CC BY
18
17. Подколзин А.А., Донцов В.И., Крутько В.Н. [и др.]. Антиоксидантная защита организма при старении и некоторых патологических состояниях, с ним связанных // Клин. геронтол. - 2001. - № 3. - С. 50-58.
18. Подымова С. Д., Азов А.Г. Вирусные гепатиты у пожилых пациентов. Особенности эпидемиологии, клинической картины, профилактики и лечения // Информ. бюллетень. Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. - 2001. - Т. 1, № 11. - С. 3-12.
19. Практическая гериатрия: Руководство для практических врачей / под ред. Е.П. Котельникова, О.Г. Яковлева. - Самара, 1995. - 613 с.
20. Сейфулла Р.Д., Борисова И.Г. Проблемы фармакологии антиоксидантов. // Фармакология и токсикология. - 1990. - Т. 53, № 6. - С. 3-10.
21. Сорокина И.В., Крысин А.П., Хлебникова Т.Б. [и др.]. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободнорадикальному окислению. - Новосибирск: РАН, 1997.
- 68 с.
22. Султанова Л.И. Функционально-метаболические аспекты патологии внутренних органов. - Ташкент, 1989. - 113 с.
23. Fromenty В., Berson A., Pessayre D. Microvesicular steatosis and steatohepatitis: role of mitochondrial dysfunction and lipid peroxidation // J. Hepatology. - 1997. - Vol. 26 (suppl. 1). - P. 13-22.
24. Loguercio C., Federico A. Oxidative stress in viral and alcoholic hepatitis // Free Radic. Biol. Med. - 2003.
- Vol. 34, № 1. - P. 1-10.
25. Noban L., O'Malley K. Prescribing for the elderly // Am. Geriatr. Soc. - 1988. - Vol. 36. - P. 142-149.
26. Verghese A., C.K. Job. Correlation of liver function with the pathology of the liver in leprosy // Int. J. Lepr.
- 1965. - Vol. 33, № 3 (Part 1). - P. 342.
Меснянкина Ольга Александровна, младший научный сотрудник лабораторно-эксперементального отдела ФГБУ «НИИ по изучению лепры» Минздравсоцразвития России, Россия, 414057, г. Астрахань, пр. Н. Островского, 3, тел. (8512) 34-72-84, e-mail: [email protected]
Наумов Валентин Захарович, кандидат медицинских наук, заведующий отделом биохимии и иммуногенетики ФГБУ «НИИ по изучению лепры» Минздравсоцразвития России, Россия, 414057, г. Астрахань, пр. Н. Островского, 3, тел. (8512) 34-72-84, e-mail: [email protected]
Дегтярев Олег Владимирович, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник ФГБУ «НИИ по изучению лепры» Минздравсоцразвития России, доцент кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 31-0546, e-mail: [email protected]
Дуйко Виктор Васильевич, кандидат медицинских наук, директор ФГБУ «НИИ по изучению лепры» Минздравсоцразвития России, Россия, 414057, г. Астрахань, пр. Н. Островского, 3, тел. (8512) 33-13-22
УДК 616.64 : 577.15 : 575.853 © М.В. Плосконос, А.А. Николаев, 2011
М.В. Плосконос, А.А. Николаев
МЕМБРАННАЯ И РАСТВОРИМАЯ ФОРМА FASL И АКТИВНОСТЬ МАТРИЛИЗИНА В РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЕ МУЖЧИН
ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России
В обзоре проведена оценка роли и экспрессии FasL в мужской репродуктивной системе и содержания его растворимой формы, а так же металлопротеиназы матрилизина (ММР-7) в спермоплазме фертильных мужчин и мужчин с различными нарушениями сперматогенеза. К настоящему времени в мировой литературе не сложилось единого мнения исследователей, касающегося образования и содержания FasL и sFasL в репродуктивной системе мужчин, что диктует необходимость расширения работы в этом направлении. Тем не менее, выявлено, что при различных нарушениях сперматогенеза и при различных андрологических заболеваниях наблюдается изменение содержания FasL и sFasL в сперме мужчин.
