CC BY
70
В.О. Андреева, А.А. Машталова_
ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России, Ростов-на-Дону
Для корреспонденции
Андреева Вера Олеговна -доктор медицинских наук, главный научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России Адрес: 344013, г. Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43 Телефон: (903) 401-01-51 E-mail: vandreyeva@mail.ru
Дисменорея у подростков -проблемы диагностики и перспективы лечения
Нарушение паритетных взаимоотношений в системе sFAS-sFASL со смещением конечного эффекта в сторону блокирования апоптоза, а также дефицит факторов апоптоза как на этапе инициации (ФНОа, sFASL), так и в эффекторной фазе (каспаза-8), могут иметь патогенетическое значение в формировании ранней репродуктивной патологии, проявляющейся в виде дисменореи. Проведено изучение влияния низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и дидрогестерона на динамику сывороточного содержания маркеров апоптоза. Применение КОК позволило достичь клинической эффективности лечения - уменьшения интенсивности болевого синдрома, снижения объема и длительности менструальной кровопотери. Сохранялся некорригируемый дефект эффекторного этапа, обусловленный низким уровнем каспазы-8, что, вероятно, в дальнейшем может приводить к прогрессированию пролиферации. Применение дидрогесте-рона вызвало увеличение сывороточного уровня каспазы-8, что указывало на тенденцию к нормализации эффекторного этапа апоптоза и большую эффективность терапии. Ключевые слова: девочки-подростки, апоптоз, дисменорея, дидрогестерон, комбинированные оральные контрацептивы
V.O. Andreeva, A.A. Mashtalova
Rostov Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, Rostov-on-Don
Dysmenorrhea in adolescents - problems of diagnostics and treatment prospects
Violation of parity relations in the system of sFAS-offset sFASL final effect toward the blocking of apoptosis, as well as apoptosis factors deficit, both at the stage of initiation (TNFa, sFASL), and in effector phase (Caspase-8) may have a pathogenetic importance in shaping early reproductive pathology manifested as Dysmenorrhea. Study of influence of low dose COC and didrogesteron on the dynamics of serum apoptosis marker content. Application of combined oral contraceptives (COCs) allowed to achieve clinical effectiveness of treatment is to reduce the intensity of the pain, reduce the amount and duration of menstrual blood loss. Saved low levels of Caspase-8, which is probably in the future can lead to progression of cell proliferation. Application of didrogesteron caused an increase in serum levels of Caspase-8, which indicates that the trend towards normalization of apoptosis effector phase and more effective therapy. Keywords: teenage girls, apoptosis, dysmenorrhea, dydpogesterone, COCs
Дисменорея - это пароксизмальный болевой синдром, предшествующий менструации или сопутствующий ей, сопровождающийся комплексом психоэмоциональных и обменно-эндо-кринных симптомов.
Дисменорея подразделяется на первичную (спазматическая функциональная) и вторичную (органическая). Первичная дисменорея не связана с органической патологией малого таза, развивается спустя некоторое время после менархе, достигая своего пика к 5-му году, сохраняется до 20-24 лет, а исчезает после родов либо постепенно уменьшается с течением времени у женщин старше 25 лет [2]. При вторичной дисменорее боли являются следствием каких-либо заболеваний органов малого таза: эндометриоз, воспалительные заболевания внутренних половых органов, кисты яичников, пороки развития матки и влагалища, миома матки и т.д. Дисменорея является одной из значимых проблем не только с медицинской, но и с социальной точки зрения: болевой синдром - частая причина временного снижения трудоспособности в течение периода от нескольких часов до 1-5 дней [2].
W.Y. Chan и соавт. в 1978-1984 гг. проводили исследование содержания про-стагландина F2a (nrF2a) в эндометрии пациенток, страдающих дисменореей, и у здоровых женщин - выявлено 4-кратное его повышение, а также увеличение соотношения nrF2a/nrE2 у пациенток с дис-менореей [13]. nrF2a обладает при этом свойствами вазоконстриктора, а ПГЕ2 -вазодилататора. Синтез простагланди-нов зависит от содержания в эндометрии эстрадиола (Э2) и прогестерона (Pg), а также от их соотношения. В эксперименте показано, что максимальный уровень секреции nrF2a наблюдается в присутствии Э2 в количестве 0,3 нг/мл и Pg - 10 нг/мл [13]. Очевидно, что высокая концентрация Pg в нормальном менструальном цикле является одним из факторов, препятствующих гиперпродукции ПГ и формированию дис-
менореи. Увеличение содержания гормонов или изменение их соотношения, равно как и моновоздействие каждого стероида, не позволяют достичь максимального уровня секреции ПГ. Таким образом, патогенез боли при первичной дисменорее в своей основе имеет гиперпродукцию простагландинов с возможным нарушением их соотношения. Увеличению секреции простагландинов способствует недостаточность концентрации Рд в лютеиновую фазу менструального цикла. Формирование болевого синдрома завершается при участии вегетативной нервной системы, вносящей свой вклад в разнообразие симптоматики сопутствующих жалоб.
