CC BY
28
Местный иммунитет дыхательных путей и коррекция его нарушений иммуноглобулинами для внутривенного введения у недоношенных новорожденных детей с ИВЛ-ассоциированной пневмонией
Е.В. Ветрова, М.В. Кушнарева, Г.М. Дементьева, Е.П. Житова
Local respiratory tract immunity and correction of its disorders with intravenous immunoglobulins in preterm neonatal infants with artificial ventilator-associated pneumonia
E.V. Vetrova, M.V. Kushnareva, G.M. Dementyeva, E.P. Zhitova
Родильный дом городской клинической больницы №70, Москва; Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий
Статья посвящена проблеме фармакологической коррекции местного иммунитета дыхательных путей у недоношенных новорожденных с ИВЛ-ассоциированной пневмонией. Установлен иммунокорригирующий эффект иммуноглобулинов для внутривенного введения: возрастание в дыхательных путях уровня IgG, IgM, IgA и активности ферментов нейтрофилов. У детей, получавших эти препараты, быстрее наступило клиническое выздоровление, реже встречались осложнения и исход в сепсис.
Ключевые слова: новорожденные, пневмония, препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения.
The paper deals with the pharmacological correction of local immunity of the respiratory tract in preterm neonatal infants with ventilator-associated pneumonia. Intravenous immunoglobulins have been ascertained to have an immunomodulator effect in increasing the airway levels of IgG, IgM, and IgA and the neutrophilic activity of enzymes.
Key words: neonates, pneumonia, intravenous immunoglobulins.
Эффективное лечение тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных новорожденных детей не теряет своей актуальности. Несмотря на снижение младенческой смертности за последние 5 лет с 14,6 до 11,2 на 1000 родившихся живыми детей, этот показатель продолжает оставаться высоким [1]. В структуре причин неонатальной смертности тяжелая инфекция составляет около 36% [2].
Широкое применение инвазивных методов лечения, в том числе аппаратной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в условиях физиологического дефицита иммунной системы и недостаточности факторов местной неспецифической противоинфекционной защиты у недоношенных новорожденных может привести к развитию таких осложнений, как ИВЛ-ассоциированная пневмония и сепсис. Однако возможности антибактериального лечения зачастую не позволяют эффективно влиять на инфекционный процесс вследствие поливалентной устойчивости нозокомиальной микрофлоры и возбудителей внутриутробной ин-
© Коллектив авторов, 2007
Ros Vestn Perinatal Pediat 2007; 6:13-20
Адрес для корреспонденции: 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
фекции к антибактериальным препаратам, а также значительной распространенности грибковых патогенов. Перечисленные факты определяют повышенный интерес педиатров к применению им-мунокорригирующих лекарственных средств при лечении тяжелой инфекции, в том числе ИВЛ-ас-социированной пневмонии у недоношенных новорожденных. Наиболее перспективными являются препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения [3, 4]. Однако до настоящего времени их назначение при тяжелой инфекции новорожденных, находящихся на ИВЛ, не является обязательным [3], а мнения исследователей об эффективности их применения в неонатальном периоде расходятся [4—7]. Не определены также оптимальные сроки назначения иммуноглобулинов для внутривенного введения у недоношенных новорожденных, находящихся на ИВЛ. Перечисленные факты диктуют необходимость более глубокого исследования механизмов иммунокорригирующе-го действия указанных препаратов, в частности их влияния на местный иммунитет в очаге воспаления у таких детей.
Цель исследования: выявить особенности местного иммунитета дыхательных путей и оценить эффективность коррекции его нарушений пре-
паратами иммуноглобулинов для внутривенного введения у недоношенных новорожденных детей с ИВЛ-ассоциированной пневмонией.
Характеристика детей и методы исследования
Под наблюдением находились 118 недоношенных новорожденных детей с гестационным возрастом при рождении от 27 до 37 нед и массой тела 870— 2700 г, которым с 1-х суток жизни проводилась ИВЛ по поводу синдрома дыхательных расстройств. Все дети были разделены на 4 группы. По массе тела и гестационному возрасту при рождении группы детей были репрезентативными.
