CC BY
238
ЛИТЕРАТУРА
1. Афанасьев В. В., Лукьянова И. Ю. Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике. СПб. Так-тик-Студио; 2010.
2. Ермохина Т. В., Ильяшенко К. К., Лужников Е. А., Каштанова И. С. Особенности острых отравлений лепонексом. В кн.: Диагностика и лечение острых отравлений лекарственными препаратами психотропного действия: Сборник науч. трудов. М.; 2002. 13—15.
3. Ермохина Т. В. Острые отравления азалептином (диагностика, клиника, лечение): Автореф. дис. ... канд. фармац. наук. М.; 2006.
4. Ермохина Т. В., Ильяшенко К. К., Лужников Е. А. и др. Сравнительная оценка нарушений лабораторных показателей при критических концентрациях в крови азалептина и финлепсина. Токсикол. вестн. 2004; 6: 7—13.
5. Лужников Е. А., Ильяшенко К. К., Гольдфарб Ю. С. и др.
Клиника, диагностика и лечение острых отравлений лепонексом и финлепсином: Метод. рекомендации. М.; 2004.
6. Соколова О. И. Определение азалептина при судебно-химиче-ском исследовании: Дис. ... канд. фармац. наук.Пермь; 2007.
7. Ishii A., Mizoguchi K., Kageokа M. et al. Nonfatal suicidal intoxication by clozapine. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1997; 35 (2): 195—197.
8. Luzhnikow Е. А., Iliashenko K. K., Lisovik Z. A. et al. Assesment of the severity of acute clozapine (azaleptine) poisonings from the position of clinical toxicometry. In: European Association of Poison Centres and Clinical Toxicologists. 24-th International Congress 1—4 June 2004, Strasburg. Strasburg; 2004. 95.
9. Piccini G., Ceroni P., Marchesi C. et al. Acute clozapine overdosage. Br. J. Psychiatry 1997; 170: 290.
10. Ruggieri S., De Pandis M. F., Bonamartini A. et al. Low dose of clozapine in the treatment of dopaminergic psychosis in Parkinson's disease. Clin. Neuropharmacol. 1997; 20 (3): 204—209.
Поступила 11.03.12
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012
УДК 616-008.9-07:616.154:577.175.32]-074
МЕЛАТОНИН КАК РЕГУЛЯТОР МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
И. С. Джериева, Н. И. Волкова, С. И. Рапопорт
ГОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России, Ростов-на-Дону
Значительная распространенность метаболического синдрома (МС) вызывает необходимость поиска его причин. Предполагается, что нарушение синтеза мелатонина (М) может быть одной из них. Цель работы — изучение секреции М при МС и ее влияния на основные проявления МС. Показано снижение максимальной секреции М в 4 ч утра и увеличение его дневной секреции. Выявлена корреляция дневной секреции М с окружностью талии, уровнями инсулина и липопротеинов высокой плотности (+0,28, -0,30, -0,44), а также максимальной секреции М в 4 ч утра с уровнем глюкозы и среднесуточным артериальным давлением (-0,37, -0,22). Коэффициент R между секрецией М в 4 ч утра, днем и ночью и параметрами МС был равен соответственно 0,79, 0,75 и 0,74. Внутригрупповой риск развития МС составил 2,9. Нарушение секреции мелатонина повышает риск развития МС.
Кл ючевые слова: мелатонин, метаболический синдром, риск развития
MELATONIN AS A REGULATOR OF METABOLISM I.S. Dzherieva, N.I. Volkova, S.I. Rapoport
Rostov State Medical University
High prevalence of metabolic syndrome (MS) necessitates elucidation of its causes. Disturbed melatonin synthesis is supposed to be one of them. This work was aimed at studying melatonin (M) secretion in MS and its influence on the main symptoms of MS. It was shown that melatonin production decreases at 4 a.m. and increases in the afternoon when it is correlated with waist circumference, insulin and LDLP levels (+0.28, —0.30, —0.44). M secretion in the morning correlates with blood glucose level and mean daily AP (—0.37, —0.22). Correlation of M secretion at 4 a.m., in the afternoon and at night with MS parameters was described by coefficients R equaling 0.79, 0.75 and 0.74 respectively. It is concluded that the intragroup risk of MS development is 2.9 and increases when M secretion is disturbed.
Key words: melatonin, metabolic syndrome, risk of development
Проблема становления метаболического синдрома (МС) продолжает привлекать внимание ученых, несмотря на то что в последнее время появились работы, ставящие под сомнение его существование [1]. Более того, проводятся исследования, в которых выявляются новые факторы риска развития инсулинорезистентности — кардинальной патогенетической причины всех последующих метаболических и сердечно-сосудистых событий.
