CC BY
240Европейские рекомендации по ведению пациентов с хроническими коронарными синдромами 2019 г.: в фокусе новое направление профилактики событий
Ю.А. Карпов
Рациональное сочетание медикаментозного и инвазивного ведения больного стабильной ишемической болезнью сердца, являющейся основной причиной смерти в мире, позволяет значительно снизить риск сердечно-сосудистых осложнений и улучшить качество жизни. Новые европейские рекомендации по ведению пациентов с хроническими коронарными синдромами, которые вобрали в себя все самые современные технологии, могут способствовать значительному улучшению результатов лечения. Основные инновации в снижении риска развития ишемических осложнений и смерти заключаются в интенсификации липидснижающей терапии и использовании принципиально новой комбинации антитромботической терапии - низкой дозы перорального антикоагулянта ривароксабана и антиагреган-та ацетилсалициловой кислоты. Такая стратегия предназначена главным образом для пациентов с самыми высокими рисками осложнений, в частности при мультифокальном атеросклеротическом поражении.
Ключевые слова: стабильная ишемическая болезнь сердца, хронические коронарные синдромы, комбинированная антитромботическая терапия, низкие дозы ривароксабана, мультифокальное атеросклеротическое поражение.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС), или болезнь коронарных артерий (БКА) (термин используется во многих странах мира), согласно статистике, в настоящее время является причиной номер один смертельных исходов в мире и в нашей стране [1]. С этим связан большой интерес к появлению новых методов диагностики, лечения и профилактики сердечно-сосудистых событий при ИБС, которые аккумулируются в клинических рекомендациях в соответствии с результатами завершившихся в последнее время клинических исследований. В 2019 г. представлены новые рекомендации ЕОК (Европейское общество кардиологов (European Society of Cardiology)) по ведению пациентов с хроническими коронарными синдромами (ХКС) [2], а экспертами Российского кардиологического общества подготовлен проект российских рекомендаций по стабильной ИБС. Следует обратить внимание на новое название европейских рекомендаций 2019 г., в которых впервые введено понятие ХКС. Тогда как в рекомендациях 2013 г. фигурирует стабильная болезнь коронарных артерий (БКА) [3]. В нашей стране в медицинской литературе и при формулировке диагноза традиционно используются термины "ИБС", "хроническая ИБС" или "стабильная ИБС" как эквивалент "coronary artery disease", или "БКА". В соответствии с современными представлениями, БКА является длительным (десятки лет) процессом развития атеросклеротической бляшки (атеромы), который может быть модифицирован
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: yuri_karpov@inbox.ru
при изменении образа жизни и с помощью фармакотерапии, что, как правило, приводит к стабилизации заболевания или, в отдельных случаях, его регрессу. Болезнь коронарных артерий может переходить из стабильного состояния в нестабильное, часто вследствие атеротром-ботических изменений в атероме, что манифестирует различными клиническими проявлениями, которые, в свою очередь, могут быть разделены на острые коронарные синдромы (ОКС) и ХКС.
В этой связи европейские эксперты выделили 6 клинических сценариев, наиболее часто встречающихся при стабильной ИБС:
1) пациенты с подозрением на ИБС (с симптомами стабильной стенокардии и/или одышкой);
2) пациенты с впервые возникшей сердечной недостаточностью или левожелудочковой дисфункцией и подозрением на ИБС;
3) бессимптомные и симптомные пациенты, у которых стабилизация симптомов произошла в сроки менее 1 года после ОКС, или пациенты с недавней реваскуляризацией;
4) бессимптомные и симптомные пациенты в сроки более 1 года после первичной диагностики ИБС или реваску-ляризации;
5) пациенты с клинической картиной стенокардии и подозрением на ее вазоспастический или микрососудистый характер;
6) бессимптомные пациенты, у которых ИБС выявлена при скрининге.
Течение ХКС схематически представлено на рис. 1. Каждый из сценариев развития классифицируется как ХКС, однако они имеют разный риск сердечно-сосудистых со-
/—
(§) ® ©
©
диагностика заболевания
Длительно существующее заболевание
ОКС (следовать рекомендациям по ОКС с подъемом или без подъема сегмента ЭТ)
Длительно существующее заболевание
Ранний период после ОКС, например 12-36 мес
Поздний период
после ОКС, например >36 ме£.
__ (АСК, статаны, ^ ^ ~~' I и адекватной
Риск выше при недостаточном контроле факторов риска, неоптимальной коррекции образа жизни и/или медикаментозной терапии. При большей площади сохраняющейся ишемии миокарда
Риск ниже при оптимальном контроле факторов риска, изменении образа жизни, адекватной терапии с целью вторичной профилактики ИАПФ)
реваскуляризации
Диагноз 12 мес
хкс
ОКС
12 мес после ОКС
36 мес после ОКС
оке
12 мес после ОКС
Рис. 1. Хронические коронарные синдромы: естественное течение и влияние лечения. АСК - ацетилсалициловая кислота, ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
бытий (смерть, инфаркт миокарда (ИМ)), который может со временем прогрессировать. Острый коронарный синдром может внезапно дестабилизировать каждый из указанных сценариев течения заболевания. Исходный риск может увеличиваться вследствие наличия некорригированных факторов риска, отсутствия соответствующего медикаментозного лечения или реваскуляризации миокарда или может снижаться при адекватно проводимых мероприятиях вторичной профилактики и реваскуляризации [2]. Таким образом, ХКС определяют различные этапы эволюции или фазы БКА, исключая ситуации, в которых тромбоз коронарных артерий доминирует в клинической картине (ОКС). Российские эксперты решили на данном этапе наших знаний сохранить традиционное название клинических рекомендаций по ведению пациентов со стабильной ИБС, при том что в них рассматриваются отдельные варианты течения заболевания, например, с реваскуляризацией и без нее, микрососудистая и вазоспастическая стенокардия и др.