В 1-ю группу вошли 20 детей с реактивным трахеитом. Эту группу считали «условным контролем», а показатели местного иммунитета — «условной нормой», так как незначительный воспалительный процесс в дыхательных путях был обусловлен только механическим воздействием интубационной трубки без участия инфекционных агентов, что подтверждалось отсутствием клинических проявлений инфекции и высевом только непатогенных микроорганизмов (Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis anhaemoliticus, Sarcina flava, Corinebacterium sicca) из трахеобронхиальных аспиратов в количестве, не имеющем этиологического значения (менее 10 КОЕ в 1 мл аспирата) [8].
У всех обследованных детей 2—4-й группы на 3—4-е сутки жизни развилась пневмония. Этиологическая структура была представлена бактериальными возбудителями (энтеробактерии, псевдомонады, эпидермальный и золотистый стафилококки, энтерококки, бактероиды, гемофилы), грибами рода Candida, а также внутриклеточными микроорганизмами (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы). Большинство штаммов были полирезистентны к антибактериальным препаратам и сохраняли чувствительность к 1—2 антибиотикам. Дети с пневмонией получали антибактериальную, посиндромную, инфузионную терапию и парентеральное питание.
Во 2-ю группу вошли 16 детей с ИВЛ-ассоции-рованной пневмонией. Начиная со 2-х суток жизни в комплекс лечебных мероприятий у этих детей были включены инфузии одного из препаратов стандартных иммуноглобулинов для внутривенного введения в течение 3 дней ежедневно: окта-гам в дозе 500 мг/кг у 6 детей, пентаглобин в дозе 250 мг/кг у 5 детей, иммуноглобулин нормальный человека для внутривенного введения в дозе 400 мг/кг у 5 детей.
В 3-ю группу были включены 47 новорожденных с ИВЛ-ассоциированной пневмонией, получавших иммуноглобулины для внутривенного введения в остром периоде заболевания в течение 3 дней подряд, начиная с 5—8-х суток болезни. При этом для комплексного лечения пневмонии 27 де-
тям был назначен пентаглобин в дозе 250 мг/кг, 20 детям — интраглобин в дозе 6—8 мл/кг в сутки.
В 4-ю группу (сравнения) вошли 35 новорожденных с ИВЛ-ассоциированной пневмонией, для лечения которых иммуноглобулины для внутривенного введения не применялись.
У всех детей исследовали местный иммунитет дыхательных путей. Исследование включало определение в трахеобронхиальных аспиратах его клеточного состава (в %), активности ферментов нейтрофилов — миелопероксидазы, кислой фосфатазы, щелочной фосфатазы, которую выражали в условных единицах (усл.ед.), и НАДФ-оксидазы в реакции с нитросиним тетразолием (НСТ-тест) с учетом процента нейтрофилов, содержащих зерна формазана [9], спектра лимфоцитов по CD-маркерам [10], концентрации иммуноглобулинов классов G, Л, M и лизоцима модифицированным методом Манчини [11].
В 1-й группе исследование местного иммунитета дыхательных путей проводили в 1—2-е и на 3—5-е сутки жизни; во 2-й группе— на 2-е сутки жизни до назначения иммуноглобулинов для внутривенного введения, через 24 ч после первой инфузии препарата (на 3-и сутки жизни) и через 3 сут после окончания курса (на 7-е сутки жизни). В 3-й группе местный иммунитет исследовали на 2-е сутки жизни, в начале заболевания на 3—4-е сутки жизни, в остром периоде пневмонии до введения иммуноглобулинов на 5—8-е сутки заболевания, через 24 ч после первой инфузии иммуноглобулинов и через 3 сут после окончания трехдневного курса иммунотерапии (на 12—16-е сутки жизни). В 4-й группе (сравнения) состояние локального иммунитета определяли на 2-е сутки жизни, в начале заболевания на 3—4-е сутки жизни, в динамике его развития в остром периоде на 6—8-е сутки жизни, а также перед экстубацией при наличии положительной клинической динамики на 9—14-е сутки жизни. Результаты исследований показателей местного иммунитета детей представлены в табл. 1—6.
