии нижних конечностей АСК и ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки Клопидогрел (АСК) Без АТТ (если нет многососудистого атеросклероза) АСК + ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки Клопидогрел (АСК) АСК и ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки с возможным добавлением клопидогрела на 1-3 мес. (АСК и клопидогрел) Клопидогрел (АСК)
Многососудистое поражение АСК и ривароксабан 2,5 мг/сут Клопидогрел (АСК)
Примечание. Жирным штифтом выделена стандартная терапия (в скобках - альтернативный подход), курсивом - подход при высоком риске кровотечений; АТТ - антитромботическая терапия; *При принятии решения о начале антитромботической терапии принято учитывать наличие атеросклеротических бляшек, суживающих просвет сосуда более чем на 50%.
нижних конечностей, при многососудистом атеросклерозе, после стентирования. Вместе с тем далеко не для всех категорий больных с периферическим атеросклерозом накоплена достаточная доказательная база о роли длительного применения антиагрегантов. Это касается атеросклероза отдельных локализаций (артерий верхних конечностей, аорты, почечных артерий), а также бессимптомного стенозирующего атеросклероза. В последнем случае граница в степени сте-нозирования 50%, выше которой предлагают использовать антиагреганты, видится весьма условной и при накоплении новых фактов, скорее всего, будет пересматриваться. Нелогичным представляется также отказ от антитромботической терапии при
бессимптомном стенозирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей (если не вовлечены другие сосудистые бассейны). Основной причиной являются отрицательные результаты РКИ POPADAD, в котором у 1 276 бессимптомных больных не моложе 40 лет с сахарным диабетом и лодыжечно-плечевым индексом до 0,99 применение АСК в дозе 100 мг 1 раз в сутки не влияло на клинические исходы [26]. При этом в данном клиническом исследовании использовали слишком высокую верхнюю границу лодыжечно-плечевого индекса [27]. Очевидно, более определенный ответ о целесообразности применения антиагрегантов у больных с бессимптомным атеросклерозом артерий нижних конечностей могло бы
дать изучение с более точной верификацией локализации и тяжести стенозирующего атеросклероза.
Ишемический некардиоэмболический инсульт или транзиторная ишемическая атака. У больных с ишемическим инсультом, которым не проводилась тромболитическая терапия, в ряде РКИ, выполненных в 1990-х годах, доказана польза раннего начала применения АСК [28]. При малом некардиоэмболическом инсульте или транзиторной ишемической атаке с высоким риском рецидива в двух РКИ продемонстрирована польза от использования сочетания АСК с клопидогрелом при начале лечения с первых суток заболевания. В исследовании CHANCE, включавшем 5 170 больных с малым некардиоэмболиче-ским инсультом или транзиторной ишеми-ческой атакой с умеренным или высоким риском рецидива, за 3 нед. применения сочетания АСК с клопидогрелом, по сравнению с монотерапией АСК, продемонстрировано снижение частоты ишемического инсульта без повышения опасности геморрагического инсульта и других серьезных кровотечений [29]. В исследовании THALES, включавшем 11 016 больных с малым или среднетяже-лым некардиоэмболическим инсультом или транзиторной ишемической атакой с высоким риском рецидива, за 30 дней применения сочетания АСК с тикагрелором в дозе 90 мг 2 раза в сутки, по сравнению с монотерапией АСК, продемонстрировано снижение частоты ишемического инсульта при одновременном (но менее существенном) увеличении риска внутричерепных и других серьезных кровотечений [30].
По данным двух РКИ ESPS-2 и ESPRIT, во вторичной профилактике атеротромбо-тического инсульта сочетание АСК и дипи-ридамола в дозе 200 мг 2 раза в сутки и лекарственной формы, обеспечивающей замедленное высвобождение действующего
вещества, оказалось эффективнее АСК без дополнительного повышения риска кровотечений [31, 32]. При прямом сопоставлении сочетаний клопидогрела с указанной дозой дипиридамола в крупном РКИ PRoFESS, включавшем 20 332 больных с ишемическим инсультом в сочетании с сосудистыми факторами риска, клопидогрел оказался не менее эффективным, но имел преимущество в безопасности (при его использовании отмечалась более низкая частота крупных и внутричерепных кровотечений) [33]. Таким образом, клопидогрел видится предпочтительным антиагрегантом во вторичной профилактике ишемического некардиоэмболи-ческого инсульта, вызванного атеросклерозом церебральных артерий.
НЕКОТОРЫЕ ПРАКТИЧЕСКИ ВАЖНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ
Для обеспечения ожидаемого эффекта от применения АСК у конкретного больного важны надлежащая приверженность лечению и достаточная биодоступность действующего вещества.