Профилактика осложнений -
одна из целей лечения стабильной ИБС
Основными целями лечения стабильной ИБС являются устранение симптомов заболевания (стенокардии) и профилактика сердечно-сосудистых осложнений. Для снижения риска развития осложнений наряду с модификацией факторов риска (повышенное артериальное давление, нарушение углеводного обмена, прекращение курения и др.) основой лечения пациентов со стабильной ИБС служит назначение антиагрегантной и липидснижающей терапии. В большинстве случаев с этой же целью назначаются препараты, блокирующие активность ренин-ангиотензиновой
системы, - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, а при их непереносимости - блокаторы ангиотензи-новых рецепторов. Следует напомнить, что протекторные эффекты блокады ренин-ангиотензиновой системы являются наиболее выраженными у пациентов с низкой фракцией выброса левого желудочка, перенесенным ИМ, сахарным диабетом (СД), артериальной гипертонией, однако и у больных ИБС без указанных состояний можно рассчитывать на снижение сердечно-сосудистого риска.
В этой части европейских рекомендаций по ХКС 2019 г есть ряд новых положений. Согласно европейским рекомендациям по ведению пациентов с артериальной гипертонией и ИБС, предлагается усиление контроля артериального давления (менее 130 мм рт. ст., вплоть до 120 мм рт. ст., но не ниже) у лиц моложе 65 лет [4]. В соответствии с результатами клинических исследований новых препаратов липидснижающего действия, а также возможностями применения комбинированной антитромботической и двойной антиагрегантной терапии при стабильной ИБС были сформулированы новые направления профилактики развития осложнений [5-9].
Новая стратегия
липидснижающей терапии при ИБС
Ранее было установлено, что всем больным с верифицированным диагнозом ИБС в отсутствие противопоказаний следует назначать статины с достижением целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) <1,8 ммоль/л или со снижением на >50% от исходного уровня [3]. Для достижения этого уровня в первую очередь рекомендовалось проведение высокоинтенсив-
ной терапии с применением современных статинов в высоких дозах - аторвастатина 40-80 мг или розувастатина 20-40 мг. Вместе с тем в исследовании IMPROVE-IT было отмечено, что у больных с ОКС длительное проведение терапии комбинацией симвастатин + эзетимиб (препарат, блокирующий всасывание холестерина в кишечнике), которая в большей степени снижает уровень ХС ЛПНП, чем монотерапия статинами, достоверно улучшало сердечно-сосудистый прогноз [7]. Поэтому такая комбинация препаратов (статин + эзетимиб) назначается пациентам с недостаточным снижением уровня ХС ЛПНП на фоне монотерапии статинами [10].
Если комбинация статины + эзетимиб не позволяет достичь цели, следует рассмотреть вопрос о назначении нового класса липидснижающих препаратов - моноклональ-ных антител (эволокумаб, алирокумаб). В завершившихся недавно крупных рандомизированных клинических исследованиях FOURIER и ODYSSEY OUTCOMES было установлено, что препараты эволокумаб и алирокумаб обладают способностью не только в значительной степени дополнительно снижать уровень ХС ЛПНП, но и при длительном применении уменьшать риск сердечно-сосудистых осложнений, в том числе сердечно-сосудистой смертности [5, 6]. В новых рекомендациях ЕОК/ЕОА (Европейское общество атеросклероза (European Atherosclerosis Society)) по дислипидемиям с учетом результатов этих успешно завершившихся клинических исследований класс рекомендаций для назначения эволокумаба и алирокумаба был повышен до IIa, а уровень доказательности - до А [10]. Особо следует отметить, что взят курс на более интенсивное снижение уровня ХС ЛПНП, в частности, у пациентов с острыми и хроническими формами ИБС рекомендуется поддерживать уровень ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л, а при повторных ишемических событиях в течение 2 лет на фоне липидснижающей терапии достигать еще более низкого показателя - <1,0 ммоль/л (табл. 1). Ранее в российских рекомендациях по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2017) было указано на необходимость достижения целевого уровня ХС ЛПНП <1,5 ммоль/л [11].
Антитромбоцитарная терапия
Назначение ацетилсалициловой кислоты (АСК) уже давно является обязательным компонентом терапии всех форм ИБС. В предыдущих рекомендациях ЕОК по ведению пациентов со стабильной ИБС (2013) указывалось, что АСК в дозе 75-150 мг должна быть назначена всем пациентам без противопоказаний (класс рекомендаций I) [3]. В рекомендациях 2019 г. отмечается, что АСК в дозе 75-100 мг должна быть назначена пациентам с ИМ в анамнезе или после реваскуляризации (класс рекомендаций I), а пациентам без перенесенного ИМ или без реваскуляризации в анамнезе, но с несомненными доказательствами наличия БКА по данным визуализации может быть назначена (класс ре-
Таблица 1. Рекомендации ЕОК/ЕОА 2019 г. по дислипидеми-ям: целевые уровни ХС ЛПНП в зависимости от категории сердечно-сосудистого риска [10]
Рекомендации Класс рекомендаций Уровень доказательности
Для вторичной профилактики у пациентов очень высокого риска рекомендуется снижение уровня ХС ЛПНП >50% от исходного и достижение целевого уровня ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л (55 мг/дл) I A
Для первичной профилактики у пациентов очень высокого риска без СГХС рекомендуется снижение уровня ХС ЛПНП >50% от исходного и достижение целевого уровня ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л (55 мг/дл) I C
Для пациентов с АССЗ, у которых в течение 2 лет на фоне терапии максимально переносимыми дозами статинов развивается повторное сосудистое событие (не обязательно того же типа, что и первичное событие), может быть рассмотрен целевой уровень ХС ЛПНП <1,0 ммоль/л IIb B
Обозначения: АССЗ - атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, СГХС - семейная гиперхолестеринемия.
