CC BY
31
Н. П. ЛИСИЦЫНА1, П. А. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ2, Х. П. ТАХЧИДИ3
МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ СОЧЕТАНИЙ ФТОРСОДЕРЖАЩЕГО ПРОИЗВОДНОГО ИМИДАЗО[1,2-А]БЕНЗ-ИМИДАЗОЛА РУ-1274 С ВИЗИТОНОМ-ПЭГ В УСЛОВИЯХ ТЕРМИНАЛЬНОГО ОБЕЗБОЛИВАНИЯ
краснодарский филиал ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Федорова Росздрава»,
г. Краснодар, ул. Красных Партизан, 6;
2кафедра фармакологии Кубанского государственного медицинского университета,
г. Краснодар, ул. Седина, 4;
3ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Федорова Росздрава», г. Москва, Бескудниковский бульвар, 59а. E-mail: kybfarma@rambler.ru
В условиях поверхностного метода анестезии роговицы глаза кролика сочетание фторсодержащего производного имидазо[1,2-а]бензимидазола РУ-1274 с визитоном-ПЭГ по обезболивающей активности, глубине и длительности анестезирующего эффекта превосходит РУ-1274, приготовленное на физиологическом растворе; не оказывает раздражающего действия на ткани переднего сегмента глаза (конъюнктиву и роговицу).
Сочетания РУ-1274 (0,0156-0,25%) с визитоном-ПЭГ вызывают дозозависимое обезболивающее действие и сохраняют стабильность (прозрачность растворов).
Ключевые слова: поверхностная анестезия, композиция РУ-1274 + визитон-ПЭГ.
N. P. LISITSINA1, P. A. GALENKO-YAROSHEVSKY2, CH. P. TAHCHIDI3
LOCAL ANESTHETIC ACTIVITY OF FLUOR-CONTAINING DERIVATIVE IMIDAZO(1,2-A) BENZIMIDAZOLE RU-1274 WITH VIZITON-PEG IN THE METOD OF TERMINAL ANESTHESIA
1Krasnodar branch of FGU «ISTC» Eye Microsurgery «named after Acad. S. Fedorov of Roszdrav»,
Krasnodar, st. Krasnykh Partizan, 6;
2Department of Pharmacology of Kuban State Medical University,
Krasnodar, st. Sedina, 4;
3FGU «ISTC» Eye Microsurgery «named after Acad. S. Fedorov of Roszdrav»,
Moscow, Beskudnikovsky Boulevard, 59a. E-mail: kybfarma@rambler.ru
In terms of topical anesthesia of the rabbits eye cornea combination of fluor-containing derivative imidazo [1,2-a] benzimidazole RU-1274 with Viziton-PEG on the pain control activity, the depth and duration of anesthetic effect is higher than RU-1274, prepared with the physiologic salt solution; do not have an irritating effect on the tissue of anterior segment of eye (conjunctiva and cornea).
Combinations of RU-1274 (0,0156-0,25%) with Viziton-PEG cause dose dependent anesthetic action and maintain stable (clear) solution.
Keywords: topical anesthesia, composition of RU-1274 + Viziton-PEG.
Ранее показано, что фторсодержащее производное имидазо[1,2-а]бензимидазола РУ-1274 (лабораторный шифр) способно индуцировать выраженное местно-обезболивающее действие при поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии, превосходя по активности и широте терапевтического действия тетракаин (дикаин) и маркаин [1, 6]; представляет интерес для использования в клиниках хирургического профиля, в том числе офтальмологических.
Композиции дикаина, лидокаина и маркаина с вис-коэластиком визитоном-ПЭГ (протектор эпителия гелевый), содержащим гидроксипропилметилцеллюлозу, оказывают более высокую обезболивающую активность, чем эти же анестетики, взятые отдельно (приготовленные на физиологическом растворе) [3-5, 8, 12].
Цель работы - выявить возможность пролонгирования местно-анестезирующего действия соединения
РУ-1274 путем сочетания с визитоном-ПЭГ в условиях терминального обезболивания.
Материалы и методы
Работа выполнена на 55 белых нелинейных мы-шах-самцах и 44 кроликах (88 глаз) обоего пола массой 0,022-0,030 и 2,6-3,2 кг соответственно.
В основу исследований положены Методические указания по изучению местно-анестезирующей активности фармакологических веществ [7, 13].
Эксперименты проведены в соответствии со статьей 11 Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ от 19.06.2003 г. № 267).