С нерегулярным приемом АСК может быть связано большинство случаев индивидуальной «пониженной чувствительности» к препарату. Эта проблема представляется недооцененной, поскольку информация, полученная от больного, зачастую ненадежна. Так, у 136 больных при приеме таблеток, содержащих 75 мг ацетилсалициловой кислоты и не покрытых оболочкой, под контролем медсестры в стационаре повышенная степень агрегации тромбоцитов в ответ на арахидоновую кислоту была отмечена только в 4 (3%) случаях. Через 1 мес. после выписки у пришедших на визит она отмечалась уже у 19 (14%), а после приема препарата в присутствии медработника «неот-ветившим» оказался только 1 из них [34].
Соответственно, важнейшей задачей деятельности медицинских работников являются разъяснения необходимости АСК и напоминания о важности ее регулярного приема.
В настоящее время для минимизации риска кровотечений используются низкие дозы АСК (75-100 мг в сутки), обеспечивающие выраженное (почти полное) подавление образования тромбоксана В2. Соответственно, при снижении биодоступности есть угроза уменьшения клинического эффекта, особенно при наличии сопутствующих заболеваний и состояний, препятствующих фармакологическому эффекту АСК (инактивация циклооксигена-зы 1-го типа в циркулирующих тромбоцитах). Такие условия создаются, в частности, у больных с ожирением, когда возможны более быстрая инактивация АСК в организме и более быстрое образования новых тромбоцитов, еще не контактировавших с АСК. Поэтому здесь может быть особенно важным использование лекарственных форм АСК, обеспечивающих наибольшую биодоступность. К ним относятся препараты, из которых АСК высвобождается в желудке, а не в верхних отделах тонкой кишки. Так, по данным рандомизированного одинарного слепого исследования у 40 больных с сочетанием ожирения и сахарного диабета 2-го типа недостаточное подавление образования тромбоксана В2 отмечено у 15,8% больных, получавших «простые» (немодифици-рованные) таблетки АСК, и у 52,8% больных, получавших таблетки АСК, покрытые кишеч-норастворимой оболочкой [35]. Существуют и другие многочисленные свидетельства более низкой биодоступности лекарственных форм АСК, покрытых кишечнораство-римой оболочкой. Это справедливо и для лиц, не имеющих дополнительных факторов, способствующих снижению биодоступности АСК. Так, у 400 здоровых некурящих
добровольцев в возрасте 18-55 лет не было выявлено ни одного случая недостаточного эффекта АСК («резистентности» к ней) при добавлении действующего вещества к тромбоцитам в пробирке, а малый ответ на АСК, наблюдавшийся при ее приеме внутрь, был связан, как полагают, исключительно с применением таблеток, покрытых кишечнорас-творимой оболочкой [36].
Вместе с тем в настоящее время нет доказательств того, что эти особенности больных с ожирением существенно влияют на клиническую эффективность лекарственных форм АСК, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Однако, принимая во внимание все известные обстоятельства, а также «отсутствие убедительных свидетельств преимущества по желудочно-кишечной безопасности у лекарственных форм АСК, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, по сравнению с ее немодифицированными формами», эксперты рабочей группы Европейского кардиологического общества по тромбозам констатировали, что «немодифицированные формы АСК следует предпочесть у больных с индексом массы тела > 35 кг/м2 или массой тела > 120 кг» [37].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У больных с сердечно-сосудистым заболеванием, вызванным атеросклерозом, ацетилсалициловая кислота сохраняет позиции основного антитромботического препарата при монотерапии и обязательного компонента комбинированной антитромботиче-ской терапии для большинства клинических ситуаций. При применении ацетилсалициловой кислоты важно обеспечить надлежащую приверженность лечению и достаточную биодоступность действующего вещества.
Поступила / Received 29.05.2023 Поступила после рецензирования / Revised 12.06.2023 Принята в печать / Accepted 14.06.2023
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ / REFERENCES
1. Naim C., Douziech M., Therasse E., RobiLLard P., Giroux M.F., ArsenauLt F. et al. Vulnerable atherosclerotic carotid plaque evaluation by ultrasound, computed tomography angiography, and magnetic resonance imaging: an overview. Can Assoc Radiol J. 2014;65(3):275-286. https://doi.org/10.1016/j.carj.2013.05.003.
2. VergaLLo R., Crea F. Atherosclerotic Plaque Healing. N Engl J Med. 2020;383(9):846-857. https://doi.org/ 10.1056/NEJMra2000317.