Исследования проводились с информированного согласия родителей и с разрешения Этического комитета Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В дыхательных путях у недоношенных новорожденных детей с синдромом дыхательных расстройств, находящихся на ИВЛ и не имеющих инфекцион-но-воспалительных заболеваний (1-я группа), показатели клеточного иммунитета, активность ферментов нейтрофилов и концентрация лизоцима не изменялись на протяжении всего периода искусственной вентиляции (см. табл. 1, 2). В первые 2 сут жизни в трахеобронхиальных аспиратах не об-
Таблица 1. Клеточный состав (в %) и активность ферментов нейтрофилов (в усл. ед.) в трахеобронхиальных аспиратах у детей 1-й группы — недоношенных новорожденных с синдромом дыхательных расстройств, находящихся на ИВЛ (я=20)
Показатель 1—2-е сутки жизни 3—5-е сутки жизни
Нейтрофилы 44,9+8,51 46,5+7,60
Лимфоциты 25,4+5,30 24,8+3,80
Макрофаги 29,7+5,20 30,8+5,0
Эозинофилы 0 0
Лимфоциты:
CD3 50,6+6,0 54,0+4,6
CD4 29,8+4,2 30,2+3,81
CD8 21,4+3,32 23,3+3,4
CD16 14,1+2,01 15,1+1,61
CD22 17,6+3,39 17,5+2,70
CD25 6,8+1,32 6,9+1,30
Кислая фосфатаза 204,0+17,0 217,5+20,2
Щелочная фосфатаза 205,0+30,0 210,0+18,5
Миелопероксидаза 183,0+37,0 206,5+14,4
НСТ-тест, % 49,0+2,5 57,3+4,2
наруживались иммуноглобулины. На 3—5-е сутки жизни у половины обследованных выявлялся ^М, у 65% — IgG, что было связано, по-видимому, с повышением проницаемости сосудов и слизистой дыхательных путей в условиях ИВЛ. IgA отсутствовал у всех детей. Обращала на себя внимание высокая активность в трахеобронхиальных аспиратах ферментов нейтрофилов и доля нейтрофилов, активных в НСТ-тесте, соответствующих нормальным показателям этих клеток в крови [9].
В трех исследуемых группах недоношенных новорожденных детей с пневмонией показате-
ли местного иммунитета дыхательных путей на 2-е сутки жизни не различались. Не было различия также между показателями этих пациентов и детей из группы «условной нормы», за исключением НСТ-теста (см. табл. 3—5). Последний был достоверно снижен у больных с пневмонией, что указывало на слабую способность нейтрофилов продуцировать активные формы кислорода и участвовать в фагоцитозе. У всех детей с пневмонией, как и у новорожденных без инфекции, на 2-е сутки жизни в трахеобронхиальных аспиратах не удалось выявить IgG, IgA, ^М ни в одном случае, что сви-
Таблица 2. Содержание иммуноглобулинов (в мг на 1 мг альбумина) и лизоцима (в мкг/мл) в трахеобронхиальных аспиратах у детей 1-й группы (и=20)
Показатель 1—2-е сутки жизни 3—5-е сутки жизни Частота выявления «Р» на 3—5-е сутки жизни
0 0 0
^М 0 1,17+0,566 (0,02-4,5) 0,5
ДО 0 0,61+0,176 (0,1-5,8) 0,65
Лизоцим 1,55+0,36 (0,5-4,3) 1,2+0,33 (0,5-4,0) 1,0
Примечание. В скобках приведены пределы колебания концентрации иммуноглобулинов и лизоцима.