Так, в 6-летнем проспективном бельгийском исследовании Б. de Bacquer и соавт. [2] показано, что наблюдается ухудшение липидного профиля, сопровождающееся снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и повышением уровня триглицеридов (ТГ), а также ростом артериального давления (АД) и массы тела, у лиц, работающих в ночные смены, по сравнению с теми, кто имеет только дневной режим работы.
Кроме того, американскими учеными было показано наличие зависимости между временем, которое субъект проводит перед освещенным экраном телевизора и компьютера, и развитием абдоминального ожирения, дисли-пидемии и артериальной гипертензии [3].
На сегодняшний день известно, что единственным гормоном, обусловливающим синхронизацию внутренних физиологических процессов человеческого организма с внешней средой обитания, является мелатонин, вырабатываемый шишковидной железой (эпифизом) в темное время суток. Активируя свои мембранные рецепторы (М1 и М2), которые обнаружены в жировой ткани, артериях, и ядерные рецепторы (М3), найденные практически во всех органах, мелатонин способен регулировать активность углеводного и жирового обмена, а также деятельность сердечно-сосудистой системы, т. е.
контролировать те функции, нарушение которых ведет к развитию дисметаболизма и сердечно-сосудистых заболеваний [4, 5].
Вместе с тем синтез этого гормона строго регламентирован длительностью светового дня. Секреция ме-латонина начинает увеличиваться с наступлением темноты и достигает своего пика к 3 ч ночи. В утренние часы начинается уменьшение продукции эпифизарного гормона с достижением минимума днем, т. е. для физиологического воздействия этого гормона важны не только его количество, но и ритмичность секреции.
Другими словами, длительное пребывание в условиях постоянного искусственного освещения, столь характерное для современного человека, нарушает физиологический ритм работы эпифиза и, возможно, является дополнительным фактором, который вкупе с перееданием и низкой физической активностью приводит к формированию инсулинорезистентности, ожирению, артериальной гипертензии, дислипидемии и сахарному диабету, заканчивающимся трагическими сердечно-сосудистыми осложнениями.
Исходя из изложенного выше, целью исследования явилось изучение особенностей секреции мелатонина у больных с МС.
Материалы и методы
Обследована группа мужчин (n = 25), средний возраст которых составил 44 ± 2 года (33 года — 61 год). В исследование были включены лица мужского пола, имеющие абдоминальное ожирение, — объем талии (ОТ) более 94 см, а также два или более из следующих признаков: АД 130/85 мм рт. ст. и более, уровень ЛПВП в плазме крови натощак 1,03 ммоль/л и более, содержание ТГ в плазме крови натощак 1,7 ммоль/л и более, повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак более 5,6 ммоль/л (International Diabetes Federation, 2005) [6]. У всех обследованных проводили тест на толерантность к глюкозе с 75 г сухой глюкозы для выявления нарушений углеводного обмена. Включенные в исследование пациенты в течение месяца, предшествующего исследованию, не получали Р-блокаторов.
Критериями исключения являлись перенесенные инсульт, инфаркт миокарда, наличие хронической болезни почек с нарушением азотовыделительной функции, онкологические заболевания, симптоматические артериальные гипертензии, гипотиреоз, гиперкортицизм и возраст старше 60 лет.
Контрольную группу составили мужчины (n = 23), средний возраст которых был равен 45,1 ± 5 лет (39 лет — 50 лет), без абдоминального ожирения — ОТ 89 ± 3 см, индекс массы тела (ИМТ) 21,5 ± 3 кг/м2, которые были отобраны при проведении профилактических медицинских осмотров из числа лиц, признанных практически здоровыми. Никто из обследуемых контрольной группы не работал в ночную смену, не совершал длительных, связанных со сменой часовых поясов путешествий и имел 8-часовой сон, с 23 до 7 ч.
Исследование состояло из двух этапов (скрининга и последующего наблюдения в течение 48 ч) и проводилось на базе клинической больницы РостГМУ и городского эндокринологического центра Ростова-на-Дону в ноябре—декабре, когда длительность светового дня была минимальной для указанной географической широты (47°14') и долготы (39°43').
На этапе скрининга у всех исследуемых проводили оценку антропометрических показателей (рост, масса тела, ОТ), общеклиническое обследование и офисное измерение АД (после 5-минутного отдыха трижды с интервалом 1 мин на обеих руках). Результат записывали как среднее между измерениями на той руке, где давление было выше, если таковая разница (более
10 мм рт. ст.) имелась. Также проводили анкетирование по шкале субъективной оценки качества ночного сна и всех обследуемых просили соблюдать привычный ритм труда и отдыха, а также привычный световой и питьевой режимы в течение последующих 48 ч исследования.
