CC BY
120
УДК 615.211:615.272.014.425 Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
ГАМКА-бензодиазепинового [14], усиливая их лигандосвязывающую активность [9].
Кроме того, показано, что мексидол, подобно местным анестетикам, блокирует трансмембранные потенциалзависимые натриевые, кальциевые и медленные калиевые ионные токи нейронов [3].
По-видимому, способность мексидола пролонгировать местно-анестезирующее действие бупивакаина реализуется как через периферические, так и через центральные механизмы его болеутоляющего действия.
Таким образом, мексидол (5%, 50 мг/кг) при внутривенном введении способен снижать острую токсичность бупивакаина, инъецированного подкожно.
По активности при инфильтрационном, проводниковом, спинномозговом и эпидуральном методах анестезии бупивакаин в сочетании с мексидолом (1,25%) превосходит сочетание бупивакаин + ФР.
Мексидол (5%, 50 мг/кг), введенный внутривенно вслед за субарахноидальным инъецированием бупива-каина (0,25 и 0,5%, 5 мг/кг), пролонгирует вызываемую последним спинномозговую анестезию и уменьшает (в большей мере в первой концентрации) продолжительность МП задних конечностей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Арзамасцев Е. В. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ / Е. В. Арзамасцев, Т. А. Гуськова, И. В. Березовская, Б. И. Любимов, С. С. Либерман, О. Л. Верстакова // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - 2-е изд., перераб. и доп. - М., 2005. - С. 41-54.
2. Бараш Пол Дж. Клиническая анестезиология / Пол Дж. Бараш, Брюс Ф. Куллен, Роберт К. Стэлтинг. Пер. с англ. - М.: Медицинская литература, 2004. - 592 с.
3. Вислобоков А. И. Фармакологическая модуляция ионных каналов мембраны нейронов / А. И. Вислобоков, Ю. Д. Игнатов, К. Г. Мельников. - СПб, 2006. - 288 с.
4. Воронина Т. А. Отечественный препарат нового поколения «мексидол», основные эффекты, механизм действия, применение. - М.: изд-во НИИ фармакологии РАМН, 2003. - 20 с.
5. Галенко-Ярошевский П. А. Очерки фармакологии средств метаболической терапии / П. А. Галенко-Ярошевский, И. С. Чек-ман, Н. А. Горчакова - М.: Медицина, 2001. - 240 с.
6. Игнатов Ю. Д. Методические указания по изучению местно-анестезирующей активности фармакологически активных веществ / Ю. Д. Игнатов, И. В. Чернякова, Ю. Н. Васильев,
A. П. Галенко-Ярошевский, В. Н. Жуков // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - 2-е изд., перераб. и доп. - М., 2005. -С. 364-392.
7. Лукьянова Л. Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия // Вестник РАМН. - 1999. - № 3. - С. 18-25.
8. Лукьянова Л. Д. Антигипоксические средства метаболического типа действия и их защитные эффекты с участием фенотипических особенностей организма // IX Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство». - М., 2002. - С. 652.
9. Лукьянова Л. Д. Биоэнергетические механизмы анти-гипоксического действия сукцинатсодержащего производного 3-оксипиридина / Л. Д. Лукьянова, Р. Е. Атабаева, С. Ю. Шепелева // Бюл. экспер. биол. - 1993. - Т. 113. № 3. -С.259 - 280.
10. Малюк В. И. Метаболические нарушения при острых интоксикациях и их коррекция сукцинатом натрия / В. И. Малюк,
B. Н. Молотков, В. И. Коржев // Врач. дело. - 1981. - № 8. -
C. 66-68.
11. Прянишникова Н. Т. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение / Н. Т. Прянишникова, Н. А. Шаров. - Л.: Медицина, 1967. - 239 с.
12. Рабинович С. А. От новокаина к артикаину (к 100-летию синтеза новокаина) / С. А. Рабинович, Е. В. Зорян, С. Т. Сохов [и др.]. - М.: Мед. информ. агентство, 2005. - 248 с.
13. Футорянская Т. Н. Местно-анестезирующая активность и острая токсичность сочетаний лидокаина с мексидолом / Т. Н. Футорянская, А. П. Галенко-Ярошевский, И. А. Варлашкина // Бюл. экспер. биол. - 2007, приложение
3. - С. 82-85.