Таблица 3. Клеточный состав (в %) и активность ферментов нейтрофилов (в усл.ед.) в трахеобронхиальных аспиратах у детей 2-й группы — недоношенных новорожденных с ИВЛ-ассоциированной пневмонией в динамике лечения препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения (я=16)
Показатель 2-е сутки жизни до введения препарата Через 24 ч после первого введения препарата Через 3 сут после окончания курса (7-е сутки жизни)
Нейтрофилы 33,3+3,35 49,8+4,08* 52,7±3,15*
Лимфоциты 30,9+2,42 24,7+2,03 27,9±3,15
Макрофаги 33,4+2,46 23,9+3,3* 17,1±2,28*
Эозинофилы 2,3+0,72 3,3+0,43 5,0±0,53*
Лимфоциты:
CD3 51,2+2,58 52,9+2,49 56,1+1,5
CD4 21,6+1,19 23,2+1,24 26,9+0,71*
CD8 22,9+1,21 23,4+1,0 23,5+0,86
CD16 13,6+0,76 14,8+0,94 14,5+0,8
CD22 16,2+3,4 17,9+3,15 17,5+2,10
CD25 6,25+0,50 6,6+0,42 6,3+0,4
Кислая фосфатаза 179,9+7,99 209,0+7,5* 222,0+6,46*
Щелочная фосфатаза 181,4+7,9 210,9+7,1* 215,1+7,57*
Миелопероксидаза 156,8+8,35 226,3+10,0* 225,2+9,12*
НСТ-тест, % 26,4+2,07л 45,3+2,87* 42,5+3,81*
Примечание. Различия достоверны по сравнению: * — с исходными показателями до лечения; л — с «условной нормой».
детельствовало об отсутствии гуморальной проти-воинфекционной защиты в дыхательных путях.
На дальнейшие изменения в состоянии местного иммунитета у детей с пневмонией оказывали влияние лечебные мероприятия. В 4-й группе детей, нелеченных иммуноглобулинами для внутривенного введения (см. табл. 5, 6), на 3—5-е сутки жизни (начало пневмонии) в трахеобронхиальных аспиратах появились иммуноглобулины. Так, у 6 (17%*) из 35 детей был обнаружен IgG, в том числе у 5 (14%) детей одновременно был выявлен IgM, что было в 3,8 и 3,6 раза реже, чем у детей 1-й группы. Кроме того, у больных пневмонией концентрация IgG была существенно (в 12 раз) ниже. Таким образом, развитие заболевания у большинства детей 4-й группы происходило на фоне отсутствия местного гуморального иммунитета или его крайне низкой активности.
В дальнейшем в остром периоде пневмонии на 7—8-е сутки жизни частота выявления и концен-
* Так как количество больных <100, здесь и далее % вычислен условно.
трация иммуноглобулинов в трахеобронхиальных аспиратах у этих детей увеличилась. Существенно (в 3,4—4,3 раза) возрос уровень IgG, и отмечалась тенденция к увеличению количества лизоцима. Однако показатели IgG не достигли «условной нормы» и были ниже ее в 2,8—3,4 раза. Концентрация IgM в остром периоде заболевания увеличивалась незначительно и оставалась ниже нормы в 11—12 раз. В разгар пневмонии IgG выявлялся у 16 (46%) детей 4-й группы, IgM — у 12 (34%). На этом этапе у 12 (34%) детей был выявлен IgA в следовых количествах. Показатели гуморального иммунитета практически оставались без изменения до экстуба-ции. Появление иммуноглобулинов и увеличение их концентрации в дыхательных путях в остром периоде пневмонии, по-видимому, было связано с усилением их синтеза в ответ на антигенную стимуляцию бактериальных возбудителей и повышение проницаемости капилляров и слизистой в очаге воспаления [12]. Вместе с тем отсутствие иммуноглобулинов в трахеобронхиальных аспиратах у половины больных пневмонией 4-й группы или их невысокий уровень у остальных детей не обе-
Таблица 4. Клеточный состав (в %) и активность ферментов нейтрофилов (в усл.ед.) в трахеобронхиальных аспиратах у детей 3-й группы — недоношенных новорожденных с ИВЛ-ассоциированной пневмонией в динамике лечения препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения (и=47)
Показатель 2-е сутки жизни До введения препарата Через 24 ч после первого введения препарата Через 3 сут после окончания курса (12—16-е сутки жизни)
Нейтрофилы 35,8+7,58 31,6+9,1 37,1+7,2 43,4+5,50
Лимфоциты 23,6±3,86 26,0+6,4 20,6+5,4 13,8+4,2
Макрофаги 40,5+5,94 40,0+9,4 40,2+5,4 41,9+7,2
Эозинофилы 1,5+0,28 2,5+0,91* 2,3+0,2* 1,0+0,81
Лимфоциты:1
CD3 45,7+2,63 52,0+6,7 48,9+0,7 46,3+5,0
CD4 24,5+1,24 30,4+3,5 29,4+4,5 27,5+3,1
CD8 20,3+1,24 21,7+3,6 21,1+3,0 21,3+2,7
CD16 15,1 + 1,06 16,0+1,9 16,1+1,4 16,8+1,1
CD22 19,2+2,16 20,5+3,1 21,4+4,8 21,4+2,4
CD25 7,8+0,90 7,5+1,9 7,0+0,9 8,7+1,1
Кислая фосфатаза 161,6+14,3 185,5+18,0 194,0+17,0 199,0+9,1*
Щелочная фосфатаза 173,7+13,53 169,5+25,0 204,0+15,1 210,5+14,0
Миелопероксидаза 185,9+14,50 191,5+26,0 214,0+26,2 201,0+14,4
НСТ-тест, % 32,9+3,41л 40,0+6,7 61,0+5,7* ** 52,1+5,1*
Примечание. Различие достоверно по сравнению: * — с исходным значением; ** — с показателем до первого введения иммуноглобулина (р<0,001); л — с «условной нормой».