Ключевые слова: FasL, sFasL, матрилизин (MMP-7), сперматозоиды, спермоплазма, апоптоз.
M.V. Ploskonos, A.A. Nikolaev
MEMBRANEOUS AND SOLUTED FORM OF FASL AND ACTIVITY OF MATRILIZINE IN MEN REPRODUCTIVE SYSTEM
The article deals with the results of estimation and its role and expression of FasL in men reproductive system, content of its soluted form, metalloproteinaza matrilizine (MMP-7) in fertile men sperm and men with different disturbances of spermatogenesis. Till our days there is no universal opinion among investigators of the world concerning the formation and content of FasL and sFasL
in reproductive men system, this fact demands deep study in the field. But it was discovered that in different disturbances of spermatogenesis and in different andrological diseases the changes in content of FasL and sFasL in the men sperm can be observed.
Key words: FasL, sFasL, matrilizine (MMP-7), spermatozoon, spermaplasma, apoptosis.
Важная роль в мужской репродуктивной системе принадлежит процессу апоптоза, который является основным механизмом, приводящим к уменьшению числа половых клеток до величины, соответствующей способности клеток Сертоли обеспечивать нормальный сперматогенез, и, возможно, к освобождению от неполноценных клеток, имеющих аномальные морфологию, биохимические функции или повреждения ДНК. Роль апоптоза как регулятора численности половых клеток очевидна, чего нельзя с уверенностью сказать о полном удалении неполноценных сперматозоидов [25]. Спорным остается вопрос о присутствии маркеров апоптоза в эякулированной сперме: это может являться следствием неэффективности процесса апоптоза, начавшегося во время сперматогенеза, либо признаком программируемой гибели сперматозоидов, начавшейся после эякуляции [24].
Среди маркеров апоптоза наиболее изученным является клеточный рецептор Fas(СD95), по которому судят о готовности клетки к Fas-индуцированному апоптозу. Однако в процессе апоптоза решающая роль принадлежит также системе лигандов, основных индукторов сигнала к запуску апоптоза [11]. Fas-рецепторно-лигандная система вовлечена в защиту от иммунологических реакций в иммунологически привилегированных тканях, в том числе в яичках [1].
Fas-лиганд (FasL) - трансмембранный специфический белок с молекулярной массой 40 кД, относящийся к семейству TNF-подобных цитокинов [11]. Члены суперсемейства TNF-лиганда являются мембранными гли-копротеидами II типа с ограниченной гомологией к TNF (общая гомология 20 %) во внеклеточной области. Если одни члены суперсемейства (например, TNF) взаимодействуют как комплексы, то другие - по принципу связи один лиганд/один рецептор. Сигналы могут передаваться через один лиганд. Суперсемейство TNF-лигандов вовлечено в индукцию секреции цитокинов, регуляцию повышения экспрессии молекул адгезии, активацион-ных антигенов и костимулирующих белков, а также всех известных усиливающих и регулирующих сигналов, которые появляются во время иммунного ответа [1].
FasL экспрессируется преимущественно на активированных лимфоцитах (CD8+ Т-лимфоциты, в меньшей степени CD4+ Т-лимфоциты, NK-лимфоциты) и клетках некоторых «забарьерных» органов, таких как, например, фолликулярные клетки семенников - клетки Сертоли (поддерживающие эпителиоциты, сустентоциты), эпителий роговицы, сетчатка, кератиноциты [1]. FasL опосредует гибель клеток путем перекрестного связывания с Fas-рецептором в апоптоз-чувствительных Fas-положительных клетках.
