CC BY
20
дискуссия
discussion
Ш
МЕСТО HELICOBACTER PYLORI В НОРМОМИКРОБИОЦЕНОЗЕ И ДИСБАКТЕРИОЗЕ МУКОЗНОЙ МИКРОФЛОРЫ ЭЗОФАГОГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ, РАЗВИТИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ, ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРИТА И ЭЗОФАГИТА
Чернин В.В., Червинец В. М., Базлов С. Н. ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздрава России
THE ROLE OF HELICOBACTER PYLORI IN NORMOMICROBIOCENOSIS AND DYSBACTERIOSIS OF MUCOSAL MICROFLORA OF OESOPHAGOGASTRODUODENAL ZONE IN THE CASES OF PEPTIC ULCER, CHRONIC GASTRITIS AND OESOPHAGITIS
Chernin V. V., Chervinets V. M., Bazlov S. N. Tver State Medical Academy
Чернин Вячеслав Васильевич — Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздрава России,
Червинец Вячеслав Михайлович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой микробиологии и вирусологии с курсом иммунологии ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздрава России,
Базлов Сергей Николаевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздрава России
Chernin Vyacheslav V.— MD, professor of department of faculty therapy of the Tver State medical academy Chervinets Vyacheslav M.— MD, professor, the head of the department of microbiology and virology with a course of immunology of the Tver State medical academy
Bazlov Sergey N.— MD, the associate professor of faculty therapy of the Tver State medical academy
Чернин
Вячеслав Васильевич
Chernin Vyacheslav V. [email protected]
Резюме
Цель исследования. Выяснить качественный и количественный состав мукозной микрофлоры эзофагогастроду-оденальной зоны, определить место Helicobacter pylori в нормомикробиоценозе и дисбактериозе при язвенной болезни, хроническом гастрите и эзофагите.
Материалы и методы. Клинико — микробиологические исследования проведены у 50 здоровых лиц-добровольцев, 130 пациентов с язвенной болезнью, 36—хроническим гастритом и 24—хроническим эзофагитом.
Результаты исследования. Helicobacter pylori в 33% случаев вклю-чается в нормомикробиоценоз мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны, состоящий из 12 родов микроорганизмов и выполняет все защитные функции. Рецидив язвенной болезни, обострение хронического гастрита и активный эзофагит сопровождаются дисбактериозом мукозной микрофлоры с избыточным ростом свойственных и несвойственных биотопу микроорганизмов с уменьшением встречаемости Helicobacter pylori.
Заключение. H. pylori в биоценозе мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны не является инфекцией, не имеет самостоятельного значения в развитии язвенной болезни, хронического гастрита и эзофагита, не требует эрадикации.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, мукозная микрофлора, нормомикробиоценоз, дисбактериоз, эзофагогастро-дуоденальная зона, язвенная болезнь, хронический гастрит, эзофагит.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 126 (2): 79-86
Summary
Aim. Determine the qualitative and quantitative composition of the mucosal microflora of oesophagogastroduodenal zone to determine the location of Helicobacter pylori and its place in normomicrobiocenosis and dysbacteriosis in cases of peptic ulcer, chronic gastritis and oesophagitis.
Materials and methods. Clinical and microbiological studies were conducted in 50 healthy individuals-volunteers, 130 patients with peptic ulcer, 36 — chronic gastritis and 24 — chronic esophagitis.
Results of the study. Helicobacter pylori in 33% of cases included in normomicrobiocenosis of mucosal microflora oesophagogastroduodenal zone, which consists of 12 genera of microorganisms and carries out all protection functions. The recurrence of peptic ulcer disease, exacerbation of chronic active gastritis and oesophagitis are accompanied by a dysbacteriosis of mucosal microflora with overgrowth of typical and atypical microorganisms for normal biotope with reduced occurrence of Helicobacter pylori.
Conclusion. Helicobacter pylori in the biocenosis of mucosal microflora of oesophagogastroduodenal zone is not an infection, has no independent significance in the development of peptic ulcer, chronic gastritis and esophagitis, does not require eradication.
Keyword: Helicobacter pylori, mucosal microflora, normomicrobiocenosis. disbacteriosis, oesophagogastroduodenal zone, peptic ulcer, chronic gastritis, oesophagitis
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 126 (2): 79-86
Введение
Хорошо известно, что симбионтная микрофлора желудочно-кишечного тракта, входящая в экосистему организма человека, принимает непосредственное участие в формировании и регуляции многих физиологических реакций и процессов, а дисбиотические ее изменения могут приводить к возникновению различных патологических состояний [1-3].