Дисменорея у подростков - одна из значимых медицинских проблем, так как является дебютом и ключевым проявлением эндометриоза, приводящего к бесплодию и стойкой утрате трудоспособности. Казалось бы, что наличие у подростков таких распространенных симптомов как аномальные маточные кровотечения (АМК) и дисменорея, нередко в сочетании друг с другом, должно вызвать у врача ассоциацию с эндометриозом, но в МКБ-Х перечисленные состояния представлены отдельными нозологиями, поэтому диагностический поиск заканчивается и пациентке назначают терапию в соответствии с диагнозом. Всемирной ассоциацией эндометриоза составлен регистр из 4000 пациенток, которые ретроспективно отметили появление симптомов эндометриоза в подростковом периоде, и длительный диагностический путь до постановки диагноза. Основные врачебные ошибки были связаны с поздней диагностикой. «Золотым стандартом» считают диагностическую лапароскопию, которую обычно проводят через 9-10 лет от первичного обращения и только при неэффективности различных терапевтических воздействий [11].
Обычно в арсенал лечебных средств входят нестероидные противовоспалительные препараты, комбинированные оральные контрацептивы (КОК), гестагены,
#
антибиотики, ингибиторы фибринолиза, в лечении используют психотерапию, физиотерапию и различные комбинации перечисленных методов лечения. Трудность постановки диагноза в первую очередь связана с отсутствием диагностических маркеров эндометриоза, определяемых в крови. Исследования последних лет доказывают важную роль нарушения равновесия системных процессов пролиферации и апоптоза в патогенезе эндометриоза, АМК и дисменореи у подростков. Формирование патологических процессов в организме связано с нарушением биологической программы клеток, что может быть обусловлено как преждевременной индукцией, так и патологическим угнетением апоптоза. Дисменорея и аномальные маточные кровотечения пубертатного периода (АМК ПП) являются дебютом гормонозависимой патологии, которая в репродуктивном периоде жизни представлена доброкачественными пролифе-ративными заболеваниями - гиперплазией эндометрия, миомой матки, генитальным эндометриозом, в основе развития которых лежат патологические процессы, объединяемые общим названием - «гиперпластический синдром» [3].
Апоптоз (от греческого - apo - «отделение» и ptosis - «падение») - это «запрограммированный процесс уничтожения клетки, вызванный внутренними (внутриклеточными) или внешними (внеклеточными) как физиологическими, так и патологическими факторами, активирующими генетическую программу гибели клетки и ее удаление из ткани» [6]. Процесс апоптоза структурно может быть разделен на 3 независимые фазы: инициация, эффекторная фаза и деградация [1]. Апоптоз в клетках у млекопитающих реализуется двумя разными, но перекрещивающимися сигнальными путями - внешним и внутренним. Инициирующими триггерами первого пути являются «рецепторы смерти», входящие в состав семейства фактора некроза опухоли (ФНО) и включающие Fas (CD95), его лиганд -
FasL, TRAIL (TNF-related apoptosisinducing ligand) - апотозиндуцирующий лиганд из семейства ФНО и его рецепторы - TRAIL-R1 и -R2 [20]. Связывание рецепторов смерти активирует каспазу-8 посредством Fas-ассоциированного адапторно-го протеина, или домена смерти - FADD (Fas associated death domain) в смерть-индуцированном сигнальном комплексе -DISC (deathinducing signalling complex) [20]. В свою очередь каспаза-8 напрямую активирует эффекторные каспазы, такие как каспаза-3, которые инициируют клеточную деструкцию [16].
В последние годы показана роль апоптоза в качестве одного из основных компонентов регуляции циклического функционирования гормонально-зависимых тканей репродуктивной системы женщины как в норме, так и при патологии [8].
Известно, что клеточный гомеостаз эндометрия поддерживается апоптозом стареющих клеток и их элиминацией из функционального слоя в поздней секреторной и менструальной фазах цикла [19]. Относительное усиление пролиферации за счет подавления апоптоза в эндометрии создает благоприятные условия для развития и персистенции функционально и морфологически несовершенного эндометрия, что лежит в основе патогенеза гиперпластических процессов, аномальных маточных кровотечений и дисменореи.
Фактор некроза опухоли а (ФНОа) является основным медиатором апоптоза, воспаления и иммунного ответа. ФНОа реализует свои эффекты либо в качестве мембраносвязанной формы, или после отщепления от клеточной мембраны с помощью металлопротеиназы в качестве растворимого гомотримера с молекулярной массой 51 kDa (sTNFa) [15].