Кубанский научный медицинский вестник № 2 (107) 2009 УДК 615.216.2
Кубанский научный медицинский вестник № 2 (107) 2009
Таблица 1
Сравнительная активность (по индексам Ренье и Валета) сочетаний РУ-1274 + В-ПЭГ и РУ-1274 + ФР при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаза кролика
Концентрация РУ-12741, % Индексы Ренье2 Индексы Валета относительно РУ-1274 + ФР
РУ-1274 + В-ПЭГ РУ-1274 + ФР
0,0156 283,4±10,6 172,6±6,6 -
(258,0-308,8) (156,9-188,4)
0,0312 774,5±15,1 538,6±13,2 1,2
(738,3-810,7) (506,8-570,4) [0,0260]
0,0625 977,2±40,7 714,9±12,2 1,3
(879,6-1074,9) (685,6-744,1) [0,0485]
0,125 1151,4±49,6 979,0±33,1 1,2
(1032,4-1270,3) (899,6-1058,4) [0,1033]
0,25 1300,0 1088,1±38,1 1,2
(996,6-1179,6) [0,2011]
0,5 НИ 1300,0
1 Приготовлено на В-ПЭГ и ФР.
2 Представлены средние арифметические, вычисленные из 8 опытов, со стандартной ошибкой средней.
Примечание: в скобках: круглых - доверительные границы при р = 0,05;
квадратных - ЭАК для РУ-1274 при сочетании его с В-ПЭГ. НИ - не исследовалось.
Таблица 2
Сравнительная активность [по ЭК50 и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] сочетаний РУ-1274 + В-ПЭГ и РУ-1274 + ФР при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаза кролика
Сочетание Местно-анестезирующая активность Токсичность 0,05%-ного раствора при подкожном введении мышам Терапевтический индекс
ЭК501, % Относительная ЛД50, мг/кг Относительная Абсолютный Относительный
РУ-1274 + В-ПЭГ 0,031 (0,023-0,041) 1,8 42,5 (39,3-45,7) 0,9 1371,0 2,0
РУ-1274 + ФР 0,055 (0,044-0,068) 1,0 38,3 (35,4-41,4) 1,0 696,4 1,0
1 При расчете ЭК50 сочетания РУ-1274 + В-ПЭГ взяты индексы Ренье при концентрациях РУ-1274, соответствующих 0,0156, 0,0312, 0,0625, 0,125 и 0,25, а при расчете ЭК50 РУ-1274 + ФР - 0,0156, 0,0312, 0,0625, 0,125, 0,25 и 0,5%.
Примечание: в скобках - доверительные границы при р = 0,05.
Поверхностную анестезию, индуцируемую сочетаниями РУ-1274 + визитон-ПЭГ (В-ПЭГ) и РУ-1274 + физиологический раствор (ФР), изучали в опытах на роговице глаз кроликов по методу Ренье-Валета [7, 10], при этом определяли пороговые (ПАК) и эквивалентные анестетические концентрации (ЭАК), индексы Ренье и Валета; параллельно исследовали возможное раздражающее действие по Бе^юаг [14]. Кроме того, при изучении активности РУ-1274 в принятых условиях
эксперимента учитывали временные (в мин) интервалы обезболивания: наступление анестезии (НА), начало (НПА) и окончание полной анестезии (ОПА), общую продолжительность обезболивания (ОПО).
Острую токсичность избранных сочетаний исследовали [определяли среднюю летальную дозу (ЛД50) по РУ-1274 ] в опытах на мышах при подкожном введении [9].
Соединение РУ-1274 растворяли в В-ПЭГ [(производитель ООО «Научно-экспериментальное производство
МНТК «Микрохирургия глаза» (г. Москва), ТУ-9393-00829039336-2005, регистрационное удо-стоверение Рос-здравнадзора - ФС 01031475/1140-05] и ФР.
Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по М. Л. Беленькому [2] и с помощью таблиц Н. Н. амойлова [11]. Учет результатов исследований, выраженных в альтернативной форме [определение ЛД50, средних эффективных концентраций (ЭК50) и терапевтических индексов (ЛД50/ ЭК50), или широты терапевтического действия (ШТД)], осуществляли по методам В. Б. Прозоровского [9] и М. Л. Беленького [2].
Результаты исследования
Установлено, что ПАК (по РУ-1274) для композиции как РУ-1274 + В-ПЭГ, так и для РУ-1274 + ФР является 0,0156%, однако индекс Ренье для первой композиции равен 283,4, для второй - 172,6. Концентрацией, индуцирующей полный (100%-ный) обезболивающий эффект, при котором индекс Ренье составляет 1300,0, для РУ-1274, приготовленного на В-ПЭГ, оказалась 0,25%, тогда как для РУ-1274 + ФР - 0,5%. Индексы Ренье для сочетаний РУ-1274 (0,0312, 0,0625 и 0,125%) + В-ПЭГ равны 774,5, 977,2 и 1151,4, а для РУ-1274 (0,0312, 0,0625, 0,125 и 0,25%) + ФР - 538,6, 714,9, 979,0 и 1088,1 соответственно. Индексы Валета для
композиций РУ-1274 + В-ПЭГ относительно РУ-1274 + ФР, в которых РУ-1274 использовано в 0,0312, 0,0625, 0,125 и 0,25%-ной концентрациях, составляют 1,2, 1,3,
1.2 и 1,2; ЭАК равны 0,0260, 0,0485, 0,1033 и 0,2011% соответственно (табл. 1).