комендаций IIb) [2]. Однако большинство российских экспертов не согласны с данной позицией и считают, что пациентам с подтвержденной ИБС все-таки должна быть назначена терапия АСК при отсутствии противопоказаний. Также впервые появилось указание на то, что можно рассмотреть предпочтительное по отношению к АСК назначение клопи-догрела 75 мг у симптомных или бессимптомных пациентов либо с поражением периферических артерий, либо с анамнезом ишемического инсульта или транзиторной ишемиче-ской атаки (класс рекомендаций IIb) (табл. 2, 3).
Вместе с тем двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ), включающая АСК и второй антиагрегант с другим механизмом действия (ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов тикагрелор, прасугрел или клопидогрел), является стандартом лечения больных с ОКС, как с инвазив-ной стратегией ведения (чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или аортокоронарное шунтирование), так и только медикаментозной [12]. В этих случаях длительность ДАТ у пациентов с низким риском кровотечений составляет 12 мес после острого события (класс рекомендаций I), а при их высоком риске может быть сокращена до 6 мес (класс рекомендаций НА).
После завершения исследования PEGASUS-TIMI 54, с учетом метаанализа данных других исследований у пациентов после перенесенного ИМ в случаях высокого риска ишемических осложнений и при низком риске кровотечений через 12 мес можно рассмотреть возможность более длительного применения ДАТ, это положение было включено в новые европейские рекомендации по лечению боль-
Таблица 2. Антитромбоцитарная терапия у пациентов с ХКС и синусовым ритмом [2]
Рекомендации Класс рекомендаций Уровень доказательности
АСК 75-100 мг 1 раз в сутки рекомендована для пациентов с предшествовавшим ИМ или реваскуляризацией I A
Клопидогрел 75 мг 1 раз в сутки рекомендован в качестве альтернативы при непереносимости АСК I B
Клопидогрел 75 мг 1 раз в сутки может быть рассмотрен как предпочтительный в сравнении с АСК у симптомных или асимптомных пациентов с ЗПА или ишемическим инсультом/ТИА в анамнезе IIb B
АСК 75-100 мг 1 раз в сутки может быть рассмотрена у пациентов без ИМ или реваскуляризации в анамнезе, но с подтвержденной при визуализации ИБС IIb C
Обозначения: ЗПА - заболевание периферических артерий, ТИА - транзиторная ишемическая атака.
Таблица 3. Антитромботическая терапия у пациентов с ХКС с высоким и умеренным ишемическим риском [2]
Рекомендации Класс рекомендаций Уровень доказательности
Добавление 2-го антитромботического препарата к АСК для длительной вторичной профилактики следует рассмотреть у пациентов с высоким риском ишемических событий* и без высокого геморрагического риска** IIa A
Добавление 2-го антитромботического препарата к АСК для длительной вторичной профилактики может быть рассмотрено у пациентов с умеренным риском ишемических событий*** и без высокого геморрагического риска** IIb A
* Распространенная многососудистая ИБС в сочетании с СД, требующим медикаментозной терапии, рецидивом/повторным ИМ, заболеванием периферических артерий (ЗПА) или хронической болезнью почек (ХБП) со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 15-59 мл/мин/1,73 м2. ** Предшествующее внутримозговое кровоизлияние или ише-мический инсульт, другая патология в полости черепа в анамнезе, недавнее желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК) или анемия на фоне возможного ЖКК, другая патология желудочно-кишечного тракта с повышенным геморрагическим риском, печеночная недостаточность, геморрагический диатез или коагулопатия, экстремально пожилой возраст, ХБП, требующая проведения диализной терапии или с СКФ <15 мл/мин/1,73 м2. *** Распространенная/многососудистая ИБС, или СД, требующий медикаментозной терапии, или рецидив ИМ, или ЗПА, или хроническая сердечная недостаточность, или ХБП с СКФ 15-59 мл/мин/1,73 м2.
ных с ОКС с подъемом ST и в европейские рекомендации по ДАТ [9, 12-16].
Двойная антитромбоцитарная терапия (АСК 75-100 мг и клопидогрел 75 мг) также показана после проведения плановых ЧКВ у пациентов со стабильной стенокардией, при этом ее длительность после вмешательства независимо от типа имплантируемого стента (кроме биоразла-гаемых сосудистых стентов) должна составлять не менее 6 мес (класс рекомендаций IA), а затем она может быть продолжена до 12 мес (класс рекомендаций 11Б) [12].