С 1983 года, с момента обнаружения J.R. Warren и B. J. Marshall Helicobacter pylori, у нас в стране и за рубежом сформировалась точка зрения, что этот микроорганизм мукозной микрофлоры может приводить к хроническому инфицированию слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, иметь ведущее значение в развитии язвенной болезни, хронического гастрита, мальтомы (MALT-лимфо-мы), рака желудка и эзофагита [4-10].
К настоящему времени многочисленными клиническими, эпидемиологическими и микробиологическими исследованиями показано, что род Helicobacter весьма распространен в природе. Его виды обнаружены у обезьян, собак, кошек, овец, хорьков, птиц, а Helicobacter pylori заселяет же-лудочно- кишечный тракт у 30-90% населения
земного шара, что составляет более 3,5 миллиарда человек. По данным молекулярно-биологических исследований «возраст» микроорганизма составляет 10-11 тысяч лет. В разных регионах России микроорганизм выявляется у 60-95% взрослого населения, однако только 20-25% из них страдает различными заболеваниями эзофагогастродуоде-нальной зоны, включая эзофагит, хронический гастрит, язвенную болезнь и опухоли желудка [11,12].
Многолетнее широкое использование мощной антихеликобактерной терапии, которая, как правило, проводилась без учета всей мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны, оказалось не столь оптимистичным и нередко приводило к тяжелым дисбиотическим расстройствам [13-18]. В связи с изложенным целью работы было выяснение качественного и количественного состава мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны у здоровых лиц и пациентов с воспалительно-эрозивно-язвен-ными ее поражениями, места Helicobacter pylori в нормомикробиоценозе и при дисбактериозе, развитии язвенной болезни, хронического гастрита и эзофагита.
Материалы и методы
Обследовано 50 здоровых лиц — добровольцев в возрасте от 18 до 36 лет, 106 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, 24 — язвенной болезнью желудка, 36 — хроническим гастритом и 24 — хроническим эзофагитом. У 27% обследованных больных выявлялся сопутствующий хронический дуоденит. Пациенты наблюдались в период обострения заболеваний.
Помимо общеклинического обследования всем больным проводилась эзофагогастродуоденоско-пия, осуществлялось гистологическое и микробиологическое изучение биоптатов слизистой оболочки из различных участков пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.
Выделение, идентификация микроорганизмов, определение их ферментативной, цитотоксической
70 60 50 40 30 20 10 0
О и О
+J ф
= "5
0 'и
_Q
О
U
_Q Ф
С ^
о и
о
и
о
-Q О Ф
+J
С
ф
"О
О <й
Е о с
Рисунок 1.
Микрофлора эзофагогастродуоденальной зоны здоровых людей (в % выделения).
Рисунок 2.
Частота встречаемости Helicobacter pylori в составе мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны здоровых людей ( в %).
LU
1. Дистальный отдел пищевода
2. Антральный отдел желудка
3. Фундальный отдел желудка
4. Двенадцатиперстная кишка
и антагонистической активности проводились по общепринятым методикам.
Чувствительность микроорганизмов к исследуемым антибактериальным препаратам определялась методом диффузии в агар на среде Muller-Hinton в соответствие с рекомендациями NCCLS (Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests; Approved Standard — Seventh Edition. Document M2-A7, M100-S11, 2000-2001)
с использованием стандартных дисков фирмы ВВЬ. Ингибирующее влияние препарата считалось положительным если он подавлял рост более 50% штаммов микроорганизмов. Характеристика дисбактериоза мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны осуществлялась по предложенным нами критериям его диагностики и классификации (Чернин В.В. и соавт., 2004).
Результаты и обсуждение
Установлено, что у здоровых людей из биоптатов слизистой оболочки пищевода, фундального и ан-трального отделов желудка, двенадцатиперстной кишки в 90% случаев выделялись представители 12 родов микроорганизмов, которые чаще высевались в монокультуре или различных сочетаниях из 2-4 культур (Рис.1).