Поскольку сперматозоиды появляются у мальчиков в 11-13 лет и содержат антигены, ранее не контактировавшие с иммунными клетками, на них может развиться иммунный ответ. Чтобы этого избежать, сперматозоиды развиваются в сперматогенных канальцах, стенки которых пропускают кислород, гормоны, питательные вещества, но не позволяют контактировать с циркулирующими в крови иммунными клетками. Все структуры семенного канальца, в первую очередь сустентоциты (клетки Сертоли), образуют особый барьер - гемато-тестикулярный. Клетки Сертоли постоянно вырабатывают высокий уровень FasL [11], который, связываясь с Fas-рецептором на поверхности лимфоцитов, запускает сигнал апоптоза лимфоцитов, проникших в паренхиму яичка [2]. Было показано, что аллотрансплантаты яичек от нормальных мышей не отторгаются у нормальных мышей, но отторгаются трансплантаты от мышей gld, мутантных по Fas-лиганду. Гистологический анализ подтвердил, что нормальные клетки в трансплантате выживают благодаря тому, что они индуцируют апоптоз в инфильтрирующих лимфоцитах [1].
Кроме того, апоптоз является нормальным физиологическим процессом, посредством которого регулируется интенсивность сперматогенеза, а клетки Сертоли выполняют ряд функций, координируя процесс сперматогенеза и поддерживая развитие определенного числа герминативных клеток. Клетки Сертоли участвуют в фагоцитозе сперматозоидов, значительная часть которых погибает путем апоптоза в тканях яичка, так как яички представляют собой орган, в котором апоптоз протекает особенно интенсивно [3].
Riccioli A. и соавторы предложили пересмотреть роль FasL в яичках, заключающуюся в поддержании иммунопривилегированности и регуляции физиологического апоптоза половых клеток, поскольку, по мнению авторов, обе гипотезы базируются на ошибочной клеточной локализации FasL в семявыносящем эпителии [22].
Так, например, известно, что у мышей и крыс, яички являются главным источником образования FasL в организме, и это дает возможность предположить, что Fas-система вовлечена и в поддержание иммунно-привилегированной природы яичка и в регуляцию физиологического апоптоза половых тестикулярных клеток у мышей и крыс [19]. Однако, Riccioli A. и соавторы продемонстрировали, что у грызунов - мышей и крыс - FasL мРНК присутствует на поверхности эпидидимальных клеток спермы, а не на клетках Сертоли, и что белок FasL базируется на поверхности сперматозоидов. Авторы предложили, возможно, новую функцию для FasL, экспес-сирующегося на крысиных сперматозоидах: механизм самозащиты мужской гаметы от лимфоцитов в женском половом тракте [22]. Чтобы проверить эту гипотезу, было проведено скрещивание между мужскими gld, му-тантными по FasL, и изогенными или неизогенными женскими особями мышей. Авторы наблюдали существенное уменьшение числа оплодотворений в аутбредных скрещиваниях с gld самцами по сравнению с самцами дикого типа, предполагая возможную роль FasL в качестве иммунопротектора сперматозоидов в женском половом тракте [22].
Что касается человеческой репродуктивной системы, экспрессия Fas и FasL остается под вопросом. Имеются сведения, что в отличие от грызунов, в человеческих яичках FasL мРНК не экспрессирован, в то время как Fas высоко экспрессирован. Следовательно, понятие иммунной привилегии, определяемое как длительное выживание после трансплантации и отношение к экспрессии FasL, не может быть рассмотрено применительно к человеческим яичкам [17]. Однако другие авторы считают что, подобно яичкам грызунов, FasL высоко экспрессирован в человеческих яичках, тогда как экспрессия Fas ограничена клетками Лейдига и спорадическими дегенерирующими сперматоцитами [11]. Несоответствие между этими результатами происходит, вероятно, из-за использования авторами разных антител для обнаружения FasL [14].
В исследовании, проведенном Kim S.-K. и соавторами, продемонстрирована роль системы Fas/FasL и активной каспазы-3 в процессах апоптоза при мужском бесплодии, связанном с задержкой созревания сперматозоидов и синдромом наличия только клеток Сертоли. Авторы обнаружили, что повышение активности экспрессии Fas-лиганда в ткани яичка данного контингента больных может указывать на апоптотическую элиминацию или нарушение созревания Fas-продуцирующих гамет, опосредованную через активацию каспазы-3 [16].