Новое направление -комбинация антиагреганта и нового перорального антикоагулянта в лечении стабильной ИБС
Как отмечено выше, у пациентов со стабильной ИБС с целью профилактики атеротромботических событий рекомендуется назначение низких доз АСК (или клопидогрела в случае ее непереносимости) [2, 3]. Учитывая механизмы развития атеротромбоза, связанные с активацией не только тромбоцитов, но и каскада свертывающей системы крови, представляется целесообразной оценка применения комбинации антиагреганта с антикоагулянтом в лечении таких пациентов (рис. 2). Антикоагулянтные препараты ингибируют действие и/или формирование тромбина, который играет ключевую роль как в коагуляции, так и в активации тромбоцитов. Было выявлено, что антикоагулянты снижают риск не только венозных, но и артериальных тром-боэмболических событий. Более высокая эффективность и безопасность ДАТ в сравнении с сочетанием АСК и антикоагулянтов в профилактике тромбозов стентов привела к тому, что последняя стратегия (антикоагулянты) была забыта [12]. Кроме того, как оказалось, использование комбинации антитромбоцитарных препаратов и стандартных антикоагулянтных доз варфарина или апиксабана для вторичной профилактики после ОКС ассоциировалось с неблагоприятным балансом эффективности и кровотечений [19, 20]. После получения результатов недавно завершившихся исследований вновь появился интерес к комбинации низких доз пероральных антикоагулянтов и антитром-боцитарной терапии. Речь идет об изучении эффективности и безопасности комбинации низких, или "сосудистых", доз прямого ингибитора фактора Xa ривароксабана с АСК у пациентов со стабильной ИБС и/или атеросклеротическим поражением периферических артерий (АППА).
В проспективное двойное слепое рандомизированное исследование III фазы COMPASS были включены пациенты с ИБС и/или АППА, под которым понималось наличие ате-росклеротического поражения церебральных артерий или артерий нижних конечностей. Пациенты в течение 30 дней получали АСК в дозе 100 мг 1 раз в сутки, а затем были ран-домизированы в 3 группы: приема нового перорального антикоагулянта ривароксабана в разных режимах (2,5 мг
Ингибирующее действие ривароксабана на фактор Ха*
Тромбин
Тромб
Активированный тромбоцит
Агрегированные активные тромбоциты
Другие неактивные тромбоциты
Рис. 2. Ривароксабан и АСК: влияние на ключевые компоненты атеротромбоза. Ривароксабан влияет не только на образование фибрина, но и на активацию тромбоцитов. * По данным D.J. Angiolillo et al. [17]. ** По данным J.R. Mitchell [18]. ЦОГ-1 - циклоок-сигеназа-1, PAR-1, PAR-4 - protease-activated receptors (рецепторы, активируемые протеазами).
6 г
л
\о о о я н о
5 £
***
Сердечно-сосудистая смерть, Инсульт
ИМ, инсульт
Сердечно-сосудистая смерть
■ АСК 100 мг/суг ■ Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки + АСК 100 мг/сут
Рис. 3. Исследование COMPASS: влияние ривароксабана в комбинации с АСК на риск сердечно-сосудистой смерти, развития ИМ и инсульта у пациентов с ИБС и/или заболеванием периферических артерий (по [8]). * p < 0,001; ** p = 0,020; *** p = 0,140. Здесь и на рис. 5: # - снижение относительного риска.
2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг и монотерапия 5,0 мг 2 раза в сутки) или монотерапии АСК 100 мг [8].
Оценивалось влияние терапии на первичные конечные точки эффективности и безопасности. Комбинированная первичная конечная точка эффективности включала ИМ,
инсульт и сердечно-сосудистую смерть. Вторичные конечные точки эффективности включали комбинированную конечную точку, состоящую из смертельных исходов, связанных с ИБС, случаев ИМ, ишемического инсульта или острой ишемии конечностей; случаев ИМ, ишемического
Фатальное Внутричерепное
В критически важный орган
■ АСК 100 мг/сут
■ Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки + АСК 100 мг/сут
Рис. 4. Исследование COMPASS: риск развития наиболее тяжелых кровотечений у пациентов с ИБС и/или заболеванием периферических артерий (во всех случаях различия между группами комбинированной терапии и монотерапии статистически незначимы) (по [8]). * Если у участника было более одного случая большого кровотечения, в анализ включали только самые тяжелые кровотечения.
инсульта, сердечно-сосудистой смерти или острой ишемии конечности; случаев смерти от всех причин. Первичной конечной точкой безопасности были большие кровотечения в соответствии с модифицированным определением МОТГ (Международное общество по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis)), включавшим кровотечения, потребовавшие обращения в стационар без последующей госпитализации. Такое пристальное внимание к профилю безопасности в исследовании позволило в последующем объективно оценить пользу от назначенной терапии. Больные с фибрилляцией пред-
сердий, которым требовалась антикоагулянтная терапия (в этой ситуации ривароксабан назначается в дозе 20 мг 1 раз в сутки), исключались из исследования.
Исследование, включавшее 27 395 пациентов, из которых у 90,6% имела место ИБС, а у 27,3% - АППА, было прекращено досрочно в связи с выявлением значимого различия по частоте событий первичной конечной точки эффективности в пользу комбинации ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки с АСК 100 мг. На рис. 3 представлены основные результаты исследования - достоверно более значимое снижение риска событий первичной конечной точки в группе комбинированной терапии ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки с АСК 100 мг
Большие кровотечения чаще отмечались у пациентов в группе антикоагулянта в комбинации с антиагрегантом по сравнению с группой монотерапии АСК (у 288 пациентов (3,1%) и у 170 пациентов (1,9%) соответственно; отношение рисков (ОР) 1,70; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,40-2,05; p < 0,001). Разница по частоте больших кровотечений в основном была обусловлена желудочно-кишечными кровотечениями (ЖКК), в то время как не наблюдалось значимых различий между группами по частоте кровотечений со смертельным исходом, внутричерепных кровоизлияний или симптомных кровотечений в критически важные органы (рис. 4).