14. Яснецов В. В. Применение антиоксидантов при экстремальных воздействиях и некоторой экспериментальной патологии / В. В. Яснецов, В. И. Правдивцев, Ю. В. Иванов [и др.] // VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М., 1999. - С. 491.
15. Bulbring E. Biological comparison of local anaesthetica / E. Bulbring, J. Wajda // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1945. - V. 85. № 1. - P. 78 - 84.
Поступила 21.08.2009
М. А. КАДЕ1, П. А. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ2
местно-анестезирующая активность и острая токсичность производного имидазо[1, 2-а]бензимидазола рУ-353 в сочетании с мексидолом
Кафедра общей и клинической патофизиологии,
2кафедра фармакологии ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации,
Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4. Тел. 8-928-429-21-22.
E-mail: kybfarma@rambler.ru
Показано, что в опытах на крысах сочетание РУ-353 + мексидол проявляет меньшую острую токсичность, чем сочетание РУ-353 + физиологический раствор. При обезболивании инфильтрационным (морские свинки), проводниковым (крысы), спинномозговым (крысы) и эпидуральным (кролики) методами сочетание РУ-353 + мексидол по местно-анестезирующей активности превосходит сочетание РУ-353 + физиологический раствор. В условиях поверхностной анестезии (кролики) сочетание РУ-353 + мексидол по обезболивающему действию значительно уступает сочетанию РУ-353 + физиологический раствор.
Ключевые слова: производное имидазо[1, 2-а]бензимидазола РУ-353, мексидол, местно-анестезирующая активность.
LOCAL ANAESTHETIC ACTIVITY AND ACUTE TOXICITY OF IMIDAZOLE [1,2-A] BENZIMIDAZOLE RU-353 DERIVATIVE IN COMBINATION WITH MEXIDOL
1Chair of general and clinical pathophysiology,
2chair of pharmacology State educational institution of higher professional education «Kuban State Medical University»
Public health and social development ministry of Russian Federation,
Russia, 350063, Krasnodar, Sedin street, 4, tel. 8-928-429-21-22.
E-mail: kybfarma@rambler.ru
It has been shown that in experiments on rats the combination of RU-353 + mexidol displays less acute toxicity than RU-353 + physiological solution. During anesthetization by infiltration (guinea-pigs), field-block (rats), spinal (rats) and epidural (rabbits) methods the composition of RU-353 + mexidol considerably exceeds RU-353 + physiological solution. Under conditions of surface anesthesia (rabbits) the combination of RU-353 + mexidol is considerably inferior to RU-353 + physiological solution in its analgetic action.
Key words: imidazole[1, 2-а]benzimidazole RU-353 derivative, mexidol, local anaesthetic activity.
Введение
Известно, что в офтальмологической, оторинола-рингологической и стоматологической практике местная анестезия предпочтительна общему обезболиванию, так как позволяет значительно уменьшить число постоперационных осложнений [3].
Многие местные анестетики (МА) не всегда вызывают требуемые глубину и продолжительность обезболивающего действия, побуждают прибегать к увеличению их концентрации и объема введения, что может повлечь за собой развитие побочных явлений, вплоть до остановки дыхания [9, 12].
Для повышения активности и снижения локальной и системной токсичности МА нередко прибегают к комбинированию их с адреноагонистами [3, 9, 11], что не всегда бывает приемлемым при определенных сопутствующих заболеваниях (сахарный диабет, тиреотоксикоз, артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия и др.) и клинических ситуациях (необходимость проведения оперативных вмешательств на внутреннем ухе, носу, пальцах и других частях тела, имеющих недостаточный коллатеральный кровоток) [3, 9].
Вышеизложенное диктует необходимость создания новых высокоактивных МА и поиска более приемлемых адъювантов, повышающих активность и снижающих токсичность этих лекарственных средств (ЛС).
Недавно показано, что производное имидазо[1, 2-а] бензимидазола РУ-353 (лабораторный шифр), обладающее местно-анестезирующим действием, по активности превосходит бупивакаин (маркаин) и близко к нему по токсичности [1].