В 61,1% случаев изолировали стафилококки, в 44,4% — стрептококки и лактобациллы, в 27,7% — кандиды и коринебактерии, в 22,2% — бациллы, микрококки, энтеробактерии, в 16,7% бактероиды, в 5,5% — актиномицеты и нейссерии, в количестве от 2,77 до 5,12 lg КОЕ/г биоптата. H. pylori в монокультуре не встречался и в среднем выявлялся в 33% случаев. В микробиоценозе пищевода он изолировался в 60% случаев, фундального отдела
желудка — в 33,3%, антрального — в 44% и двенадцатиперстной кишки -в 5,5% (Рис.2).
Спектр ферментативной активности микроорганизмов был узким и выражался в продукции уреазы, гемолизина, казеиназы и РНК-азы. Они не имели цитотоксической активности и не обладали антагонистическими свойствами. Эти данные характеризовали нормомикробиоценоз мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны.
В острую фазу рецидива язвенной болезни, фазу выраженного обострения хронического гастрита и эзофагита в эзофагогастродуоденальной зоне определялся избыточный рост мукозной микрофлоры. Из биоптатов слизистой оболочки различных ее отделов во всех случаях изолировались представители 17-28 родов и видов свойственных
Рисунок 3.
Частота встречаемости микроорганизмов в слизистой оболочке периульцерозной зоны при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (в% выделения).
%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
Таблица 1
Ферментативная и цито-токсическая активность мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны при рецидиве и ремиссии язвенной болезни
Микроорганизмы (род/вид)
Ферментативная и цитотоксическая активность микрофлоры только при рецидиве язвенной болезни при рецидиве и в ремиссию язвенной болезни
и несвойственных биотопу микроорганизмов в сочетании 5-10 культур. Более выраженное микробное обсеменение слизистой оболочки наблюдалось в области эрозивно-геморрагических ее поражениях и, особенно, язвенного дефекта (рис. 3).
У 70,8-100% больных выделялись стрептококки и стафилококки. Часто встречались гемолитические стафилококки (у 50% больных), бактерии семейства Enterobacteriaceae (у 66%), бактероиды (у 47,2%), дрожжеподобные грибы рода Candida (у 44,3%), микрококки (у 40,6%), лактобациллы (у 48,1%), реже — коринебактерии (у 23,6%), вейл-лонеллы (у 17%), бациллы (у 16%) и другие микроорганизмы (пептококки, псевдомонады, актино-мицеты, гемофильные бактерии, и др.). Количество микроорганизмов было в пределах 3,15-5,4 lg КОЕ/г биоптата. Микроорганизмы изолировались, в среднем 5-6 в биоптате.
Важно отметить, что хеликобактерии в монокультуре не встречались и выделялись при эзофагите в 5% случаев, при хроническом неатро-фическом гастрите в 18%, атрофическом гастрите в 33%, в периульцерозной зоне при язвенной болезни желудка -17% и двенадцатиперстной кишки -в 33% случаев. Эти данные указывают на отчетливое снижение частоты встречаемости H. pylori в микробиоценозе в период обострений заболеваний, особенно при эзофагите, хроническом неатрофическом гастрите и язвенной болезни желудка, с повышением при язве двенадцатиперстной кишки.
Для выявления признаков патогенности у выделенных микроорганизмов были изучены их ферментативные свойства и цитотоксичность (Табл. 1).
Установлено, что спектр ферментативной активности микроорганизмов, в сравнении с представителями нормомикробиоценоза, расширялся и включал, помимо продукции уреазы, гемолизина, казеиназы и РНК-азы, лецитиназу, плазмокоагу-лазу и каталазу. 72% микроорганизмов имели ци-тотоксические свойства, способность разрушать эпителиальные клетки. Наиболее агрессивными были стафилококки (8 факторов патогенности), псевдомонады (7 факторов), стрептококки и пептококки (6 факторов), кандиды (4 фактора). У хелико-бактерий, как и у кишечной палочки, определялись 3 фактора патогенности, что указывает на их малую агрессивность и отсутствие в дисбактериозе их патогенных штаммов. Уреазу, помимо H. pylori, продуцировали стафилококки, стрептококки, пеп-тококки, микрококки, кандиды, псевдомонады, криптококки, что ставит под сомнение диагностическую ценность уреазного теста для выявления «хеликобактериоза».