В последнее время в исследованиях по изучению эффективности препаратов, повышающих риск кровотечений, анализируется такой показатель, как чистая клиническая выгода (net clinical benefit). Этот показатель учитывает
£
ю о о
и
&
5
£
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт
Значимые НССК Большие ампутации Значимые
сердечно-сосудистые события**, НССК, большие ампутации
■ АСК 100 мг/сут ■ Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки + АСК 100 мг/сут
Рис. 5. Влияние ривароксабана в комбинации с АСК на риск развития событий первичной конечной точки эффективности и больших ампутаций у пациентов с заболеванием периферических артерий в исследовании COMPASS (по [22]). * p = 0,0047; ** p = 0,0054; *** p = 0,0110; 4* p = 0,0003. ## Инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смерть. НССК - нежелательные события со стороны конечностей (острая ишемия, прогрессирование хронической ишемии).
"Л 8
такие события, как сердечно-сосудистая смерть, инсульт, ИМ, фатальные кровотечения, а также жизнеугрожающие кровотечения в критически важные органы. В исследовании COMPASS общий риск этих событий оказался ниже в группе ривароксабана в комбинации с АСК по сравнению с группой монотерапии АСК (4,7 и 5,9% соответственно; ОР 0,80; 95% ДИ 0,70-0,91; p < 0,001), что указывает на чистую клиническую выгоду при назначении такой комбинации [8]. Кроме того, в группе пациентов, принимавших риварокса-бан 2,5 мг 2 раза в сутки и АСК, отмечалось снижение риска общей смертности по сравнению с теми, кто получал только АСК (ОР 0,82; 95% ДИ 0,71-0,96; р = 0,01).
При проведении субанализа у пациентов с ИБС было выявлено, что применение комбинированной терапии ри-вароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки и АСК 100 мг 1 раз в сутки сопровождалось снижением частоты событий первичной конечной точки эффективности как у пациентов, ранее перенесших ИМ (ОР 0,74; 95% ДИ 0,63-0,88), так и у пациентов без ИМ в анамнезе (ОР 0,76; 95% ДИ 0,58-0,98) [21].
При субанализе подгруппы пациентов с АППА в исследовании COMPASS преимущества комбинированной терапии по сравнению с монотерапией АСК были сопоставимы с общими результатами исследования в отношении частоты развития событий первичной конечной точки эффективности (ОР 0,72; 95% ДИ 0,57-0,90) [22]. Следует отметить, что в группе комбинированной терапии было достигнуто значимое снижение частоты случаев острой артериальной недостаточности (ОР 0,56; 95% ДИ 0,32-0,99; p = 0,042) и больших ампутаций (ОР 0,30; 95% ДИ 0,11-0,80) по сравнению с монотерапией АСК (рис. 5). Анализ показал, что более значительное снижение абсолютного риска наблюдалось у пациентов с более высоким ишемическим риском, с СД, с поражением периферических артерий или умеренно выраженной хронической болезнью почек (ХБП), а также у продолжающих курить.
Новое показание
для назначения ривароксабана
По результатам исследования COMPASS препарат ри-вароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки (в сочетании с АСК) получил новые показания для клинического применения: профилактика инсульта, ИМ и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или АППА.
В рекомендациях ЕОК по ведению пациентов с ХКС в разделе по антитромботической терапии появилось новое направление в профилактике сердечно-сосудистых событий у больных стабильной ИБС [2]. У пациентов с высоким и умеренным риском ишемических событий и без высокого геморрагического риска в качестве второго антитромбо-тического препарата дополнительно к малым дозам АСК рекомендован пероральный антикоагулянт ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки (табл. 4). Согласно рекомендаци-
Таблица 4. Возможности использования двойной антитром-ботической терапии у пациентов с ИБС и высоким/умеренным ишемическим риском [2]
Препарат (МНН) Доза Возможность применения Ограничения
Клопидогрел 75 мг 1 раз в сутки У пациентов после ИМ, которые хорошо переносили ДАТ в течение года
Прасугрел 10 мг 1 раз в сутки или 5 мг 1 раз в сутки, если масса тела <60 кг или возраст >75 лет У пациентов после ЧКВ по поводу ИМ, которые хорошо переносили ДАТ в течение года Возраст >75 лет
Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки Через 1 год после ИМ или при многососудистой ИБС Клиренс креатинина 15-29 мл/мин
Тикагрелор 60 мг 2 раза в сутки У пациентов после ИМ после 1 года проведения ДАТ
Примечание. У пациентов, имеющих высокий или умеренный риск ишемических событий и не имеющих высокого риска кровотечения, может использоваться двойная антитромботическая терапия на основе АСК 75-100 мг/сут.
ям, к пациентам с высоким риском относят лиц с распространенным многососудистым поражением коронарного русла в сочетании с СД, требующим медикаментозной терапии; с повторным ИМ; с АППА или с ХБП со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 15-59 мл/мин/1,73 м2. Умеренный риск развития ишемических событий классифицируется у пациентов с распространенным многососудистым поражением коронарного русла или СД, требующим медикаментозной терапии, или с повторным ИМ, или с АППА, или с хронической сердечной недостаточностью, или с ХБП с СКФ 15-59 мл/мин/1,73 м2.