Мексидол (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукци-нат), являющийся отечественным антиоксидантным и антигипоксантным ЛС [5], способен оказывать модулирующее влияние на натриевые, кальциевые и калиевые ионные токи, ГАМК, бензодиазепиновый, ацетилхоли-новый и другие рецепторы [4, 14]. Янтарная кислота, включенная в структуру как мексидола, так и других ЛС (сукцинилсульфатиазол, сукцимид, сукцинилхолин), в том числе МА (дикаина гемисукцинат, рихлокаина гемисукцин), способствует проникновению их через биологические мембраны, повышает специфическую активность и снижает токсичность [7, 10]. Кроме того, показано, что композиция лидокаин + мексидол по местно-анестезирующей (инфильтрационной и, особенно, проводниковой) активности значительно превосходит сочетание лидокаин + физиологический раствор (ФР),
при этом острая токсичность первой композиции существенно ниже, чем второй [13].
Целью настоящей работы явилось сравнительное изучение местно-обезболивающей активности и острой токсичности РУ-353 в сочетании с мексидолом и ФР.
Методика исследования
Эксперименты проведены на 110 белых нелинейных крысах-самцах, 42 морских свинках и 22 кроликах массой 0,210-0,265, 0,345-0,390 и 2,5-3,5 кг соответственно.
Острую токсичность (среднюю летальную дозу -ЛД50) сочетаний, или композиций, определяли в опытах на крысах [2]: РУ-353 (0,5%-ный раствор в возрастающих дозах) вводили подкожно, мексидол (5%-ный официнальный раствор в постоянной дозе 50 мг/кг) или ФР - внутривенно (через 3-5 мин после введения РУ-353).
Местно-анестезирующую активность композиций РУ-353 + мексидол и РУ-353 + ФР изучали в условиях поверхностного (на роговице глаз кроликов), инфиль-трационного (на коже морских свинок), проводникового (на нервах хвостов крыс), спинномозгового (на крысах) и эпидурального (на кроликах) методов обезболивания [8].
Исследование местно-раздражающего действия сочетаний проводили в экспериментах на глазах кроликов [15].
Статистическую обработку данных осуществляли с использованием ^критерия Стьюдента.
результаты исследования
Исследование острой токсичности показало, что ЛД50 сочетаний РУ-353 + мексидол и РУ-353 + ФР равны 86,6 и 58,9 мг/кг соответственно, т. е. первое сочетание в 1,50 раза менее токсично, чем второе (контрольное).
При изучении поверхностной анестезии установлено, что индексы Ренье при использовании композиций РУ-353 (1%) + мексидол (1,25, 2,5 и 5%) соответственно равны 208,0 ± 9,8, 74,0 ± 5,8 и 32,0 ± 1,6, а при применении РУ-353 (1%) + ФР - 326,0 ± 12,7, т. е. обезболивающее действие РУ-353 (1%) в сочетании с мексидолом, взятым в возрастающих концентрациях, прогрессивно снижается. Следует отметить, что композиции РУ-353 (1%) + мексидол (2,5 и 5%) проявляют раздражающее действие,характеризующеесягиперемиейконъюнктивы
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
и края век в течение 10-15 мин; РУ-353 (1%) + ФР не оказывает раздражающего действия.
В результате исследования инфильтрационной анестезии выявлено, что минимальная эффективная концентрация (по РУ-353) для сочетания РУ-353 + мексидол (1,25%) равна 0,0078%, а для РУ-353 + ФР -0,0156%, при этом индексы Бюльбринг и Уэйд для первого сочетания составляют 8,7 ± 0,7, для второго -11,4 ± 1,1.
С повышением концентрации РУ-353 в сочетании с мексидолом (1,25%) до 0,0156 и 0,0312% индексы Бюльбринг и Уэйд составляют 26,6 ± 0,9 и 36,0, а в сочетании с ФР до 0,0312, 0,0625 и 0,0125% - 22,4 ± 0,9, 34,2 ± 0,5 и 36,0. Следует отметить, что первое сочетание индуцирует полный обезболивающий эффект (100%-ную анестезию в течение 30 мин, индекс которой равен 36,0) в значительно меньшей (в 4 раза) концентрации, чем второе. Соединение РУ-353 как в сочетании с мексидолом, так и с ФР ни в одной из исследованных концентраций не вызывает гиперемии или отека кожи, т. е. не проявляет сколько-нибудь значимого раздражающего действия.