1 Субпопуляции лимфоцитов даны в % от общего числа лимфоцитов.
спечивает адекватную противоинфекционную защиту, что приводит нередко к смене возбудителя, развитию вторичной инфекции и осложнений.
Клеточный иммунитет трахеобронхиальных аспиратов практически не менялся в динамике острого периода пневмонии у детей 4-й группы. Отмечалось только увеличение в 2 раза процентного содержания эозинофилов, что, возможно, связано с реакцией на лекарственную терапию и сенсибилизирующее действие бактериальных антигенов. Увеличивалась также активность нейтрофилов в НСТ-тесте к моменту экстубации, что можно рассматривать как положительную динамику в фагоцитарной системе трахеобронхиальных аспиратов.
В группе детей с пневмонией, получивших лечение иммуноглобулинами для внутривенного введения начиная со 2-го дня жизни (2-я группа), уже через сутки после первой инфузии препарата отмечались существенные положительные сдвиги в состоянии местного иммунитета дыхательных путей (см. табл. 3, 6). Так, у всех 16 новорожденных в трахеобронхиальных аспиратах появился
IgG, концентрация которого колебалась в широких пределах от 0,06 до 10 мг на 1 мг альбумина, у 6 детей был выявлен ^М (от 0,07 до 0,83 мг на 1 мг альбумина) и у 6 детей — IgA (от 0,024 до 0,45 мг на 1 мг альбумина). Средняя по группе величина IgG была выше «условной нормы» в 5 раз. Широкий диапазон колебаний концентрации иммуноглобулинов, по всей вероятности, связан с разной степенью их проницаемости из кровяного русла в ткани, с интенсивностью расходования иммуноглобулинов в ходе иммунологических реакций при их взаимодействии с антигенами, со скоростью выведения иммунных комплексов и интенсивностью процессов катаболизма иммуноглобулинов. Возможно, на содержание иммуноглобулинов в ткани и в просвете дыхательных путей влияют также наличие отека и частота санирующих мероприятий.