В работе S. Tabibzadeh было выявлено, что ФНОа является цитокином, который также синтезируется и секретируется в эндометрии человека [21]. Известные биологические эффекты и циклично-зависимая
экспрессия ФНОа в эндометрии позволяют предположить его непосредственное участие в процессах отторжения эндометрия и менструальном кровотечении. При введении ФНОа мышам было вызвано повреждение сосудов и маточное кровотечение, которое не отличалось от менструального кровотечения у людей [21]. Было доказано, что ФНОа может выполнять функции как ангиогенного, так и антиангиогенного фактора в зависимости от количественного содержания ФНОа: низкие дозы индуцируют ангиогенез, высокие, наоборот, ингибируют.
Эффекты ФНОа реализуются через рецепторы двух типов: TNFR1 (р55, CD 120а) и TNFR2 (р75, CD 120Ь). Многие исследователи доказали, что рецептор р55 является главным в передаче сигнала, только он содержит «домен гибели» [9], а рецептор р75 играет модулирующую роль, усиливая сигнал р55 и увеличивая адгезию лиганд-рецептор, поскольку не может преобразовывать сигнал самостоятельно. Однако предполагается, что в зависимости от концентрации оба рецептора могут быть как агонистами, так и антагонистами, т.е. оказывать двойственное воздействие [9]. Следовательно, только по соотношению уровней экспрессии обоих рецепторов и концентрации ФНОа можно предположить окончательный эффект комплекса лиганд-рецептор.
Изначально рецепторы синтезируются в виде мембраносвязанных форм с последующим отщеплением с поверхности клеток посредством протеолиза, превращаясь в растворимые формы, взаимодействующие с ФНОа так же, как и мембраносвязанные. Данный процесс происходит непрерывно, уровни растворимых форм увеличиваются при различных патологических процессах, а также после стимуляции ФНОа [4]. Комплекс растворимого рецептора и лиганда блокирует соответствующие биологические эффекты ФНОа. Следовательно, растворимые рецепторы ингибируют ФНОа, даже при нормальной его концентрации [5].
Один из механизмов апоптоза реализуется через систему Fas (CD95)/Fas-лиганд (FasL). Среди маркеров апоптоза наиболее изученным является клеточный рецептор CD95 (Fas), по содержанию которого судят об активации и готовности клеток к Fas-индуцированному апоптозу [7]. В данном процессе решающая роль принадлежит также системе лигандов, основных индукторов сигнала к запуску апоптоза, а также системе каспаз, отвечающих за эффек-торное звено клеточной гибели. Через несколько часов от начала синтеза FasL в клетке начинаются необратимые изменения, приводящие к ее естественной гибели. При связывании Fas с FasL (или моно-клональными антителами к Fas) происходит олигомеризация цитоплазматических белков, в результате чего активируется апоптозоспецифическая протеаза (каспа-за-8), что приводит к запуску апоптоза в клетке [7].
FasL, связанный с мембраной, под действием металлопротеиназы превращается в растворимую форму. Механизмы регулирующего действия растворимых форм Fas (Fas) в организме могут быть различными и еще до конца не изучены. Считается, что растворимые формы блокируют связывание мембранной формы Fas с FasL в результате взаимодействия с sFasL в кровотоке [7]. Уровень растворимых форм sFas и sFasL может отражать активность процессов апоптоза в тканях [7].
Механизмы регуляции апоптоза многообразны и могут действовать на различных уровнях. Сигналом к апоптозу может служить взаимодействие молекул Fas (CD95)-FasL или ФНОа с его рецептором ^HOaR), в результате чего активируется апоптозоспецифическая протеаза (кас-паза-8), что приводит к запуску апоптоза в клетке [10].
Каспаза-8 играет важную роль при всех заболеваниях, связанных с нарушением апоптоза, в первую очередь, в развитии злокачественных опухолей и других неопластических процессов, к которым отно-
#
сятся эндометриоз и гиперпластические процессы эндометрия. Данный показатель является наиболее объективным для оценки активности эффекторной фазы апоптоза. Снижение уровня каспазы-8 свидетельствует о дефекте апоптоза.
Экспрессия генов, контролирующих апоптоз, регулируется стероидными гормонами. Ингибирует процессы апоптоза дефицит прогестерона, обусловленный ановуляцией, на фоне абсолютной или относительной гиперэстрогении. Поэтому патогенетически оправданным вариантом лечения дисменореи является гормонотерапия. Исследованиями установлено, что симптомы дисменореи исчезают в результате ингибирования овуляции. КОК подавляют овуляцию и рост эндометрия, уменьшают объем менструальной крови, снижают уровень простагландинов с последующим уменьшением внутрима-точного давления и нормализацией сократительной активности матки.