Для выяснения того, во сколько раз композиция РУ-353 + мексидол (1,25%) превосходит РУ-353 + ФР по активности, были рассчитаны (по РУ-353) их средние эффективные концентрации (ЭК50) и терапевтические индексы (ЛД50/ЭК50), или широта терапевтического действия (ШТД). Оказалось, что при сопоставлении ЭК50 первая композиция в 1,30 раза более активна, чем вторая. При этом ШТД РУ-353 + мексидол (1,25%) в 1,90 раза больше РУ-353 + ФР (таблица).
Исследование проводниковой анестезии показало, что по времени наступления анестезии (НА), которое составило 1-2 мин, сочетания РУ-353 (0,25%) + мексидол (1,25%) и РУ-353 (0,05%) + ФР практически не различаются, тогда как по продолжительности полной анестезии (ППА) и общей длительности обезболивания (ОДО) первое сочетание (137,0 ± 10,7 и 175,0 ± 7,5 мин; р < 0,01 и р < 0,001) в 2,28 и 1,79 раза соответственно превосходит второе (60,0 ± 12,9 и 98,0 ± 11,8 мин). С увеличением концентрации РУ-353 до 0,5% композиция РУ-353 + мексидол (1,25%) по НА (как и в предыдущей серии опытов, 1-2 мин) также практически не отличается от контрольного сочетания, а по ППА и ОДО первая композиция (171,0 ± 8,6 и 211,0 ± 9,7 мин; р < 0,001 в обоих случаях) в 1,60 и 1,60 раза более значима, чем вторая (107,0 ± 6,4 и 132,0 ± 11,8 мин).
В условиях спинномозговой анестезии сочетание РУ-353 (0,25%, 5 мг/кг) + мексидол (1,25%, 25 мг/кг), как и РУ-353 (0,25%, 5 мг/кг) + ФР, вызывает обезболивающее действие через 1-2 мин после субарахноидаль-ного введения. При использовании первой композиции ППА и ОДО равны 144,0 ± 16,0 (р < 0,01) и 182,0 + 15,0 (р < 0,01) мин, второй - 72,9 ± 3,78 и 106,4 ± 2,27 мин, т. е. по этим показателям сочетание РУ-353 с мексидолом в 1,98 и 1,71 раза соответственно превосходит контрольную композицию. Продолжительность моторного паралича (МП) задних конечностей, вызываемого сочетанием РУ-353 (0,25%, 5 мг/кг) + мексидол (1,25%, 25 мг/кг), равна 23,2 ± 2,36 мин (р > 0,05), а индуцируемого РУ-353 (0,25%, 5 мг/кг) + ФР - 18,6 ± 1,07 мин, т. е. практически сопоставима. Однако при использовании первой композиции длительность МП составляет 12,7% от ОДО, а второй - 17,5%, т. е. имеет место тенденция к уменьшению его продолжительности. Увеличение в исследованных сочетаниях концентрации РУ-353 до 0,5% (при дозе 5 мг/кг) приводит к возрастанию анестезирующего эффекта (время наступления полного обезболивания, как и предыдущей серии опытов, составляет 1-2 мин). Так, ППА и ОДО при применении композиции РУ-353 (0,5%, 5 мг/кг) + мексидол (1,25%, 25 мг/кг) равны 185,0 ± 7,51 (р < 0,001) и 220,0 ± 4,30 (р < 0,001) мин, а в случаях использования РУ-353 (0,5%, 5 мг/кг) + ФР - 89,0 ± 2,15 и 123,0 ± 3,22 мин соответственно, т. е. в принятых условиях эксперимента первое сочетание также более значимо (в 2,08 и 1,79 раза соответственно), чем второе. Что же касается продолжительности МП, то она под влиянием сочетания РУ-353 (0,5%, 5 мг/кг) + мексидол (1,25%, 25 мг/кг) составляет 58,2 ± 4,94 (р < 0,01) мин, а при использовании контрольной композиции - 37,0 ± 3,43 мин, т. е. в этом отношении первое сочетание в 1,60 раза превосходит второе. Однако РУ-353 (0,5%, 5 мг/кг) + мексидол (1,25%, 25 мг/кг) вызывает МП, продолжительность которого по отношению к ОДО равна 26,5%, а РУ-353 (0,5%, 5 мг/кг) + ФР - 30,1%, т. е., как и в предыдущей серии опытов, первая композиция несколько уменьшает длительность МП.