Хотя на яичках были проведены многочисленные исследования, данные об экспрессии Fas и FasL на эя-куляторных сперматозоидах, а так же о роли Fas-системы в человеческом половом тракте очень немногочисленны, и есть только единичные факты, свидетельствующие о присутствии белка FasL на сперматозоидах фер-тильных мужчин. Так Riccioli A. и соавторы методом проточной цитометрии исследовали экспрессию FasL на свежевыделенных сперматозоидах мужчин. Они обнаружили, что FasL экспрессирован на сперматозоидах у 22% (у 9 из 41) мужчин с нормозооспермией, тогда как у пациентов с тератозооспермией (n=14), страдающих от первичного бесплодия не менее 2 лет и заболеваний, связанных с различными андрологическими патологиями (варикоцеле, генитальных воспалений или травм яичек), FasL на сперматозоидах отсутствовал [23].
Человеческая семенная плазма, как известно, обладает мощными иммуносупрессивными свойства, благодаря высокой концентрации простагландинов, растворимому p55 рецептору фактора некроза опухоли a (TNF-а), трансформирующему фактору роста-Р (TGF-P) и спермину. Эти иммунодепрессивные факторы, как известно, дают преимущество для выживания сперматозоидов внутри агрессивной среды женского полового тракта. Напротив, описано, что после совокупления у животных и людей наблюдался сильный провоспалительный лейкоцитоз [9], и фактор или факторы, которые провоцируют лейкоцитоз, неизвестны.
Обнаруженная Riccioli A. и соавторами экспрессия FasL только на сперматозоидах мужчин с нормозооспермией и отсутствие экспрессии в патологических образцах является показателем важности роли Fas-системы в человеческой сперме, возможно как протекторного механизма защиты гамет от антиспермальных активированных лимфоцитов, присутствующих и в мужском и в женском половых трактах [23]. Таким образом, экспрессия FasL, может быть одним из факторов, улучшающих выживание сперматозоидов.
Наличие FasL на сперматозоидах только некоторых образцов спермы мужчин с нормозооспермией (22%) авторы объясняют тем, что в процессе подготовки спермы к исследованию, для того чтобы произошел процесс разжижения, образцы выдерживались в течение 30 мин при комнатной температуре и в течение этого промежутка времени FasL мог быть переведен в его растворимую форму sFasL с помощью активированной специфической металлопротеиназы - матрилизина, выявленного авторами во всех исследованных образцах. Однако, разжижение - процесс, в норме происходящий в женском половом тракте, а используемая экспериментальная процедура просто подражает физиологическому состоянию. Поэтому экспрессия FasL лишь на сперматозоидах у 22% мужчин с нормозооспермией, говорит о возможном присутствии альтернативных защитных механизмов для иммунопротекции сперматозоидов в мужских и женских половых трактах [23].
Данные Riccioli A. и соавторов [23] могут объяснить результаты Sakkas D. и McVicar CM. [21, 24, 25], показавших, что мужчины с олиготератозооспермией имеют более высокую экспрессию мембраносвязанного Fas-антигена на сперматозоидах, чем мужчины с нормальными параметрами спермы (хотя такая экспрессия Fas не значительно связана с положительной реакцией TUNEL). Отсутствие FasL на сперматозоидах у мужчин с тератозооспермией свидетельствует об отсутствующем механизме братоубийственной элиминации через апоп-тоз Fas-экспрессирующих сперматозоидов, посредством чего эти клетки, экспрессирующие Fas и предназначенные для перенесения апоптоза, могут избежать устраняющего механизма. Выживание дефектных гамет ухудшает качество спермы. Таким образом, система контроля за качеством сперматозоидов может функционировать не только в течение сперматогенеза, но и по всему мужскому половому тракту. Поэтому Riccioli A. и соавторы считают, что FasL, экспрессирующийся на сперматозоидах, необходим для осуществления обеих функций: для контроля за качеством спермы и для защиты от иммунного наблюдения [23]. Однако, существуют и другие механизмы вызывающие апоптоз, так как разными авторами было отмечено, что процент апоптиче-ских сперматозоидов значительно выше у инфертильных пациентов, чем у мужчин с нормозооспермией [13]. Так, например, причастность Fas-системы к апоптической смерти эпидидимальных сперматозоидов после удаления андрогенов спорна. Первые исследования показали, что передача Fas сигналов используется при апопто-зе в мужских репродуктивных органах, особенно в простате и эпидидимисе после орхидектомии. Однако, в последующих исследованиях, проведенных на мышах gld, мутантных по Fas-лиганду, не удалось показать предотвращение апоптоза в репродуктивных органах, что указывает на то, что апоптоз в этих тканях после орхи-дектомии контролируется не Fas-системой [23]. Поэтому понадобятся дальнейшие исследования для изучения молекулярных механизмов апоптоза в репродуктивной системе мужчин.