Учитывая избыточный рост свойственных и не свойственных для данного биотопа микроорганизмов, обладающих цитотоксичностью и широким спектром факторов патогенности, следует считать, что обострению изучаемых заболеваний сопутствует дисбактериоз мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны 2 и 3 степени, требующий антибактериальной терапии, эффективность которой будет зависеть от четких знаний чувствительности условно-патогенной микрофлоры, включая H. pylori, к используемым препаратам.
Нами было установлено, что наиболее активными препаратами по отношению ко всей условно-патогенной микрофлоре эзофагогастродуоденальной зоны, подавляющими рост 16-20 родов микроорганизмов и 100% штаммов H. pylori, являются амок-сициллин, ампициллин, кларитромицин, офлокса-цин, гентамицин и эритромицин. Широкий спектр действия имеют норфлоксацин, ципрофлоксацин, хлорамфеникол и тетрациклин, но они обладают меньшей активностью по отношению к H.pylori (подавляют рост, соответственно, 72,2, 70,8 и 58,3% штаммов).
С целью выяснения эффективности антибактериальной терапии, направленной на подавление избыточного роста мукозной микрофлоры и эра-дикацию H. pylori, мы провели лечение 77 больным с рецидивом язвенной болезни, которые были разделены на две группы.
Первую группу составили 45 человек в возрасте 48,23±7,25 лет в комплекс терапии которых, помимо препаратов, обладающих нейротропными и репаративными свойствами, улучшающими микроциркуляцию, назначался омепразол в дозе 20мг дважды в сутки на протяжении 10-30 дней. Антибактериальная терапия в этой группе не проводилась.
Во вторую группу вошли 32 пациента в возрасте 51±5,26 лет, в комплекс терапии которым были включены амоксициллин по 1000 мг, кларитромицин по 500 мг и омепразол по 20 мг дважды в день на протяжении 7 суток, что соответствует эради-кационной терапии H. pylori 1 линии.
Результаты лечения показали, что у всех пациентов первой и второй групп наступила кли-нико-эндоскопическая ремиссия и практическое восстановление нормомикробиоценоза мукозной микрофлоры в гастродуоденальной зоне. H. pylori изолировался, в среднем, в 35% случаев. Сроки рубцевания язв и ликвидации симптомов рецидива язвенной болезни были несколько меньше в группе больных, получавших антибактериальную терапию (Табл. 2).
При этом заживление язв происходило как без присутствия, так и при наличии хеликобактерий, что может свидетельствовать об отсутствии в микробиоценозе патогенных штаммов. H. pylori (Табл. 3).
Полученные данные показывают, что пилориче-ские хеликобактерии являются представителями нормальной мукозной микрофлоры желудочно-кишечного тракта и, по-видимому, только в условиях нарушенного микробиоценоза и сниженного природного иммунитета хозяина, как и другие представители условно-патогенной группы микроорганизмов, могут способствовать развитию ауто-инфекционно-воспалительного процесса в слизистой оболочке эзофагогастродуоденальной зоны.
Проведенные исследования позволяют присоединиться к точке зрения, что мукозное сообщество нормальной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны довольно постоянно. Его представители распределены в тонких слоях пристеночного муцина, не обладая антагонистическим взаимодействием, функционируют в составе сложных бактериальных биопленок, сбалансированных по видовому составу [19]. С нашей точки
Таблица 2
Сроки ликвидации основных синдромов рецидива язвенной болезни и рубцевания язвенного дефекта при использовании комплексной и эрадикационной терапии (в днях)
Таблица 3
Варианты встречаемости H. pylori в биоптатах слизистой оболочки гастродуо-денальной зоны до и после лечения рецидива язвенной болезни
Группы Болевой синдром Синдром желудочной Синдром кишечной Сроки рубцевания
диспепсии диспепсии язв
Комплексеая терапия (1 группа) 4.34±4.22 11.6±5.75 11.23±5.33 24.31±6.58
Эрадикационная терапия (2 группа) 3.41±2.35 10.11±3.47 7.82±3.67 21,23±5.44
p >0.05 >0.05 >0.1 >0.1
варианты Наличие H. pylori
Периульцеро зная зона Область рубца Частота,%
1 + - 13
2 - - 54,4
3 + + 19,6
4 - + 13
Таблица 4
Основные функции и положительное влияние пилорических хеликобакте-рий на слизистую оболочку эзофагогастродуоденальной зоны
зрения, это является одним из важных факторов укрепления слизистого барьера, сохранения постоянства мукозной микрофлоры и выполнения ею необходимых для жизнедеятельности макроорганизма защитных функций. Комменсальные хеликобактерии способствуют колонизационной резистентности, стимулируют иммунные механизмы защиты слизистой эзофагогастродуоде-нальной зоны и организма. Есть сведения, что они обладают антимутагенным и антиканцерогенным действием, предотвращают развитие опухолевого процнсса в желудке, рефлюкс-эзофагита