3. VergaLLo R., Porto I., D'Amario D., AnnibaLi G., GaLLi M., Benenati S. et aL. Coronary Atherosclerotic Phenotype and PLaque HeaLing in Patients With Recurrent Acute Coronary Syndromes Compared With Patients With Long-term CLinicaL StabiLity: An In Vivo OpticaL Coherence Tomography Study. JAMA Cardiol. 2019;4(4):321-329. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2019.0275.
4. Kopczak A., SchindLer A., Bayer-Karpinska A., Koch M.L., Sepp D., ZeLLer J. et aL. CompLicated Carotid Artery PLaques as a Cause of Cryptogenic Stroke. J Am Coll Cardiol. 2020;76(19):2212-2222. https://doi.org/10.1016/ j.jacc. 2020.09.532.
5. Baigent C., BLackweLL L., CoLLins R., Emberson J., Godwin J., Peto R. et aL. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascuLar disease: coLLaborative meta-anaLysis of individuaL participant data from randomised triaLs. Lancet. 2009;373(9678):1849-1860. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60 503-1.
6. CoLLaborative meta-anaLysis of randomised triaLs of antipLateLet therapy for prevention of death, myocardiaL infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(73 29):71-86. https://doi.org/10.1136/bmj.324.7329.71.
7. Sundström J., Hedberg J., Thuresson M., Aarskog P., Johannesen K.M., OLdgren J. Low-Dose Aspirin Discontinuation and Risk of CardiovascuLar Events: A Swedish Nationwide, PopuLation-Based Cohort Study. Circulation. 2017;136(13):1183-1192. https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.117.028321.
8. Knuuti J., Wijns W., Saraste A., Capodanno D., Barbato E., Funck-Brentano C. et aL. 2019 ESC GuideLines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020;41(3):407-477. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz425.
9. Барбараш О.Л., Карпов Ю.А., Кашталап В.В., Бощенко А.А., Руда М.М., Акчурин Р.С. и др. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;(11):4076. https://doi.org/10.15829/29/1560-4071-2020-4076.
Barbarash O.L., Karpov Yu.A., KashtaLap V.V., Boschenko A.A., Ruda M.M., Akchurin R.S. et aL. 2020 CLinicaL practice guideLines for StabLe coronary artery disease. Russian Journal of Cardiology. 2020;(11):4076. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/29/1560-4071-2020-4076.
10. Bonaca M.P., Bhatt D.L., Cohen M., Steg P.G., Storey R.F., Jensen E.C. et aL. Long-term use of ticagreLor
in patients with prior myocardiaL infarction. N Engl J Med. 2015;372(19):1791-1800. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1500857.
11. EikeLboom J.W., ConnoLLy S.J., Bosch J., Dagenais G.R., Hart R.G., Shestakovska 0. et aL., Rivaroxaban with or without Aspirin in StabLe CardiovascuLar Disease. N Engl J Med. 2017;377(14):1319-1330. https://doi.org/ 10.1056/NEJMoa1709118.
12. Visseren F.L.J., Mach F., SmuLders Y.M., CarbaLLo D., Koskinas K.C., Bäck M. et aL. 2021 ESC GuideLines on cardiovascuLar disease prevention in cLinicaL practice. Eur Heart J. 2021;42(34):3227-3337. https://doi.org/ 10.1093/eurheartj/ehab484.
13. Steg P.G., Bhatt D.L., Simon T., Fox K., Mehta S.R., Harrington R.A. et aL. TicagreLor in Patients with StabLe Coronary Disease and Diabetes. N Engl J Med. 2019;381(14):1309-1320. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1908077.
14. CoLLet J.P., ThieLe H., Barbato E., BarthéLémy 0., Bauersachs J., Bhatt D.L. et aL. 2020 ESC GuideLines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment eLevation. Eur Heart J. 2021;42(14):1289-1367. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa575.
15. Sibbing D., Aradi D., Jacobshagen C., Gross L., Trenk D., GeisLer T. et aL. Guided de-escaLation
of antipLateLet treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL-ACS): a randomised, open-LabeL, muLticentre triaL. Lancet. 2017;3 90(10104):1747-1757. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32155-4.
16. CLaassens D.M.F., Vos G.J.A., Bergmeijer T.O., Hermanides R.S., van 't Hof A.W.J., van der Harst P. et aL.
A Genotype-Guided Strategy for OraL P2Y12 Inhibitors in Primary PCI. N Engl J Med. 2019;381(17):1621-1631. https://doi.org/10.1056/NEJMoa190709f).