Через сутки после первого введения препарата у детей 2-й группы происходило перераспределение клеточного состава трахеобронхиальных аспи-ратов в сторону увеличения доли нейтрофилов и уменьшения доли макрофагов. При этом актив-
Таблица 5. Клеточный состав (в %) и активность ферментов нейтрофилов (в уол.ед.) в трахеобронхиальных аспиратах у детей 4-й группы — недоношенных новорожденных с ИВЛ-ассоциированной пневмонией, получавших базисную терапию (n=35)
Показатель 2-е сутки жизни 3—4-е сутки жизни 7—8-е сутки жизни 9—16-е сутки жизни
Нейтрофилы 31,4+4,8 37,1+2,36 36,2+6,29 40,0+2,55
Лимфоциты 28,6+2,5 26,7+2,7 29,0+3,49 23,5+1,43
Макрофаги 39,4+4,2 33,8+1,42 32,3+4,0 34,5+2,31
Эозинофилы 1,3+0,8 1,5+0,21 2,75+0,53* 2,79+0,57*
Лимфоциты:
CD3 51+3,4 45,5+2,02 47,0+2,34 49,0+1,84
CD4 27,0+2,0 26,5+2,26 27,6+1,61 28,3+1,06
CD8 23,6+1,6 20,9+1,56 20,4+1,47 22,4+1,10
CD16 14,4+1,5 14,9+1,21 16,6+1,05 15,4+0,65
CD22 24,0+2,1 19,9+1,46 23,1+2,05 22,3+1,28
CD25 7,0+0,7 6,1+0,40 6,8+0,46 6,5+0,46
Кислая фосфатаза 200,1+18,0 184+6,3 198,5+7,93 196,8+8,87
Щелочная фосфатаза 159,0+14,0 163,3+6,7л 169,6+13,45л 177,4+10,91
Миелопероксидаза 181,0+10,4 170,3+12,11 194,5+10,85 185,6+9,97
НСТ-тест, % 34,0+5,6л 31,3+2,31л 34,9+2,22л 49,8+2,16* **
Примечание. Различия достоверны по сравнению: * — с показателем до и в начале пневмонии; ** — с показателем на 7—8-е сутки жизни; л — с «условной нормой».
ность всех изучаемых ферментов нейтрофилов значительно увеличилась, что свидетельствовало об усилении поглотительной, киллерной и переваривающей способности клеток. Активность нейтрофилов в НСТ-тесте возросла до нормальных значений. После окончания курса иммунотерапии через 3 сут практически у всех детей 2-й группы показатели местного иммунитета дыхательных путей соответствовали «условной норме» или превышали ее. IgG и лизоцим присутствовали у всех детей, а их средняя по группе концентрация была достоверно выше «условной нормы». IgM был обнаружен уже у 10 из 16 детей, IgA — у такого же количества, а их средние величины по группе практически не изменились.
У детей этой группы после курса иммунотерапии концентрация IgG, IgM и IgA в трахеоброн-хиальных аспиратах была выше в 9,7 (p<0,05), 3,6 (p<0,01) и 2,6 (p>0,25) раза соответственно, чем у детей 4-й группы, получавших базисную терапию. Сохранялось преобладание нейтрофилов над макрофагами, высокая активность ферментов ней-трофилов, в том числе в НСТ-тесте. Отмечалось
лишь незначительное увеличение доли СD4-лим-фоцитов, что согласуется с данными литературы о супрессорном эффекте препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения [6, 7]. Однако процентное содержание CD4-лимфоцитов оставалось в пределах нормы.
При сравнении показателей местного иммунитета было установлено, что у детей 2-й группы, получивших лечение иммуноглобулинами в начале заболевания, местная противоинфекционная защита дыхательных путей была намного лучше, чем у детей, находившихся на базисной терапии (4-я группа). Так, в начале заболевания у этих детей на фоне иммунотерапии концентрация IgG и IgM была выше в 63 и 4,2 раза (^<0,001) соответственно, а в остром периоде — в 12 (p<0,02) и 3,5 (^<0,01) раза соответственно, чем у детей, не получавших иммуноглобулины. IgA в начале заболевания был обнаружен только у детей, находившихся на иммунотерапии, а в разгар пневмонии его уровень в сравниваемых группах достоверно не различался.