Следует отметить, что РУ-1274, входящее в сочетания как с В-ПЭГ, так и с ФР, не вызывает раздражения роговицы и конъюнктивы.
Определение ЭК50 и ШТД показало, что для РУ-1274, растворенного в В-ПЭГ, они составляют 0,031% и 1371,0, а для РУ-1274 + ФР - 0,055% и 696,4 соответственно, т. е. по этим показателям первая композиция в
1.2 и 2,0 раза превосходит вторую (табл. 2).
Выявлено, что время НА при инстилляции в конъюнктивальный мешок глаза в ПАК РУ-1274 (0,0156%), приготовленного на В-ПЭГ и ФР, равно 2,5 и 3,5 мин соответственно. Полный обезболивающий эффект вызывает (через 3,5 мин) только РУ-1274 + В-ПЭГ, при этом время ОПА и ОПО составляет 9,2 и 22,8 мин соответственно. Время ОПО при использовании РУ-1274 + ФР равно 17,1 мин, т. е. по этому показателю первое сочетание в 1,3 раза превосходит второе.
Повышение концентрации РУ-1274 до 0,0312, 0,0625, 0,125 и 0,25% в сочетаниях его с В-ПЭГ и ФР показало, что время НА и НПА под влиянием первой композиции находится в пределах 2,0-2,5 и 3,0-3,5 мин, второй -
Таблица 3
Сравнительная характеристика временных параметров действия сочетаний РУ-1274 + В-ПЭГ и РУ-1274 + ФР при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаза кролика
Сочетание Концентрация РУ-1274, % Начало анестезии, мин Начало полной анестезии, мин Окончание полной анестезии, мин Общая продолжительность обезболивания, мин
РУ-1274 + В-ПЭГ 0,0156 2,5 3,5 9,2±0,66 (7,6-10,8) 22,8±0,66* (21,2-24,3)
РУ-1274 + ФР 0,0156 3,0 4,0 - 17,1±0,93 (14,9-19,3)
РУ-1274 + В-ПЭГ 0,0312 2,5 3,5 28,5±0,93* (26,3-30,7) 37,8±1,46* (34,4-41,2)
РУ-1274 + ФР 0,0312 3,0 4,0 20,3±1,06 (17,8-22,8) 32,6±0,66 (31,0-34,2)
РУ-1274 + В-ПЭГ 0,0625 2,5 3,5 38,5±1,59* (34,7-42,3) 50,4±1,73* (46,3-54,5)
РУ-1274 + ФР 0,0625 3,0 4,0 26,2±1,34 (23,1-29,3) 35,7±0,66 (34,1-37,3)
РУ-1274 + В-ПЭГ 0,125 2,0 3,0 47,3±1,72* (43,2-51,4) 60,5±1,19* (57,7-63,3)
РУ-1274 + ФР 0,125 2,5 3,5 38,8±1,46 (35,4-42,2) 52,4±0,93 (50,2-54,6)
РУ-1274 + В-ПЭГ 0,25 2,0 3,0 70,6±0,66* (69,0-72,2) 82,4±1,33* (79,3-85,5)
РУ-1274 + ФР 0,25 2,5 3,5 45,5±1,33 (42,4-48,6) 54,8±1,10 (52,3-57,3)
РУ-1274 + ФР 0,5 2,5 3,5 62,6±0,53 (61,4-63,8) 68,2±1,59 (64,4-2,0)
Примечание: в скобках - доверительные границы при р = 0,05.
97
Кубанский научный медицинский вестник № 2 (107) 2009
УДК 616.61.63.-053.3-071 Кубанский научный медицинский вестник № 2 (107) 2009
2,5-3,0 и 3,5-4,0 мин, т. е. по этим показателям существенные отличия между исследованными композициями отсутствуют, хотя имеется тенденция к более быстрому наступлению обезболивающего действия при использовании РУ-1274 + В-ПЭГ. Время ОПА и ОПО при применении РУ-1274 + В-ПЭГ и РУ-1274 + ФР соответственно равно 28,5 и 37,8, 20,3 и 32,6, 38,5 и 50,4, 26,2 и 35,7, 47,3 и 60,5, 38,8 и 52,4, 70,6 и 82,4, 45,4 и 54,8 мин, т. е. по этим параметрам первое сочетание в 1,4 и 1,2, 1,5 и 1,4, 1,2 и 1,2, 1,5 и 1,5 раза превосходит второе.