и пищевода Барретта [20-24]. Одной из важных функций хеликобактерий является синтез уреазы, которая у человека и животных образуется только бактериальной флорой, в том числе уреазопо-зитивными энтеробактериями. Бактериальная уреаза в физиологических условиях участвует в азотистом (белковом) обмене. Фермент гидролитически расщепляет постоянно поступающую путем транссудации из плазмы крови в желудок мочевину до аммиака и других щелочных продуктов, чем укрепляет щелочно-бикарбонатный слизистый барьер. Аммиак, вступая в реакцию
с хлористоводородной кислотой, образует нейтральную соль хлорида аммония, тем самым защищает слизистую оболочку эзофагогастро-дуоденальной зоны от агрессивного действия кис-лотно-пептического фактора. Хлорид аммония, как водорастворимая соль, всасывается в тонком кишечнике в кровь и выделяется из организма почками с мочой. Таким путем в желудке расщепляется до 5% образуемой в организме мочевины.
Способность хеликобактерий, совместно с другими уреазопродуцирующими микроорганизмами мукозной микрофлоры, нейтрализовать соляную кислоту в желудке и, тем самым, снижать
агрессивное действие кислотно-пептического фактора на слизистую оболочку гастродуоденальной зоны у здоровых лиц и больных язвенной болезнью подтверждена исследованиями последних лет [25].
Из изложенного следует, что пилорические хе-ликобактерии, как и другие представители нормо-микробиоценоза, повышают резистентность слизистой эзофагогастродуоденальной зоны, выполняют такие основные функции нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта как колонизационная резистентность, иммуномодулирующая, синтетическая, метаболическая, детоксикационная, антимутагенная (Табл. 4).
Выводы
1. Хеликобактерии входят в нормомикробиоценоз мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны и выполняют основные защитные функции нормофлоры желудочно-кишечного тракта.
2. Рецидив язвенной болезни, обострение хронического гастрита, активный эзофагит сопровождаются дисбактериозом с избыточным ростом мукозной микрофлоры, включающей микроорганизмы, обладающие факторами па-тогенности.
3. Частота встречаемости H. pylori в составе дис-бактериоза, по сравнению с нормомикробио-ценозом, отчетливо уменьшается, а изученные факторы патогенности значительно ниже, чем у стафилококков, стрептококков, пептококков, псевдомонад, кандид и соответствует кишечной палочке.
4. Ликвидация активности воспалительно-эро-зивно-язвенного процесса сопровождается восстановлением нормомикробиоценоза мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны.
5. Включение в комплекс лечения язвенной болезни антибактериальных препаратов, соответствующих эрадикационнй терапии 1 линии, несколько сокращает сроки достижения кли-нико-эндоскопической ремиссии и ликвидации дисбактериоза, а рубцевание язв происходит как в отсутствии, так и в присутствии хеликобактерий, что исключает важность их значения в ульцерогенезе.
6. Присутствие H. pylori в биоценозе мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны не является инфекцией, не имеет самостоятельного значения в развитии язвенной болезни, хронического гастрита и эзофагита, не требует эрадикации.
7. Комплексная терапия воспалительно-эрозив-но-язвенных заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки должна включать средства, направленные на ликвидацию избыточного роста мукозной микрофлоры эзофа-гогастродуоденальной зоны и восстановление нормомикробиоценоза.
Редколлегия придерживается мнения, принятого большей частью мировой медицинской общественности, об этиологической роли НР в патогенезе кислотозависимых заболеваний. Это мнение сформулировано в Маастрихтских соглашениях (¡¡¡-¡У) и отражено в Московских соглашениях, принятых депутатами Х съезда НОГР (ЭКГЭ 2010, № 5, с. 113-118) и ХШ съезда НОГР (2013). Редколлегия признаёт право профессора В.В. Чер-нина и руководимой им группы исследователей на своё мнение по этому вопросу, поэтому принято решение опубликовать данную статью. Предлагаем читателям в открытой дискуссии высказать своё отношение к проблеме: надо ли воспринимать НР как угрозу, или, наоборот, — как союзника в борьбе за стабильность и сбалансированность микроэкологических систем организма, а в конечном итоге — за здоровье человека?