У детей 2-й группы в начале пневмонии отмечалась более высокая активность щелочной фос-
Таблица 6. Содержание иммуноглобулинов (в мг на 1 мг альбумина) и лизоцима (в мг/мл) в трахеобронхиальных аспиратах у недоношенных новорожденных с ИВЛ-ассоциированной пневмонией, получивших лечение иммуноглобулинами (2-я и 3-я группы) и находящихся на базисной терапии (4-я группа)
Группа детей и период обследования IgA IgM IgG Лизоцим
2-я группа:
до введения иммуноглобулинов (2-е сутки жизни) 0 0 0 2,1+0,18
через сутки после первой инфузии иммуноглобулинов 0,24+0,069 0,39+0,08 3,2+0,13л 3,0+0,58л
через 3 сут после курса лечения 0,24+0,09 0,52+0,12 2,1+0,77л 3,1+0,47л
3-я группа:
2-е сутки жизни (до развития пневмонии) 0 0,05+0,003 0,044+0,009 1,42+0,25
до введения иммуноглобулинов (5—8-е сутки пневмонии) 0,06+0,002 0,078+0,019 0,052+0,012 1,40+0,5
через сутки после первой инфузии иммуноглобулинов 0,4+0,026* 0,49+0,12* 1,32+0,5* 1,54+0,40
через 3 сут после курса лечения 0,20+0,09 0,36+0,08* 1,1+0,11* 1,6+0,34
4-я группа:
2-е сутки жизни (до развития пневмонии) 0 0 0 1,5+0,18
3—4-е сутки жизни (начало пневмонии) 0 0,093+0,026л 0,051+0,012л 1,5+0,16
7—8-е сутки жизни (острый период пневмонии) 0,08+0,031 0,15+0,029л 0,173+0,042*л 1,9+0,125
9—16-е сутки жизни (острый период пневмонии) 0,093+0,028 0,141+0,059л 0,217+0,075*л 1,93+0,25
Примечание. Различие достоверно по сравнению: * — с исследованием до введения иммуноглобулинов; л мой».
с «условной нор-
фатазы нейтрофилов(^<0,01), кислой фосфатазы (p<0,001), миелопероксидазы (p<0,05), более высокий показатель НСТ-теста (p<0,001) в трахео-бронхиальных аспиратах, а уровень лизоцима был в 2 раза выше (p<0,02). В разгар заболевания у этих детей также сохранялась более высокая активность щелочной фосфатазы нейтрофилов (p<0,01) и более высокая концентрация лизоцима (p<0,02). Таким образом, раннее применение иммуноглобулинов для внутривенного введения обеспечивало хорошую противоинфекционную защиту в дыхательных путях, направленную на купирование воспалительного процесса и санацию очага инфекции.
У детей 3-й группы, получавших препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения в остром периоде пневмонии, начиная с 5—8-го дня заболевания (см. табл. 4, 6) показатели местного иммунитета до иммунотерапии соответство-
вали показателям у детей из группы сравнения, находившихся на базисной терапии (4-я группа). Назначение указанных препаратов способствовало существенному улучшению клеточного и гуморального иммунитета дыхательных путей, но оно было менее выраженным, чем у детей 2-й группы. Через сутки после первой инфузии иммуноглобулинов увеличились частота обнаружения IgA (с 23 до 38%), IgG (с 47 до 94%) и IgM (с 34 до 43%) и их концентрация. Средние значения IgM у детей 2-й и 3-й групп не различались. Содержание IgG в трахеобронхиальных аспиратах было выше у детей 2-й группы с ранним применением препаратов (p<0,001), а IgA — наоборот, выше у больных 3-й группы с более поздним его назначением (p<0,05), что, по-видимому, связано с различием проницаемости этих классов иммуноглобулинов в ткани на разных этапах заболевания.
Через 3 сут после окончания курса иммунотерапии концентрация иммуноглобулинов в трахео-бронхиальных аспиратах у детей 3-й группы была достаточно высокая и достоверно не отличалась от средних показателей у детей 2-й группы. Вместе с тем уровень IgG и IgM был выше (p<0,001 и p<0,05 соответственно), чем у больных 4-й группы, получавших базисную терапию, что указывало на стойкий фармакологический эффект.
Влияние препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения на функциональную активность клеточного иммунитета было менее выражено при их позднем применении, чем при раннем назначении. Так, у детей 3-й группы среди ферментов нейтрофилов стимуляция активности имела место только в отношении кислой фосфа-тазы, которая повысилась после окончания курса иммунотерапии. Активность нейтрофилов в НСТ-тесте увеличилась через сутки от начала лечения и оставалась высокой до конца наблюдения. В клеточном составе отмечалось увеличение процента эозинофилов к 5—8-му дню заболевания по сравнению с показателем до начала пневмонии. Однако эозинофилы встречались только у 4 больных, и их доля в клеточном составе увеличилась незначительно — от 1—2 до 4%.