Повышенный риск геморрагических осложнений устанавливается у пациентов с предшествующим внутримозго-вым кровоизлиянием или ишемическим инсультом; с другой патологией в полости черепа в анамнезе; с недавним ЖКК или анемией на фоне возможного ЖКК; с другой патологией желудочно-кишечного тракта с повышенным геморрагическим риском; с печеночной недостаточностью; с геморрагическим диатезом или коагулопатией; экстремально пожилого возраста; с ХБП, требующей проведения диализной терапии или с СКФ <15 мл/мин/1,73 м2.
В проекте российских рекомендаций по ведению пациентов со стабильной ИБС, которые в основном согласуются с рекомендациями ЕОК по ХКС 2019 г., предполагается такой же подход к проведению антитромботической терапии, включая основные принципы комбинированной анти-тромботической терапии с назначением малых доз АСК и ривароксабана.
Рис. 6. Алгоритм отбора пациентов для длительной комбинированной терапии ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки и АСК 100 мг/сут. Больные, не подходящие для использования сочетания АСК и ривароксабана: с СКФ <15 мл/мин/1,73 м2; с высоким риском кровотечения (тромбоцитопения, ЖКК в прошлом, прием нестероидных противовоспалительных препаратов); нуждающиеся в длительной (лечебной) антикоагуляции (механические клапаны, фибрилляция предсердий, лечение и профилактика венозных тромбозов/тромбоэмболии легочной артерии); с плохим ближайшим прогнозом (онкологическое заболевание III-IV стадии, цирроз печени - класс С по классификации Чайлда-Пью, терминальные стадии хронической почечной недостаточности и хронической сердечной недостаточности, неоперированный инфекционный эндокардит, заболевания соединительной ткани в конечной стадии); с геморрагическим инсультом в анамнезе; с ишемическим инсультом в ближайший месяц; с тяжелой сердечной недостаточностью (фракция выброса левого желудочка <30% или III-IV функциональный класс по NYHA (New York Heart Association - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов); с непереносимостью АСК и ривароксабана. * Критерии согласно протоколу исследования COMPASS.
Результаты исследования COMPASS и новое зарегистрированное показание ривароксабана следует учесть и при обновлении рекомендаций по АППА. Рекомендации ЕОК 2017 г. по заболеваниям периферических артерий появились до публикации результатов исследования COMPASS [23]. Комбинированная антитромботическая терапия, включающая назначение АСК с ривароксабаном в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки, может значительно улучшить прогноз пациентов не только с мультифокальным атеросклерозом с поражением коронарных артерий, но и с АППА (с поражением сонных артерий и магистральных артерий нижних конечностей). Следует отметить, что на сегодняшний день антитромбоцитарная терапия (АСК 75-100 мг или клопидогрел 75 мг) показана всем пациентам со стенозами сонных артерий независимо от наличия клинической симптоматики или реваскуляризации в анамнезе. Что касается атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей, антитромбоцитарная терапия (АСК 75-100 мг или клопидогрел 75 мг) рекомендуется пациентам с симптомами перемежающейся хромоты или после реваскуляриза-ции. У таких больных предпочтение отдается назначению клопидогрела.
Рекомендации совета российских экспертов
по внедрению результатов исследования
COMPASS в клиническую практику
По мнению экспертов, с целью повышения эффективности лечения комбинированную терапию ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки и АСК 75-100 мг следует рассмотреть для пациентов со стабильной ИБС, особенно с подтвержденным многососудистым атеросклеротическим поражением коронарного русла; с симптомным АППА, включая стенозы сонных артерий; с другими факторами, повышающими риск сердечно-сосудистых событий [24]. Алгоритм отбора пациентов для назначения такой комбинированной терапии представлен на рис. 6. Назначение нового режима ДАТ может осуществляться не только кардиологами, но и такими специалистами, как сердечно-сосудистые хирурги, неврологи и терапевты. Это связано с тем, что пациенты, у которых предполагается возможность получения клинических преимуществ от назначения комбинации АСК в дозе 75-100 мг и ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки, могут наблюдаться у этих специалистов.
Эксперты считают, что более широкое внедрение в практику доступных методов выявления атеросклеротиче-ского поражения в различных сосудистых бассейнах - измерение лодыжечно-плечевого индекса, дуплексное сканирование сонных артерий и т.д., будет способствовать повышению эффективности лечения пациентов не только со стабильной ИБС, но и с АППА, не имеющих ИБС, при назначении комбинированной антитромботической терапии.
Проведение комбинированной антитромботической терапии не имеет ограничений по длительности, так как в настоящее время нет каких-либо сведений об основаниях для ее прекращения. Вместе с тем изменение терапии может быть рассмотрено в случае возникновения нежелательного явления, такого как крупное кровотечение, а также в иных ситуациях (хирургическое вмешательство, травма и др.), когда риск возникновения кровотечений становится неприемлемо высоким.
Заключение
Улучшение прогноза является одной из целей при ведении пациентов со стабильной ИБС. Достижение этой цели возможно только при реализации инновационных технологий в лечении этой категории больных. Согласно обновленным рекомендациям ЕОК по ведению пациентов с ХКС, основные инновации в снижении риска развития ишемиче-ских осложнений и смерти заключаются в интенсификации липидснижающей терапии и использовании принципиально новой комбинации антитромботической терапии - сочетания низких доз перорального антикоагулянта ривароксаба-на и АСК. Такая стратегия предназначена главным образом для пациентов с высокими рисками осложнений, в частности при мультифокальном атеросклеротическом поражении.