В концентрации 0,5% РУ-1274, растворенное в В-ПЭГ, не исследовалось, т. к. имеет место нарушение стабильности (помутнение) композиции. Сочетание РУ-1274 (0,5%) + ФР вызывает НА и НПА через 2,5 и 3,5 мин; время ОПА и ОПО составляет 62,6 и 68,2 мин соответственно (табл. 3).
Таким образом, при поверхностном методе анестезии роговицы глаза кролика композиция РУ-1274 + В-ПЭГ по обезболивающей активности, глубине и длительности анестезирующего эффекта превосходит РУ-1274 + ФР; не оказывает раздражающего действия на конъюнктиву и роговицу.
Сочетания РУ-1274 (0,0156-0,25%) + В-ПЭГ индуцируют постепенно возрастающее обезболивающее действие и сохраняют прозрачность. Повышение концентрации РУ-1274 до 0,5% в композиции с В-ПЭГ вызывает нарушение ее стабильности (помутнение раствора).
ЛИТЕРАТУРА
1. Анисимова В. А, Галенко-Ярошевский А. П., Минкин В. И., Толпыгин И. Е., Варлашкина И. А., Тлишева З. Ш., Луговая И. А, Футорянская Т. Н., Усов А. В., Жуков А. В. Дигидрохлорид 1-(3-диэтиламинопропил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимида-зола, обладающий местно-анестезирующим действием: патент РФ № 2311416 от 2007 г.
2. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.
3. Галенко-Ярошевский А. П., Варлашкина И. А., Тахчиди Х. П., Малюгин Б. Э., Сахнов С. Н. Повышение обезболивающей активности маркаина путем его сочетания с визитоном-ПЭГ при поверхностной анестезии роговицы глаза // Кубанский научный медицинский вестник. - 2006. - № 12 (93). - С. 40-45.
4. Галенко-Ярошевский А. П., Варлашкина И. А., Тахчиди Х. П., Малюгин Б. Э., Сахнов С. Н. Анестезирующее действие
сочетания дикаина с визитоном-ПЭГ в условиях поверхностного метода обезболивания роговицы глаза // Кубанский научный медицинский вестник. - 2006. - № 12 (93). - С. 45-51.
5. Галенко-Ярошевский А. П., Варлашкина И. А, Фистуненко П. С. Обезболивающая активность лидокаина при сочетании его с визитоном-ПЭГ в условиях поверхностной анестезии // Кубанский научный медицинский вестник. - 2006. - № 12 (93). - С. 36-40.
6. Галенко-Ярошевский А. П., Тлишева З. Ш., Тахчиди Х. П., Малюгин Б. Э., Варлашкина И. А. Местно-анестезирующая активность фторсодержащего производного имидазо[1,2-а]бензимида-зола РУ-1274 // Кубанский научный медицинский вестник. - 2006. -№ 12 (93). - С. 55-59.
7. Игнатов Ю. Д., Чернякова И. В., Васильев Ю. Н, Гален-ко-Ярошевский А. П., Жуков В. Н. Методические указания по изучению местно-анестезирующей активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р. У. Хаб-риева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С. 364-392.
8. Малюгин Б. Э., Середняков В. А, Галенко-Ярошевский А. П., Измайлова Р. П. Клинические результаты использования вис-коанестетика в хирургии катаракты методом факоэмульсифика-ции с имплантацией интраокулярной линзы // Кубанский научный медицинский вестник. - 2006. - № 12 (93). - С. 73-77.
9. Прозоровский В. Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакол. и токсикол. - 1962. - Т. 25. - № 11. - С. 115-119.
10. Прянишникова Н. Т., Шаров Н. А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. - Л.: Медицина, 1967. - 239 с.
11. Самойлов Н. Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. - Томск, 1970. - 63 с.
12. Тахчиди Х. П., Сахнов С. Н., Мясникова В. В., Галенко-Яро-шевский П. А. (ред.) Анестезия в офтальмологии. Руководство - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 552 с.
13. Хабриев Р. У. (ред.). Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. -2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 с.
14. Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties // Arzneim. - Forsch. -1966. - Bd. 16. - № 5. - P. 623.
Поступила 15.12.2009
Б. М. ЛОЛАЕВА
ОСОБЕННОСТИ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ВРОЖДЕННОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»,
РСО-Алания, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, 40. Тел. (8672) 53-22-04.
Рассмотрены результаты обследования 139 детей первого года жизни, у которых в перинатальном, постнатальном грудном периодах были выявлены признаки патологии мочевой системы. Показано, что ранняя дифференциальная диагностика органической патологии и функциональных нарушений мочевыделительной системы дает возможность выбрать правильную тактику лечения и избежать необоснованных хирургических вмешательств.
Ключевые слова: новорожденные, почки, аномалии и дисфункции мочевыделительной системы.