Под влиянием прогестерона снижается выработка простагландинов не только в эндометрии, но и в структурах центральной нервной системы и других тканях. Тормозящее действие прогестерона на сократительную активность миометрия обусловливает уменьшение или исчезновение болезненных маточных сокращений. Дополнительным фактором является нормализующее действие прогестерона на тонус вегетативной нервной системы.
Целью исследования явилась оптимизация тактики ведения подростков с дис-менореей на основании изучения патогенетической роли нарушений системной продукции маркеров апоптоза.
Материал и методы
Нами исследованы ФНОа, его рецепторы - ФНО RI, ФНО RII, система sFas-sFasL и каспаза-8, которые определялись методом ИФА в сыворотке крови с использованием тест-систем Bender MedSystems (Австрия). Объект исследования - 73 девочки-подростка, обратившихся по пово-
ду дисменореи и обильных менструаций (1-я группа). В группу контроля вошли 20 здоровых девочек-подростков. Группы были полностью сопоставимы по возрасту и индексу массы тела.
Для обработки статистических данных использовался пакет прикладных программ 81а^юа 6.0. Статистическое обоснование различий между выделенными группами пациенток проводилось с использованием 11-критерия Манна-Уитни при максимальном допустимом уровне вероятности ошибки первого рода p=0,05.
Результаты и обсуждение
Анализ полученных результатов выявил снижение уровней как ингибитора апоптоза - sFas, так и его и индуктора - sFasL, у пациенток с дисменореей по сравнению с девочками из группы контроля -в 1,23 и 2,02 раза соответственно (р<0,05) (табл. 1).
Снижение сывороточного содержания маркеров Fas-опосредованного апопто-за указывает на ослабление индукции апоптоза и отражает участие этих факторов в патогенезе дисменореи. С одной стороны, низкие значения ингибитора апоптоза - растворимого sFasL - косвенно указывают на активность этапа индукции Fas-опосредованного апоптоза за счет ослабления ингибирующих влияний со стороны sFas. С другой стороны, продукция растворимых форм индуктора апоптоза - sFasL - также была снижена (см. табл. 1).
Учитывая оппортунистические взаимоотношения sFas и sFasL, представлялось значимым найти показатель для оценки конечного эффекта их разнонаправленного действия. Мы пришли к выводу о том, что соотношение ингибитора/индуктора апоптоза позволяет оценить активность апоптоза, а динамика этого показателя указывает на эффективность/неэффективность проводимой терапии.
Таблица 1. Содержание сывороточных маркеров апоптоза у пациенток с дисменореей и у здоровых девочек-подростков
Маркер 1-я группа (n=73) Контроль (л=20)
sFas (пг/мл) 414,5 (494,43; 306,85) 1 509,5 (624,5; 450,9)
sFasL (нг/мл) 0,06 (0,11; 0,03) • 0,13 (0,18; 0,1)
sFas/sFasL2 5,5 (17,41; 3,36) 4,3 (6,5; 3,1)
Каспаза-8 (нг/мл) 0,07 (0,091; 0,053) • 0,21 (0,4; 0,1)
ФНО-а (пг/мл) 1,82 (2,7; 1,2) • 5,9 (7,7; 3,3)
р55 (нг/мл) 2,05 (2,44; 1,81) • 1,74 (1,9; 1,44)
р75 (нг/мл) 5,67 (6,34; 4,0) 4,84 (6,35; 4,5)
ФНОа /р55 0,87 (1,31; 0,61) • 2,9 (5,3; 1,8)
Примечание. Данные в исследуемых группах даны в формате Me (Ку 75%, Ку 25%); 2Для расчета индекса значения эРаэ из пг/мл переведены в нг/мл. Условное обозначение статистически обоснованных различий (р<0,05): •с показателями контрольной группы девочек-подростков.
В 1-й группе показатель sFas/sFasL был в 1,27 раза выше, чем в группе контроля (р<0,05), что указывало на снижение активности апоптоза у девочек с дисменореей на системном уровне (см. табл. 1).
Несмотря на то что сывороточное содержание обоих рассматриваемых маркеров у пациенток с дисменореей было ниже, чем у здоровых девочек, величина индекса sFas/sFasL превышала показатель группы контроля. Это отражало превалирование процессов ингибирования апоптоза над его индукцией. Значения рассматриваемого индекса свидетельствуют о нарушении паритетных взаимоотношений в системе sFas/sFasL со смещением конечного эффекта в сторону блокирования апопто-за у пациенток с дисменореей.
Каспаза-8 является инициаторным фрагментом каспазного каскада индукции апоптоза. Снижение уровня данного показателя при дисменорее - в 3 раза по сравнению с группой контроля (р<0,05) -свидетельствовало о слабой инициации эффекторного этапа апоптоза, что может способствовать утяжелению, сочетаннос-ти и хронизации расстройств менструального цикла, и впоследствии приводить к формированию пролиферативных заболеваний органов репродуктивной системы.