Публикация подготовлена при поддержке компании АО "БАЙЕР".
Список литературы
1. Федеральная служба государственной статистики (Росстат). Здравоохранение в России. Официальное издание. 2017. Статистический сборник. М., 2017. 170 с.
2. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Bren-tano C, Prescott E, Storey RF, Deaton C, Cuisset T, Agewall S, Dickstein K, Edvardsen T, Escaned J, Gersh BJ, Svitil P, Gilard M, Has-dai D, Hatala R, Mahfoud F, Masip J, Muneretto C, Valgimigli M, Achenbach S, Bax JJ; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. European Heart Journal 2019 Aug 31. pii: ehz425. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425. [Epub ahead of print].
3. Task Force members; Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, Andreotti F, Arden C, Budaj A, Bugiardini R, Crea F, Cuisset T Di Mario C, Ferreira JR, Gersh BJ, Gitt AK, Hulot JS, Marx N, Opie LH, Pfisterer M, Prescott E, Ruschitzka F, Sabaté M, Senior R, Taggart DP, van der Wall EE, Vrints CJ; ESC Committee for practice guidelines; Zamorano JL, Achenbach S, Baumgartner H, Bax JJ, Bueno H, Dean V, Deaton C, Erol C, Fagard R, Ferrari R, Hasdai D, Hoes AW, Kirchhof P, Knuuti J, Kolh P, Lancellotti P, Linhart A, Ni-hoyannopoulos P, Piepoli MF, Ponikowski P, Sirnes PA, Tamargo JL, Tendera M, Torbicki A, Wijns W, Windecker S; Document reviewers; Knuuti J, Valgimigli M, Bueno H, Claeys MJ, Donner-Banzhoff N, Erol C, Frank H, Funck-Brentano C, Gaemperli O, Gonzalez-Jua-natey JR, Hamilos M, Hasdai D, Husted S, James SK, Kervinen K, Kolh P, Kristensen SD, Lancellotti P, Maggioni AP, Piepoli MF, Pries AR, Romeo F, Rydén L, Simoons ML, Sirnes PA, Steg PG, Timmis A, Wijns W, Windecker S, Yildirir A, Zamorano JL. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 2013 0ct;34(38):2949-3003.
4. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burni-er M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitz-ka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2018 Sep;39(1):3021-104.
5. Sabatine MS, Giugliano RP, Pedersen TR. Evolocumab in patients with cardiovascular disease. The New England Journal of Medicine 2017 Aug;377(8):787-8.
6. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. The New England Journal of Medicine 2018 Nov;379(22):2097-107.
7. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Ther-oux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Ter-shakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2015 Jun;372(25):2387-97.
8. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, Dagenais GR, Hart RG, Shestakovska O, Diaz R, Alings M, Lonn EM, Anand SS, Widim-sky P, Hori M, Avezum A, Piegas LS, Branch KRH, Probstfield J, Bhatt DL, Zhu J, Liang Y, Maggioni AP, Lopez-Jaramillo P, O'Don-nell M, Kakkar AK, Fox KAA, Parkhomenko AN, Ertl G, Störk S, Keltai M, Ryden L, Pogosova N, Dans AL, Lanas F, Commerford PJ, Torp-Pedersen C, Guzik TJ, Verhamme PB, Vinereanu D, Kim JH, Tonkin AM, Lewis BS, Felix C, Yusoff K, Steg PG, Metsarinne KP, Cook Bruns N, Misselwitz F, Chen E, Leong D, Yusuf S; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardio-
vascular disease. The New England Journal of Medicine 2017 0ct;377(14):1319-30.
9. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, Steg PG, Storey RF, Jensen EC, Magnani G, Bansilal S, Fish MP, Im K, Bengtsson O, Oude Ophuis T, Budaj A, Theroux P, Ruda M, Hamm C, Goto S, Spinar J, Nicolau JC, Kiss RG, Murphy SA, Wiviott SD, Held P, Braunwald E, Sabatine MS; PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. The New England Journal of Medicine 2015 May;372(19):1791-800.
10. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badi-mon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, Richter DJ, Sabatine MS, Taskinen M-R, Tokgozo-glu L, Wiklund O. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal 2019 Aug 31. pii: ehz455. doi: 10.1093/ eurheartj/ehz455. [Epub ahead of print].
11. Российское кардиологическое общество; Национальное общество по изучению атеросклероза (НОА); Российское общество кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики (РосОКР). Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (VI пересмотр). М., 2017.
12. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet JP, Costa F, Jeppsson A, Juni P, Kastrati A, Kolh P, Mauri L, Montalescot G, Neumann FJ, Petricevic M, Roffi M, Steg PG, Windecker S, Zamorano JL, Lev-ine GN. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: the Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal 2018 Jan;39(3):213-60.
13. Mauri L, Kereiakes K, Yeh RW, Driscoll-Shempp P, Cutlip DE, Steg PG, Normand SL, Braunwald E, Wiviott SD, Cohen DJ, Holmes DR Jr, Krucoff MW, Hermiller J, Dauerman HL, Simon DI, Kandzari DE, Garratt KN, Lee DP, Pow TK, Ver Lee P, Rinaldi MJ, Massaro JM; DAPT Study Investigators. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. The New England Journal of Medicine 2014 Dec;371(23):2155-66.