Важно отметить, что РУ-353 (0,25 и 0,5%; 5 мг/кг) как в сочетании с мексидолом (1,25%, 25 мг/кг), так и с ФР через 1-2 мин после субарахноидального введения вызывает в течение 5-7 мин угнетение дыхания.
Субарахноидальное введение мексидола (1,25%, 25 мг/кг) вызывает спинномозговую анестезию через
Сравнительная активность (по ЭК50) и ШТД сочетаний РУ-353 + мексидол (1,25%) и РУ-353 + ФР при инфильтрационной анестезии в опытах на морских свинках
Сочетания Местно-анестезирующая активность Острая токсичность при введении крысам Терапевтический индекс
чР о о Относитель- ная ЛД50, мг/кг Относитель- ная Абсолют- ный Относитель- ный
РУ-353 + 0,013 [18] (0,010 - 0,016) 1,31 86,8 [25] (83,6 - 90,0) 0,68 6676,9 1,93
мексидол
РУ-353 + 0,017 [24] (0,014 - 0,020) 1,0 58,9 [35] (53,3 - 64,5) 1,0 3464,7 1,0
ФР
Примечание: в скобках: квадратных - количество опытов, круглых - доверительные границы при р = 0,05.
1-2 мин. ППА и ОДО составляют 24,0 ± 2,65 и 42,0 ± 3,54 мин соответственно, при этом существенных изменений со стороны дыхания не отмечается; МП отсутствует.
При эпидуральной анестезии установлено, что сочетания РУ-353 (0,5%, 1 мг/кг) + мексидол (1,25%, 2,5 мг/кг) и РУ-353 (0,5%, 1 мг/кг) + ФР вызывают НА и наступление полной анестезии через практически сопоставимые временные интервалы - 1,5 ± 0,2 и 1,4 ± 0,2 мин, 2,6 ± 0,2 и 2,5 ± 0,2 мин соответственно. ППА и ОДО под воздействием композиции РУ-353 (0,5%, 1 мг/кг) + мексидол (1,25%, 2,5 мг/кг) равны 145,0 ± 4,3 и 278,0 ± 6,4 мин, тогда как при использовании РУ-353 (0,5%, 1 мг/кг) + ФР - 110,0 ± 3,2 и 215,0 ± 5,4 мин (р < 0,001 в обоих случаях), т. е. по этим показателям первая композиция в 1,32 и 1,29 раза более значима, чем вторая.
обсуждение
Уменьшение мексидолом острой токсичности РУ-353, по-видимому, связано с тем, что входящая в его структуру янтарная кислота способна повышать содержание восстановленных митохондральных НАД и стимулировать протекание в тканях организма восстановительных процессов [7].
Повышение местно-анестезирующей активности сочетаний РУ-353 + мексидол по сравнению с РУ-353 + ФР в условиях инфильтрационного, проводникового, спинномозгового и эпидурального методов обезболивания может быть обусловлено блокирующим влиянием как РУ-353 [6], так и мексидола [4, 13] на потенциалзависимые натриевые, кальциевые и медленные калиевые ионные токи, а также способностью этих веществ активировать ГАМКА-рецепторы центральных нейронов [14]. Снижение обезболивающего действия РУ-353 в сочетании с возрастающими концентрациями мексидола в условиях поверхностной анестезии может быть связано с нарушением процесса абсорбции РУ-353 и проявлением раздражающего действия исследованных композиций.
Таким образом, сочетание РУ-353 + мексидол (5%-ный раствор внутривенно в дозе 50 мг/кг) проявляет меньшую острую токсичность, чем РУ-353 + ФР (подкожно).