У пациенток 1-й группы выявлено снижение сывороточного уровня ФНОа
в 3,26 раза относительно значений группы контроля, причиной которого может быть возрастание содержания sФНОR1 -в 1,2 раза по сравнению с контролем (р<0,05) (см. табл. 1).
Учитывая повышенный уровень р55, имеющего цитоплазматический «домен гибели», можно предположить, что у пациенток 1-й группы растворимые рецепторы р55 оказывали ингибирующий эффект на активность ФНОа в индукции апоптоза. Уровень sTNFRII (р75) не различался во всех исследуемых группах пациенток. Следовательно, реализация про-лиферативных процессов с участием р75 была одинаковой как при дисменорее, так и в контроле (см. табл. 1).
Соотношение ФНОа и sФНОRI, определяющее окончательный эффект комплекса лиганд-рецептор [4], было снижено в 3 раза по сравнению с группой контроля (р<0,05) (см. табл. 1).
Обсуждаются различные причины возрастания концентрации растворимых рецепторов цитокинов в биологических жидкостях. Согласно многочисленным исследованиям, ведущую роль в повышении содержания sTNFR может играть шеддинг белков с поверхности клеток в результате деструктивных процессов в плазматической мембране [20]. Следствием увеличения сывороточного содержания sФНОR яв-
#
ляется снижение уровня ФНОа. Известно, что растворимые рецепторы оказывают ингибирующий эффект на ФНОа, даже на уровне концентрации, обнаруживаемой у здоровых людей [20].
Функциональное значение комплекса растворимого лиганда и рецептора в плазме заключается в блокировании соответствующего биологического эффекта ФНОа и конкуренции с нерастворимыми рецепторами на поверхности клеток [12]. Следовательно, можно думать о том, что у пациенток 1-й группы цитотоксические, воспалительные эффекты ФНОа, а также влияние ФНОа на индукцию апоптоза были в достаточной степени блокированы комплексом растворимого рецептора и ли-ганда. Вариабельность концентрации рецепторов в крови здоровых людей детерминирована генетически и может вносить вклад в индивидуальные отличия тяжести оказываемых эффектов ФНО-а при патологии [4]. Гипотетически это может свидетельствовать о генетически запрограммированном нарушении продукции данного цитокина и его рецептора р55 у пациенток с дисменореей.
Мы провели изучение влияния низ-кодозированных КОК и дидрогестерона на динамику сывороточного содержания одного из маркеров апоптоза - каспазы-8. Препарат, содержащий 0,03 мг ЭЭ и 0,15 мг дезогестрела, в режиме непрерывного 72-дневного приема применялся у 36 пациенток 1-й группы (подгруппа А), остальные 37 подростков получали дидрогестерон в суточной дозе 20 мг с 11-го по 25-й дни 3 менструальных циклов (подгруппа Б), после чего в каждой подгруппе вновь исследованы маркеры апоптоза. Разделение на группы проводилось слепым методом.
Выбор КОК сделан на основании высокой селективности прогестагенно-го компонента. Дезогестрел - гестаген III поколения, ассоциируется с отсутствием неблагоприятных метаболических воздействий, прежде всего на углеводный
и липидный обмены. Комбинация характеризуется минимальным количеством побочных эффектов и хорошей переносимостью.
Дидрогестерон (6-дегидро-ретропро-гестерон) является гормонально-активным неадрогенным стероидом, который был синтезирован в 50-х годах XX в. ученым Риринком (Reerink) и др. [17], по своей структуре близок к натуральному прогестерону и является его ретроизомером, но не обладает эстрогенной, андрогенной и термогенной активностью. Его молекулярная структура сходна по строению с природным прогестероном и имеет уникальные особенности, которые повышают его пероральную доступность. В молекуле дидрогестерона изменена конфигурация метильной группы у 10 атома углерода (С10) из ß- в а-позицию, и перемещен атом водорода из а- в ß-положение у 9 атома углерода (С9) [18]. Эти и другие минимальные изменения молекулы -наличие двойной связи между С-6 и С-7, которая сжимает молекулу в структуру, максимально подходящую для связывания с рецепторами прогестерона, обеспечили Дюфастону высокую селективность и хорошее всасывание при пероральном приеме, т.е. свойства, которых лишен прогестерон [14]. Благодаря высокой биодоступности и прогестагенной активности основного метаболита, для обеспечения одного и того же эффекта необходимая доза дидрогестерона в 10-20 раз меньше, чем доза микронизированного прогестерона [18].