Наряду с мембранной формой FasL существует его растворимая формы (s-форма - sFasL) [5], т.е. Fas-лиганд может освобождаться с клеточной поверхности и быть физиологически активным в растворенной форме. Растворимая форма FasL может быть результатом секреции (подобно альфа-лимфотоксину), или протеолиза (подобно фактору некроза опухолей - альфа), или может действовать аутокринным или паракринным образом. Имеются данные о том, что sFasL является результатом шеддинга - протеолитического расщепления FasL ме-таллопротеиназами [5, 6]. sFasL считается индуктором апоптоза [1].
Человеческий sFasL является гликопротеином с молекулярной массой 26-35 кД и состоит из специфической внеклеточной области FasL, которая связывается с Fas, чтобы индуцировать апоптоз. Человеческий активный sFasL был идентифицирован в супернатантах активированных человеческих периферийных T-клеток. Напротив, недавние исследования продемонстрировали, что блокада расщепления FasL ингибитором матрилизина (металлопротеиназы, расщепляющей FasL до sFasL) значительно увеличивает FasL-индуцируемый апоптоз, предполагая, что sFasL может противодействовать эффекту FasL [18]. Поэтому, баланс между двумя различными формами Fas-лиганда (FasL и sFasL) может быть критическим в регулировании Fas-индуцированного апоп-тоза, и активность матрилизина может быть важна в этой системе контроля.
Матрилизин или MMP-7 - это металлопротеиназа, расщепляющая широкий диапазон субстратов, в том числе рекомбинантный и мембраносвязанный Fas-лиганд до функционально растворимой формы sFasL [4, 7, 8]. Большинство MMP продуцируется, прежде всего, мезенхимальными клетками в строме, тогда как экспрессия матрилизина ограничена эпителиальным компонентом [23], а в особенности клетками железистого эпителия. Хотя экспрессия матрилизина связана, прежде всего, с неопластическими повреждениями и метастатической прогрессией опухолей [20], свидетельства о его экспрессии в нормальных тканях начинают накапливаться. У мышей, локализация матрилизина мРНК выявлена в очень немногих образцах ткани: высокий уровень матри-лизина обнаружен в эпителиальных клетках матки, в экстратестикулярных трубочках, в эпителиальных клетках молочных желез, в криптах тонкой кишки, а так же в простатических эпителиальных клетках у мышей и человека [15]. Таким образом, экспрессия матрилизина ограничена почти исключительно репродуктивными тканями.
Немногочислены сведения о присутствии матрилизина в человеческой сперме. Riccioli A. и соавторы -первые, кто засвидетельствовали содержание матрилизина в сперме человека. Это важное обнаружение, так как эта изоформа отличается от известной MMP по своей структуре, тканевой экспрессии и функциям [23].