14. Elmariah S, Mauri L, Doros G, Galper BZ, O'Neill KE, Steg PG, Kereiakes DJ, Yeh RW. Extended duration dual antiplatelet therapy and mortality: a systemic review and meta-analysis. The Lancet
2015 Feb;385(9970):792-8.
15. Udell JA, Bonaca MP, Collet JP, Lincoff AM, Kereiakes DJ, Costa F, Lee CW, Mauri L, Valgimigli M, Park SJ, Montalescot G, Sa-batine MS, Braunwald E, Bhatt DL. Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of randomized trials. European Heart Journal
2016 Jan;37(4):390-9.
16. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, Caforio ALP, Crea F, Goudevenos JA, Halvorsen S, Hin-dricks G, Kastrati A, Lenzen MJ, Prescott E, Roffi M, Valgimigli M, Varenhorst C, Vranckx P, Widimsky P; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: the Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2018 Jan;39(2):119-77.
17. Angiolillo DJ, Capodanno D, Goto S. Platelet thrombin receptor antagonism and atherothrombosis. European Heart Journal 2010 Jan;31(1):17-28.
18. Mitchell JR. Prostaglandins in vascular disease: a seminal approach. British Medical Journal (Clinical Research Edition) 1981 Feb;282(6264):590-4.
19. Alexander JH, Lopes RD, James S, Kilaru R, He Y, Mohan P Bhatt DL, Goodman S, Verheugt FW, Flather M, Huber K, Liaw D,
с
Husted SE, Lopez-Sendon J, De Caterina R, Jansky P, Darius H, Vinereanu D, Cornel JH, Cools F, Atar D, Leiva-Pons JL, Keltai M, Ogawa H, Pais P, Parkhomenko A, Ruzyllo W, Diaz R, White H, Ruda M, Geraldes M, Lawrence J, Harrington RA, Wallentin L; APPRAISE-2 Investigators. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. The New England Journal of Medicine 2011 Aug;365(8):699-708.
20. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. The New England Journal of Medicine 2002 Sep;347(13):969-74.
21. Connolly SJ, Eikelboom JW, Bosch J, Dagenais G, Dyal L, Lanas F, Metsarinne K, O'Donnell M, Dans AL, Ha JW, Parkhomenko AN, Avezum AA, Lonn E, Lisheng L, Torp-Pedersen C, Widimsky P, Maggioni AP, Felix C, Keltai K, Hori M, Yusoff K, Guzik TJ, Bhatt DL, Branch KRH, Cook Bruns N, Berkowitz SD, Anand SS, Varigos JD, Fox KAA, Yusuf S; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2018 Jan;391(10117):205-18.
22. Anand S, Bosch J, Eikelboom J, Connolly SJ, Diaz R, Widimsky P Aboyans V, Alings M, Kakkar AK, Keltai K, Maggioni AP, Lewis BS, Stork S, Zhu J, Lopez-Jaramillo P, O'Donnell M, Commerford PJ, Vinereanu D, Pogosova N, Ryden L, Fox KAA, Bhatt DL, Misselwitz F, Varigos JD, Vanassche T, Avezum AA, Chen E, Branch K, Leong DP,
Bangdiwala SI, Hart RG, Yusuf S; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2018 Jan;391(10117):219-29.
23. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MEL, Björck M, Brodmann M, Coh-nert T, Collet JP, Czerny M, De Carlo M, Debus S, Espinola-Klein C, Kahan T, Kownator S, Mazzolai L, Naylor AR, Roffi M, Röther J, Sprynger M, Tendera M, Tepe G, Venermo M, Vlachopoulos C, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral arterial diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries. Endorsed by: the European Stroke Organization (ESO), the Task Force for the diagnosis and treatment of peripheral arterial diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). European Heart v Journal 2018 Mar;39(9):763-816. ^
24. Карпов Ю.А., Аверков О.В., Андреев Д.А., Васюк Ю.А., Кома- Ö ров А.Л., Марцевич С.Ю., Панченко Е.П., Сапелкин С.В., Яве- id лов И.С., Панов А.В., Галявич А.С., Хасанов Н.Р., Барбараш О.Л., ат Дупляков Д.В., Шалаев С.В. Значение результатов исследова- < ния COMPASS для клинической практики. Заключение совета экспертов от 22 ноября 2017 г Кардиология 2018;58(4):71-5. о.
2019 ESC Guidelines for the Diagnosis and Management
of Chronic Coronary Syndromes: Focus on New Direction of Event Prevention
Yu.A. Karpov
Rational combination of drug therapy and invasive management of stable coronary heart disease, which is the main cause of death in the world, can significantly reduce the risk of cardiovascular complications and improve the quality of life. New European guidelines for the management of chronic coronary syndromes, which incorporate all modern technologies, can significantly improve treatment outcomes. The main innovations in reducing the risk of ischemic complications and death include intensification of lipid-lowering therapy and the use of new combination of antiplatelet therapy - an low dose of oral anticoagulant rivaroxaban and antiplatelet agent acetylsalicylic acid. This strategy is intended primarily for patients with the highest risk of complications, in particular with multifocal atherosclerosis.
Key words: stable coronary heart disease, chronic coronary syndromes, combined antiplatelet therapy, low doses of rivaroxaban, multifocal atherosclerosis.