Дидрогестерон включен в список ЖНВЛС, указан в стандартах оказания специализированной медицинской помощи детям с задержкой полового созревания, олигоменореей, маточными кровотечениями и дисменореей. В официальной инструкции к препарату указано, что одним из показаний для применения дидрогесте-рона является дисменорея, а возрастные ограничения отсутствуют. В терапевтических дозах препарат не блокирует овуля-
цию, в связи с чем процессы фолликуло-генеза в яичниках не нарушаются. Нужно отметить, что в основе контрацептивного действия КОК лежит подавление овуляции, которое не всегда показано для их применения в «лечебных» целях. Также следует отметить, что в официальных инструкциях к применению КОК основным показанием является контрацепция.
Анализ динамики сывороточного содержания каспазы-8 у пациенток, получавших ГК (подгруппа А), через 3 мес от начала лечения выявил увеличение данного показателя в 1,7 раза по сравнению с базаль-ным уровнем (р=0,017321), но при этом его значения оставались сниженными относительно группы контроля в 2,3 раза (р=0,001922) (табл. 2).
Влияние дидрогестерона было более значимым - уровень каспазы-8 увеличился в 2,25 раза по сравнению с показателями 1-го визита (р=0,001421) и статистически обоснованно не различались с показателями контроля (см. табл. 2).
Сравнение показателей обеих групп установило, что на 2-м визите значения каспазы-8 подгруппы Б были выше, чем в подгруппе А, в 2 раза (р=0,000001) (см. табл. 2).
Следовательно, 3-месячный прием КОК не влиял на выявленный при 1-м визите пациентки дефицит сывороточного уровня каспазы-8, что свидетельствовало о некорригируемом приемом КОК дефекте эффекторного этапа апоптоза, что вероятно связано с ферментной дисфункцией. В дальнейшем, это может способствовать формированию или прогрессирова-нию пролиферативных заболеваний, в том
числе эндометриоза, гиперпластических процессов эндометрия в последующие периоды жизни пациентки.
Одним из компонентов терапевтического эффекта прогестагенов может быть индукция активности апоптоза, что подтверждено результатами нашего исследования.
Применение КОК позволило достичь клинической эффективности лечения -уменьшение интенсивности болевого синдрома, снижения объема и длительности менструальной кровопотери, уменьшения толщины М-эхо, что обусловлено стабилизацией уровня половых гормонов. Несмотря на достигнутую клиническую эффективность, сохранялся некорригиру-емый дефект эффекторного этапа, обусловленный низким уровнем каспазы-8, что, вероятно, в дальнейшем может приводить к прогрессированию пролиферации.
Применение дидрогестерона также привело к снижению интенсивности болей и менструальной кровопотери, как и в подгруппе А. При этом отмечено увеличение сывороточного уровня каспазы-8, что указывало на тенденцию к нормализации эффекторного этапа апоптоза и эффективность терапии.
Заключение
Нарушение паритетных взаимоотношений в системе sFAS-sFASL со смещением конечного эффекта в сторону блокирования апоптоза, а также дефицит факторов апоптоза как на этапе инициации (ФНОа, sFASL), так и в эффекторной фазе (кас-паза-8), может иметь патогенетическое значение в формировании ранней реп-
Таблица 2. Сывороточное содержание апоптозспецифической протеазы (каспаза-8) у пациенток с дисменореей (подгруппы А и Б) в динамике лечения и в группе контроля
Каспаза-8 (нг/мл) Подгруппа А (л=36) Подгруппа Б(л=37) Контроль(л=20)
1-й визит 0,07 (0,09; 0,05)1 • 0,08 (0,1; 0,04) • 0,21 (0,39; 0,094)
2-й визит 0,09 (0,13; 0,06) V^* 0,18 (0,3; 0,09) 0
Примечание. Данные в исследуемых группах даны в формате Ме (Ку 75%, Ку 25%). Условное обозначение статистически обоснованных различий (р<0,05): •с показателями контрольной группы; V с показателями 1-го визита; ◊ с показателями 2-го визита II группы.
родуктивной патологии, проявляющейся в виде дисменореи. Применение дидро-гестерона в лечении девочек-подростков с дисменореей является патогенетически обоснованным, приводящим к индукции активности апоптоза и нормализации его эффекторного этапа, что подтверждено результатами нашего исследования.
Идентификация морфологических и биохимических маркеров апоптоза должна в перспективе способствовать более глубокому пониманию механизмов патогенеза заболевания, улучшению дифференциальной диагностики и созданию принципиально новых направлений терапии.
Сведения об авторах
Андреева Вера Олеговна - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник аку-шерско-гинекологического отдела ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России (Ростов-на-Дону) E-mail: vandreyeva@mail.ru
Машталова Анастасия Алексеевна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России (Ростов-на-Дону) E-mail: a_mashtalova@bk.ru
Литература
#
1. Булгакова В.А. Клиническое значение изучения маркеров активации и апоптоза иммунокомпетентных клеток при ато-пической бронхиальной астме у детей // Педиатрия. 2009. Т. 87. № 2. С. 12-18.