Riccioli A. и соавторы с помощью вестерн-блот анализа исследовали присутствие sFasL и матрилизина в семенной плазме здоровых мужчины (n=41) и мужчин с различными нарушениями сперматогенеза: с тератозо-оспермией (n=14), имеющих различные андрологические патологии (варикоцеле, генитальные воспаления или травмы яичек), с секреторной и экскреторной азооспермией (n=13) и у пациентов с дисфункцией семенных пузырьков (n=3). Последние две группы пациентов были отобраны для того, чтобы исследовать корреляцию между содержанием sFasL и концентрацией сперматозоидов и оценить происхождение sFasL (тестикулярный, простатический или везикулярный). sFasL и матрилизин были выявлены авторами во всех исследованных образцах. Не выявлено различия в концентрациях sFasL и матрилизина в спермоплазме между пациентами с нормо-зооспермией и тератозооспермией. Высокий уровень sFasL и высокая активность фермента матрилизина были обнаружены у пациентов с азооспермией. Авторами не найдена корреляция между концентрациями sFasL и матрилизина и концентрацией сперматозоидов в сперме пациентов (r=0,336, r=0,144; P>0,05 соответственно) [23].
Обнаруженный Riccioli A. и соавторами высокий уровень sFasL в семенной плазме пациентов с азооспермией, указывает на то, что sFasL образуется не в результате шеддинга с мембраны сперматозоидов, а более высокая ферментативная активность матрилизина, по сравнению с другими обследованными пациентами, может объяснить более высокие значения sFasL у пациентов с азооспермией. Присутствие sFasL и матрилизина во всех образцах спермоплазмы доказывает то, что оба вещества, образуются не только в яичках или семенных пузырьках, но также и в простате, которая ранее была описана как источник обеих молекул. В литературе сообщалось об обнаружении MMP активности в условной среде с человеческими сперматозоидами и о том, что молекулярный вес полос соответствовал желатиназам - MMP-9 и MMP-2, тогда как присутствие матрилизина (MMP-7) было исключено [23].
Однако, данные Riccioli A. и соавторов по содержанию в семенной плазме растворимой формы FasL не соответствуют данным других исследователей, которые, используя иммуноферментный анализ (ИФА), сообщили, что концентрация sFasL в человеческой семенной плазме ниже предела обнаружения [12]. Такое расхождение в результатах можно объяснить использованием авторами различных антител [10, 23].
Таким образом, к настоящему времени в мировой литературе не сложилось единого мнения исследователей, касающегося образования и содержания FasL и sFasL в репродуктивной системе мужчин, что диктует необходимость расширения работы в этом направлении. Сведения о FasL и sFasL и о роли Fas-системы в мужском репродуктивном тракте продолжают накапливаться. Тем не менее, по результатам имеющихся исследований можно сделать вывод о том, что при различных нарушениях сперматогенеза и при различных андрологиче-ских заболеваниях наблюдается изменение содержания FasL и sFasL в сперме мужчин, отражающее активность патологических процессов, протекающих в мужской репродуктивной системе. Для того чтобы окончательно сделать вывод о роли мембранной и растворимой форме FasL в репродуктивной системе мужчин и механизме
их образования, необходимо дальнейшее исследование экспрессии этих молекул в сперме пациентов с различными нарушениями репродуктивной функции. Полученные данные позволят повысить информативность исследования причин нарушения фертильности эякулята, а так же сократить группу так называемого идиопатиче-ского бесплодия у мужчин.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. - М.: Эдиториал УРСС, 2002. - 320 с.
2. Божедомов В.А., Гузов И.И., Теодорович О.В. Иммунологические факторы бесплодного брака // Жур. Рос. общества акуш.-гинекол. - 2005. - № 1. - С. 17-21.
3. Долгов В.В., Луговская С. А., Фанченко Н.Д. [и др.]. Лабораторная диагностика мужского бесплодия. -М.: Кафедра КЛД, 2006. - 145 с.
4. Ежова Г.П., Бабаев А. А., Новиков В.В. Биоинформационные аспекты протеомики и деградации белка. - Учебно-методические материалы по программе повышения квалификации «Хранение и обработка информации в биологических системах». - Нижний Новгород, 2007. - 86 с.
5. Новиков В.В., Барышников А.Ю., Караулов А.В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы // Иммунология. - 2007. - № 4. - С. 249-253.
6. Плосконос М.В., Николаев А.А. Растворимая форма мембранного Fas-антигена (sFas-антигена) в норме и при патологии // Астр. мед. журнал. - 2010. - № 4. - С. 20-27.