Композиция РУ-353 + мексидол (1,25%) по анестезирующей активности при инфильтрационном, проводниковом, спинномозговом и эпидуральном методах обезболивания превосходит РУ-353 + ФР; в условиях поверхностной анестезии первое сочетание значительно уступает второму.
ЛИТЕРАТУРА
1. Анисимова В. А. Дигидробромид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1, 2-а]бензимидазола, обладающий местно-анестезирующим действием / В. А. Анисимова, А. П. Галенко-Ярошев-ский, В. Л. Попков, М. М. Осипова, А. К. Приходько, А. А. Спасов. Патент РФ на изобретение № 2160266 от 10 декабря 2000 г.
2. Арзамасцев Е. В. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ / Е. В. Арзамасцев, Т. А. Гуськова, И. В. Березовская, Б. И. Любимов, С. С. Либерман, О. Л. Верстакова // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - 2-е изд., перераб. и доп. - М., 2005. - С. 41-54.
3. Бараш Пол Дж. Клиническая анестезиология / Пол Дж. Бараш, Брюс Ф. Куллен, Роберт К. Стэлтинг. Пер. с англ. - М.: Медицинская литература, 2004. - 592 с.
4. Вислобоков А. И. Фармакологическая модуляция ионных каналов мембраны нейронов / А. И. Вислобоков, Ю. Д. Игнатов, К. Г. Мельников. - СПб, 2006. - 288 с.
5. Воронина Т. А. Отечественный препарат нового поколения «мексидол», основные эффекты, механизм действия, применение. - М.: изд-во НИИ фармакологии РАМН, 2003. - 20 с.
6. Галенко-Ярошевский А. П. Частотно-зависимое блокирование ионных каналов входящего тока нейронов прудовика и катушки под влиянием лидокаина, дикаина, маркаина и производных имидазо[1, 2-а]бензимидазола РУ-353 и РУ-1117 / А. П. Галенко-Ярошевский, А. И. Вислобоков, Ю. Д. Игнатов, И. А. Варлашки-на, В. А. Борисова // Бюл. экспер. биол. - 2007, приложение 3. -С. 107-111.
7. Галенко-Ярошевский П. А. Очерки фармакологии средств метаболической терапии / П. А. Галенко-Ярошевский, И. С. Чек-ман, Н. А. Горчакова - М.: Медицина, 2001. - 240 с.
8. Игнатов Ю. Д. Методические указания по изучению местно-анестезирующей активности фармакологически активных веществ / Ю. Д. Игнатов, И. В. Чернякова, Ю. Н. Васильев, А. П. Галенко-Ярошевский, В. Н. Жуков // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - 2-е изд., перераб. и доп. - М., 2005. -
С.364-392.
9. Каттерал У. Местные анестетики / У. Каттерал, К. Мэки // Клиническая фармакология по Гудману и Гилману / Под общ. ред.
A. Г. Гилмана; пер. с англ. - М., 2006. - С. 291-306.
10. Малюк В. И. Метаболические нарушения при острых интоксикациях и их коррекция сукцинатом натрия / В. И. Малюк,
B. Н. Молотков, В. И. Коржев // Врач. дело. - 1981. - № 8. - С. 66-68.
11. Прянишникова Н. Т. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение / Н. Т. Прянишникова, Н. А. Шаров. - Л.: Медицина, 1967. - 239 с.
12. Рабинович С. А. От новокаина к артикаину (к 100-летию синтеза новокаина) / С. А. Рабинович, Е. В. Зорян, С. Т. Сохов [и др.]. - М.: Мед. информ. агентство, 2005. - 248 с.
13. Футорянская Т. Н. Местно-анестезирующая активность и острая токсичность сочетаний лидокаина с мексидолом / Т. Н. Футорянская, А. П. Галенко-Ярошевский, И. А. Варлашкина // Бюл. экспер. биол. - 2007, приложение 3. - С. 82-85.
14. ЯснецовВ. В. Применение антиоксидантов при экстремальных воздействиях и некоторой экспериментальной патологии /
В. В. Яснецов, В. И. Правдивцев, Ю. В. Иванов [и др.] // VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М., 1999. - С. 491.
15. Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties // Arzneim. Forsch. -1966. - Bd. 16. № 5. - Р. 623.
Поступила 21.08.2009
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