Литература
1. Бондаренко В. М., Воробьев А. А. Дисбиозы и препараты с пробиотической функцией. Журн. микро-биол.,2004,№ 1, с. 84-92.
2. Чернин В. В., Парфенов А. И., Бондаренко В. М., Ры-бальченко О. В. Симбионтное пищеварение человека. — Тверь. 2013.
3. Шендеров Б. А. Микробная экология человека и ее роль в поддержании здоровья. Метаморфозы, № 5,2014, с. 72-80.
4. Аруин Л. И., Григорьев П. Я., Исаков В. А., Яковен-ко Э.П. Хронический гастрит, Амстердам,1993.
5. Ивашкин В. Т. Helicobacter pylori: биологические характеристики, патогенез, перспективы эрадикации.
Российский ж. гастроэнтерол., гепатол., 1997, № 1, с. 21-23.
6. Пиманов С. И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. Руководство для врачей. Н. Новгород, 2000.
7. Исаков В.А., Доморадский И.В. Хеликобактериоз. М.:- Медтехника,2003.
8. Дегтярева И. И. Клиническая гастроэнтерология. Руководство для врачей. — М; с. 28-149.
9. Лазебник Б. Л. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология,2010,№ 5, с. 113-120.
10. Graham D.Y. Helicobacter pylori and peptic ulcer re-aling. Gastroenterology, 1989, Vol.96 (Suppl.), p. 615-625.
11. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Трухманов А.С. Пищевод Барретта. М.: »Шико», Т. 1. — с. 61-84.
12. Барышникова Н.В., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. Современные аспекты состояния проблемы Helicobacter pylori ассоциированных заболеванимй. Гастроэнтерология под ред. Л.Б. Лазебника, П.Л. Щербакова. М.:2011, С. 102-134.
13. Щербаков П.Л. Эпидемиология инфекции Helicobacter pylori. Российск.ж. гастроэнтерол. гепа-тол.,1999, № 2, с. 8-11.
14. Бутов М.А., Алебастров А.П., Кузнецов П. С. Язвенная болезнь. Инфекция или вегетоневроз? Рязань, 2004.
15. Филимонов Р.М. Подростковая гастроэнтерология. М:, 2008.
16. Парфенов А.И. Энтерология. — М:, 2009.
17. Циммерман Я. С. Нерешенные и спорные проблемы современной гастроэнтерологии М:, 2013.
18. Hamada H. Haruma K..Mihara M. et al. Hight incidence of reflux esophagitis after eradication therapy for Helicobacter pylori: Impacts of hiatal hernia and corpus gastritis. Aliment. Pharmacol. Ther., 2000, Vol.14, p. 729-735.
19. Рыбальченко 18. О.В., Бондаренко В.М., Добрица В.П. Атлас ультраструктуры микробиоты кишечника человека. С.-Петербург, 2008.
20. Ахмедов В. А., Афанасьева И.Н., Турилова Е. С. Частота встречаемости, клинические и эндоскопические проявления гастроэзофанальной рнфлюксной болезни у больных после эрадикации Helicobacter pylori. Си-бирск. ж. гасроэнтерол., гепатол., 2001, № 13, с. 119-120.
21. Чернин В. В., Червинец В. М., Бондаренко В. М., Баз-лов С. Н. Язвенная болезнь, хронический гастрит и эзофагит в аспекте дисбактериоза эзофагогастродуоденальной зоны. Тверь, 2004.
22. Чернин В. В., Бондаренко В. М., Червинец В. М., Баз-лов С.Н. Дисбактериоз мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны. М.: МИА, 2011.
23. Vaezi M.F, et al. Cag A-positive strains of Helicobacter pylriori may protect against Barret s oesophagus. Amer. J. gastroenterology, 2000, Vol, 95, 2206-2211.
24. Siman J.H. et al. Helicobacter pylori infection is assotit-ed risk of developing esophageal neoplasms. Helicobacter, 2001, Vol. 6, p. 310-316.
25. Вартанова Н. О., Арзуманян В. Г. Определение скорости продукции и гидроксиламинов Helicobacter pylrori в желудке. .Журн. микробиол., 2008, № 5. — с. 107-109.