7. Фильченков А.А. Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза // Онкология. - 2007. - Т. 9, № 4. - С. 321-328.
8. Brauer P.R. MMPs - role in cardiovascular development and disease // Front. Biosci. - 2006. - Vol. 11. -P. 447-478.
9. Denison F.C., Grant V.E., Calder A.A. [et al.]. Seminal plasma components stimulate interleukin-8 and inter-leukin-10 release // Mol. Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 5. - P. 220-226.
10. Fiedler P., Schaetzlein C.E., Eibel H. Constitutive expression of FasL in thyrocytes // Science. - 1998. -Vol. 279. - P. 2015a.
11. Francavilla S., D'Abrizio P., Rucci N. [et al.]. Fas and Fas ligand expression in fetal and adult human testis with normal or deranged spermatogenesis // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 2692-2700.
12. Fujisawa M., Ishikawa T. Soluble forms of Fas and Fas ligand concentrations in the seminal plasma of infertile men with varicocele // J. Urol. - 2003. - Vol. 170. - P. 2363-2365.
13. Gandini L., Lombardo F., Paoli D. [et al.]. Study of apoptotic DNA fragmentation in human spermatozoa // Hum. Reprod. - 2000. - Vol. 15. - P. 830-839.
14. Green D.R., Ferguson T.A. The role of Fas ligand in immune privilege // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2001. -Vol. 2. - P. 917-924.
15. Hashimoto K., Kihira Y., Matuo Y. [et al.]. Expression of matrix metalloproteinase-7 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in human prostate // J. Urol. - 1998. - Vol. 160. - P. 1872-1876.
16. Kim S.-K. [et al.]. Role of Fas/FasL systems and caspase-3 activity in process of apoptosis in human infertility // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 87., № 3. - P. 635-642.
17. Kimmel S.G., Ohbatake M., Kushida M. [et al.]. Murine xenogeneic immune responses to the human testis: a presumed immune-privileged tissue // Transplantation. - 2000. - Vol. 69. - P. 1075-1084.
18. Knox P.G, Milner A.E, Green N.K. [et al.]. Inhibition of metalloproteinase cleavage enhances the cytotoxicity of Fas ligand // J. Immunol. - 2003. - Vol. 170. - P. 677-685.
19. Lee J., Richburg J.H., Younkin S.C. [et al.]. The Fas system is a key regulator of germ cell apoptosis in the testis // Endocrinology. - 1997. - Vol. 138. - P. 2081-2088.
20. Leeman M.F., Curran S., Murray G.I. New insights into the roles of matrix metalloproteinases in colorectal cancer development and progression // J. Pathol. - 2003. - Vol. 201. - P. 528-534.
21. McVicar CM., McClure N., Williamson K. [et al.]. Incidence of Fas positivity and deoxyribonucleic acid double-stranded breaks in human ejaculated sperm // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 81, № 1. - P. 767-774.
22. Riccioli A., Salvati L., D'Alessio A. [et al.]. The Fas system in the seminiferous epithelium and its possible extra-testicular role // Andrologia. - 2003. - Vol. 35. - P. 64-70.
23. Riccioli A., Secco V.Dal, Cesaris P.De. [et. al.]. Presence of membrane and soluble forms of Fas ligand and of matrilysin (MMP-7) activity in normal and abnormal human semen // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20, № 10. - P. 2814-2820.
24. Sakkas D., Mariethoz E., St. John J.C. Abnormal sperm parameters in Humans are indicative of an abortive apoptotic mechanism linked to the Fas-mediated pathway // Exp. Cell Res. - 1999. - Vol. 251. - P. 350-355.
25. Sakkas D., Moffatt O., Manicardi G.C. [et al.]. Nature of DNA damage in ejaculated human spermatozoa and the possible involvement of apoptosis // Biol. Reprod. - 2002. - Vol. 66. - P. 1061-1067.