2. Джобава Э.М., Мандрыкина Ж.А., Логинова К.Б., Доброхотова Ю.Э. Дисменорея. Этиопатогенез, дифференциальная диагностика и терапия в практике современного акушера-гинеколога // Акуш. и гин. 2014. № 11. С. 23-28.
3. Киселев В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. М. : Димитрейд График Групп, 2005. 346 с.
4. Кирковский Л.В., Акалович С.Т., Чалый Ю.В., Кирковский
B.В. Роль интерлейкина-8, дефензинов, фактора некроза опухоли и его рецепторов в процессе реализации воспалительной реакции // Мед. журн. 2008. № 3. С. 8-12.
5. Миноченко Ю.В., Зима А.П., Пигузова Е.А., Козырева В.С. и др. Механизмы изменения продукции фактора некроза опухолей при персистенции вируса гепатита «С» // Материалы VI конгресса молодых ученых и специалистов. Томск : СибГМУ, 2005. 120 с.
6. Программированная клеточная гибель / под ред. B.C. Новикова. СПб. : Наука, 1996. 276 с.
7. Орлова О.В., Олефиренко Г.А., Шевченко О.П. Маркеры Fas-опосредованного апоптоза (sFas/sFasL) при сердечной недостаточности // Клин. лаб. диагност. 2008. № 9.
C.81-82.
8. Сухих Г.Т., Чернуха Г.Е., Сметник В.П., Жданов А.В. и др. Пролиферативная активность и апоптоз в гипер-плазированном эндометрии // Акуш. и гин. 2005. № 5. С. 25-29.
9. Ярилин А.А. Иммунология. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. 752 с.
10. Boroumand-Noughabi S., Sima H.R., Ghaffarzadehgan K., Jafarzadeh M. et al. Soluble Fas might serve as a diagnostic tool for gastric adenocarcinoma // BMC Cancer. 2010. Vol. 10, N 1. P. 275.
11. Brosens I., Gordts S., Benagiano G. Endometriosis in adolescents is a hidden, progressive and severe disease that deserves attention, not just compassion // Hum. Reprod. 2013 Aug. Vol. 28, N 8. P. 2026-2031.
12. Burger R.A., Darcy K.M., DiSaia P.J., Monk B.J. et al. Association between serum levels of soluble tumor necrosis factor receptors/CA 125 and disease progression in patients with epithelial ovarian malignancy // Cancer. 2004. Vol. 101. P. 106-115.
13 Chan W.Y., Dawood M.Y., Fuchs F. Relief of dysmenorrhea! with the prostaglandin synthetase inhibitor ibuprofen: effect of prostaglandin levels in menstrual fluid // Am. J. Obstet. Gynecol. 1979. Vol. 135. P. 102. 14. Colombo D., Fcrraboschi P., Prestileo P., Torna L. A comparative molecular modeling study of dydro-gesterone with other progestational agents through theoretical calculations and
nuclear magnetic resonance spectroscopy! // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2006. Vol. 98. P. 56-62.
15. Haider S.,Knofler M. Human tumour necrosis factor: physiological and pathological roles in placenta and endometrium // Placenta. 2009. Vol. 30, N 2. P. 111-123.
16. Maniati E., Potter P., Rogers N.J., Morley B.J. Control of apoptosis in autoimmunity // J. Pathol. 2008. Vol. 214. P. 190-198.
17. Reerink E.H., Scholcr H.F.L., Westerhof P. et al. A new class of hormonally active steroids // Nature. 1960. Vol. 186. P. 168-169.
18. Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., Huber J. et al. Classification and pharmacology of progestins // Maturitas. 2008. Vol. 61, N 1-2. P. 171-180.
19. Shikone T., Kokawa K., Yamoto M., Nakano R. Apoptosis of the human ovary and uterine endometrium during the menstrual cycle // Hormone Res. 1997. Vol. 48, N 1. P. 27-34.
20. Silva L., Ortigosa L., Benard G. Anti-TNF-alpha Agents in Immune-Mediated Inflammatory Diseases: In vivo Studies // Immunotherapy. 2010. Vol. 2, N 6. P. 817-833.
21. Tabibzadeh S., Satyaswaroop P.G., M. von Wolff, Strowitzki T. Regulation of TNF-a mRNA expression in endometrial cells by TNF-a and by oestrogen withdrawal // Mol. Hum. Reprod. 1999. Vol. 5, N 12. P. 1141-1149.
22. Tilly J.L., Pru J.K., Rueda B.R. Apoptosis in ovarian development, function, and failure // The Ovary. 2004. Ch. 19. P. 321-345.