Следует отметить, что спектр лимфоцитов у детей с пневмонией практически не менялся в динамике заболевания независимо от характера лечения. Как отмечалось выше, исключение составил показатель CD4-лимфоцитов, который незначительно увеличился у детей, леченных иммуноглобулинами, но при этом его величина оставалась в пределах нормы. Таким образом, соотношение субпопуляций лимфоцитов было довольно ста-
ЛИТЕРАТУРА
1. Володин Н.Н. Показатели смертности и рождаемости в Российской Федерации. Педиатрия 2006; 1: 5—7.
2. The World Health Report 2005. Make every mother and child count. WHO 2005; 229.
3. Заплатников А.А. Иммуноглобулины для внутривенного введения в практике педиатра: критерии выбора и показания к применению. Рос вестн перинатол и педиат 2001; 4: 47—52.
4. АнтоновА.Г., Ашиткова Н.В., Бирюкова Т.В. и др. Формуляр по использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в неонатологии. Изд. Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. М 2006; 29.
5. Коваль Г.С., Самсыгин С.А., Кузнецова Л.К. Особенности иммунитета глубоконедоношенных новорожденных при инфекционно-воспалительных заболеваниях. Рос вестн перинатол и педиат 1999; 2: 8—11.
6. AukrustP., Meuller F. Modulation of lymphocyte and mo-nocyte activity intravenous immunoglobulin administration in vivo. Clin Exp Immunol 1997; 107: 1: 50—56.
бильным и практически не зависело от применяемой фармакотерапии.
Непосредственных либо отдаленных (аллергические реакции, гипертермия, нестабильность гемодинамики, олигурия, азотемия) осложнений применения иммунных препаратов у больных 2-й и 3-й групп мы не наблюдали. Положительный иммуно-корригирующий эффект у этих детей сопровождался более благоприятным течением заболевания. Так, у больных, получавших иммуноглобулины для внутривенного введения, в 2 раза реже, чем в 4-й группе, отмечалась реинфекция и требовалось назначение нового курса антибиотиков, в среднем на 13 дней быстрее наступило клиническое выздоровление, в 2 раза реже встречались осложнения (бронхолегочная дисплазия) и исход в сепсис, продолжительность антибиотикотерапии была на 7 дней меньше. Наименьшая длительность ИВЛ, пневмонии и пребывания в отделении реанимации, а также меньшая частота встречаемости ателектазов и отеков легкого были зарегистрированы у детей 2-й группы — при раннем (на 2-е сутки жизни) назначении иммуноглобулинов для внутривенного введения.
Таким образом, применение препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения у детей с пневмонией на разных этапах заболевания существенно улучшило состояние как клеточного, так и гуморального звена местного иммунитета дыхательных путей на протяжении всего периода иммунотерапии и в течение 3 дней после окончания курса. Наилучшие результаты были получены при раннем назначении препаратов, на 2-е сутки жизни: показатели местного иммунитета дыхательных путей были более высокими, эффект терапии более стабильным.
7. Ohlsson A., Lacy J.B. Intravenous immunoglobulin for preventing infection in preterm and/or low-birth-weight infants. Cochrane Database syst Rev 2000; 2:CD000361.
8. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в КДЛ лечебно-профилактических учреждений. Приказ Министерства здравоохранения СССР №535 от 22.04. 1985; 126.
9. Цветкова Е.И., Капелько М.А., Рябинская Т.Ф. и др. Цитологические методы в оценке реактивности детей при острой и хронической пневмонии. Методические рекомендации. М 1982; 24.
10. Барышников А.Ю. Моноклональные антитела серии ИКО к дифференцировочным антигенам лимфоцитов человека. Гематол и трансфузиол 1990; 8: 4—7.
11. Чернохвостова Е.В., Герман Т.П., Котова Т.С. Исследование иммуноглобулинов и других белков в секретах человека. Методические рекомендации. М 1987; 36.
12. Дубровин М.М., Дубровина Е.С., РумянцевА.Г. Развитие иммунной системы плода. Педиатрия 2001; 4: 67—71.
Поступила 20.06.07