Плосконос Мария Вячеславовна, кандидат биологических наук, доцент кафедры общей и биоорганической химии ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 52-51-33, e-mail: [email protected]
Николаев Александр Аркадьевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей и биоорганической химии ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 52-51-33, e-mail: [email protected]
УДК 618.3-02-092
© Л.В. Степанян, С.П. Синчихин, О.Б. Мамиев, 2011
Л.В. Степанян1,2, С.П. Синчихин1, О.Б. Мамиев1 НЕРАЗВИВАЮЩАЯСЯ БЕРЕМЕННОСТЬ: ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ
'ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России 2ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница», г. Астрахань
В статье представлены современные аспекты этиологии и патогенеза неразвивающейся беременности. Приводятся данные о прогрессирующем росте этой патологии за последние 5 лет. Указано, что значительная роль в развитии замершей беременности играют инфекционно-воспалительные, генно-хромосомные, эндокринные, иммунологические и анатомо-морфологические факторы.
Ключевые слова: неразвивающаяся беременность, репродуктивная система, этиология, патогенез, факторы.
L.V. Stepanyan, S.P. Sinchihin, O.B. Mamiev MISSED ABORTION: ETIOLOGY AND THE PATHOGENESIS
The article provides modern aspects of etiology and pathogenesis of missed abortion. The data about progressing growth of the specified pathology over the last 5 years was made. The significant role in the missed abortion was indicated in infectious inflammatory, genetic chromosomal, endocrine, immunological and anatomical morphological factors.
Key words: missed abortion, reproductive system, etiology, pathogenesis, factors.
Охрана материнства и детства является одним из приоритетных направлений современной медицины [16, 19]. В условиях неблагоприятной демографической ситуации в России и больших потерь желаемых беременностей данная проблема принимает существенное медико-социальное значение. В структуре невынашивания, особенно на ранней стадии гестационного периода, одно из главных мест занимает неразвивающаяся беременность (НБ) [13]. Частота ее за последнее десятилетие повысилась с 5-15% до 25-45% среди всех случаев гестации. В России частота этой патологии среди самопроизвольных выкидышей в ранние сроки беременности возросла с 10-20% до 45,0-88,6% в последние годы (Подзолкова Н.М. и др., 2003) [11]. По данным многоцентровых исследований зарубежных авторов распространенность неразвивающейся беременности составляет от 2,8% (в Англии) до 15% (в США) [12].
Первые сообщения о проблеме неразвивающейся беременности (НБ) появились в середине XIX века, когда в 1847 г. H. Oldham и A. Mac-Clintok для описания внутриутробной гибели плода без его элиминации из полости матки в сроке беременности более 6-7 месяцев применили термин «missed labour». В 1872 г. был предложен другой термин «missed abortion», который до настоящего времени используется акушерами-гинекологами для обозначения аналогичной ситуации при сроке гестации менее 6-7 недель [11, 23]. В научной отечественной литературе чаще фигурируют понятия «неразвивающаяся» или «замершая беременность».
Согласно положению ВОЗ (1980) НБ относится к одной из разновидностей несостоявшегося аборта (missed abortion - если НБ в сроке до 22 нед, missed labor - в более поздний срок). Данная патология имеет отдельный шифр в МКБ-10. Термин НБ имеет несколько синонимов: погибшее плодное яйцо, анэмбриония, а также blighted ovum, anembryonic pregnancy, «empty sac».
Генез НБ рассматривается многими авторами с позиции поликаузальности с учетом ряда факторов: кли-нико-анамнестических, эндокринных, иммунологических, генно-хромосомных, анатомо-
морфофункциональных, инфекционно-воспалительных и т.д. [20].
Наличие в анамнезе женщины НБ отрицательно сказывается на репродуктивной функции. По данным литературы, в 27,4% наблюдениях отмечается привычное невынашивание беременности [3].
Одной из ведущих причин НБ является хромосомная аномалия зародыша, которая может быть результатом увеличения числа аномалий гамет. Этому может способствовать любая патология репродуктивной системы, сопровождающаяся нарушением фолликулогенеза. По обобщенным данным мировой литературы, удель-