References
1. Bulgakova V.A. The clinical significance of the study of markers of activation and apoptosis of immune cells in atopic asthma in children. Pediatriya [Pediatrics]. 2009; Vol. 87, N 2: 12-8. (in Russian)
2. Jobava E.M., Mandrykina Zh.A., Loginova K.B., Dobrokhotova Yu.E. Dysmenorrhea. Etiopathogenesis, differential diagnosis and therapy in the practice of the modern obstetrician-gynecologist. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2014; Vol. 11: 23-8.
3. Kiselev V.I., Lyashenko A.A. Molecular mechanisms of regulation of hyperplastic processes Moscow: Dimitreyd Grafik Grupp, 2005. 346 p. (in Russian)
4. Kirkovski L.V., Akalovich S.T., Chaly Yu.V., Kirkovski V.V. The role of interleukin-8, defensins, tumor necrosis factor and its receptors in the process of inflammatory response realization. Meditsinskiy Zhurnal [Medical Journal]. 2008; Vol. 3: 8-12. (in Russian)
5. Minochenko Yu.V., Zima A.P., Piguzova E.A., Kozyreva V.S., et al. Mechanisms of change in the production of tumor necrosis factor in the persistence of hepatitis C virus. Proceedings of the VI congress of young scientists and specialists. ToMsk: SibGMU, 2005. 120 p.
6. Programmed cell death. Ed. by B.C. Novikov. Saint Petersburg: Nauka, 1996. 276 p. (in Russian)
7. Orlova O.V, Olefirenko G.A., Shevchenko O.P. Markers of Fasmediated apoptosis (sFas/sFasL) for heart failure. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika [Clinical Laboratory Services]. 2008; Vol. 9: 81-2. (in Russian)
8. Sukhikh G.T., Chernuha G.E., Smetnik V.P., Zhdanov A.V., et al. Proliferative activity and apoptosis in hyperplastic endometrium. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2005; Vol. 5: 25-9. (in Russian)
9. Yarilin A.A. Immunology. Moscow: GEOTAR-Media, 2010. 752 р. (in Russian)
10. Boroumand-Noughabi S., Sima H.R., Ghaffarzadehgan K., Jafarzadeh M., et al. Soluble Fas might serve as a diagnostic tool for gastric adenocarcinoma. BMC Cancer. 2010; Vol. 10, N 1: 275.
11. Brosens I., Gordts S., Benagiano G. Endometriosis in adolescents is a hidden, progressive and severe disease that deserves attention, not just compassion. Hum Reprod. 2013; Vol. 28, N 8: 2026-31.
12. Burger R.A., Darcy K.M., DiSaia P.J., Monk B.J. et al. Association between serum levels of soluble tumor necrosis factor receptors/CA 125 and disease progression in patients with epithelial ovarian malignancy. Cancer. 2004; Vol. 101: 106-15.
13 Chan W.Y., Dawood M.Y., Fuchs F. Relief of dysmenorrheal with the prostaglandin synthetase inhibitor ibuprofen: effect of prostaglandin levels in menstrual fluid. Am. J. Obstet. Gynecol. 1979; Vol. 135: 102.
14. Colombo D., Fcrraboschi P., Prestileo P., Torna L. A comparative molecular modeling study of dydro-gesterone with other progestational agents through theoretical calculations and nuclear magnetic resonance spectroscopy! J Steroid Biochem Mol Biol. 2006. Vol. 98: 56-62.
15. Haider S., Knofler M. Human tumour necrosis factor: physiological and pathological roles in placenta and endometrium. Placenta. 2009; Vol. 30, N 2: 111-23.
16. Maniati E., Potter P., Rogers N.J., Morley B.J. Control of apoptosis in autoimmunity. J Pathol. 2008; Vol. 214: 190-8.
17. Reerink E.H., Scholcr H.F.L., Westerhof P., et al. A new class of hormonally active steroids. Nature. 1960; Vol. 186: 168-9.
18. Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., Huber J., et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2008; Vol. 61, N 1-2: 171-80.
19. Shikone T., Kokawa K., Yamoto M., Nakano R. Apoptosis of the human ovary and uterine endometrium during the menstrual cycle. Hormone Res. 1997; Vol. 48, N 1: 27-34.
20. Silva L., Ortigosa L., Benard G. Anti-TNF-alpha Agents in Immune-Mediated Inflammatory Diseases: In vivo Studies. Immunotherapy. 2010; Vol. 2, N 6: 817-33.
21. Tabibzadeh S., Satyaswaroop P.G., M. von Wolff, Strowitzki T. Regulation of TNF-a mRNA expression in endometrial cells by TNF-a and by oestrogen withdrawal. Mol Hum Reprod. 1999; Vol. 5, N 12: 1141-9.
22. Tilly J.L., Pru J.K., Rueda B.R. Apoptosis in ovarian development, function, and failure. The Ovary. 2004. Ch. 19: 321-45.
#
20 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2015, №5