В течение 1-х суток наблюдения пациенты, включенные в исследование, собирали мочу для определения в ней метаболитов мелатонина. Сбор мочи проводили в раздельные емкости с 7 до 19 ч и с 19 до 7 ч следующего дня. В течение ночи, если обследуемый просыпался, ему рекомендовалось не включать электрический свет и собирать мочу при сумеречном свете (освещенность менее 30 лк) с целью исключения подавления продукции мелатонина ярким светом [7].
На 2-е сутки пациентов просили собрать мочу в 4 ч утра (уровень метаболитов в это время отражает пик секреции мелатонина), соблюдая режим ограниченной освещенности [7]. Параллельно в течение 2-х суток проводилось мониторирование АД и ЭКГ на аппарате «CARDIOSPY —ХОЛТЕРОВСКАЯ СИСТЕМА ЭКГ-АД», версия программного обеспечения V4.04.RC13b, версия рекордера V1.16.
Уровень метаболитов мелатонина (6-сульфатоксиме-латонин — 6-СОМТ) определяли при помощи набора 6-sulfatoxymelatonin ELISA, производство BÜHLMANN, Германия. Концентрация 6-СОМТ в моче достоверно коррелирует с общим уровнем мелатонина в крови в течение периода сбора образцов [7].
Статистический анализ данных проводили при помощи программы Statistica 8.0 с определением принадлежности выборки к нормальному распределению, использованием коэффициента корреляции Пирсона и множественного регрессионного анализа.
Объем выборки для получения достоверных величин определяли и при помощи формулы: n = t2 • о2 / А2, где n — требуемое число наблюдений; t — критерий достоверности (при р = 95%, t = 2); о — среднее квадратичное отклонение; А — доверительный интервал (предельная ошибка).
Для выявления наличия, направления и силы связи между исследуемыми показателями в выборочной совокупности использовали корреляционный анализ Пирсона.
Результаты и обсуждение
Объем выборки, необходимой для получения достоверных результатов, рассчитанный по приведенной выше формуле, составил 20. В исследовании приняли участие 48 человек: 25 больных с МС (опытная группа) и 23 пациента, не имеющих МС (контрольная группа). Характеристика пациентов, вошедших в исследование, представлена в табл. 1, из которой видно, что контрольная и опытная группы сопоставимы по возрасту и полу, а показатели ИМТ, ОТ, АД достоверно выше у больных с МС по сравнению с таковыми в контрольной группе (Р < 0,05).
В опытной группе больных изменения концентрации метаболитов мелатонина (6-СОМТ) были следующими: в дневное время (с 7 до 19 ч) выявлено снижение уровня 6-СОМТ до 8,8 нг/мл, в вечернее — повышение до 23,3 нг/мл, в 4 ч (время максимальной концентрации) наблюдалось повышение до 25,3 нг/мл. Вместе с тем, несмотря на сохраненный ритм секреции эпифизарного гормона при сравнении с контрольной группой, было выявлено повышение уровня дневной экскреции метаболитов у больных с МС, а также уменьшение ночного выведения и, самое главное, снижение уровня метаболитов в моче в 4 ч утра. Последний показатель отражает пиковую секрецию мелатонина в 3 ч ночи и, следовательно, свидетельствует о сглаживании пиковой секреции мелатонина при МС.
Показатель Контрольная группа (пациенты без МС) Опытная группа (больные с МС)
среднее доверительный интервал среднее доверительный интервал
Возраст, годы 45,1 41,8—47,5 44,4 41,7—47,1
ИМТ, кг/м2 23,9 22,3—24,1 37,7 31,4—44,0
ОТ, см 90,0 86,5—93,2 117,8 110,1—125,5
Глюкоза плазмы крови натощак, ммоль/л 4,3 3,9—5,1 6,1 5,4—6,7
Инсулин мМЕ/мл (8 ч утра) 13,6 11,8—14,0 18,6 15,0—22,1
Индекс НОМА 2,4 2,0—2,6 5,2 3,8—6,6
ЛПВП, ммоль/л 1,2 1,0—1,35 1,2 1,0—1,3
ТГ, ммоль/л 1,4 1,2—1,6 2,4 1,9—3,0
САД, мм рт. ст. 120,0 110—130 153,2 147,8—158,3
ДАД, мм рт. ст. 75,0 70,4—80,1 95,9 93,8—98,1
6-СОМТ, нг/мл 7—19 ч 4,2 3,5—5.8 8,8 5,9—11,8
19—7 ч 29,4 25,8-32,3 23,3 16,0—30,7
4 ч 22,3 (в 5,3 раза) 19,4—24,6 25,3 (в 2,8 раза) 17,8—32,8
Таблица 2. Корреляционная связь (ч) между концентрацией 6-СОМТ в моче и параметрами МС (р < 0,05)
Показатель 6-СОМТ, нг/мл
4 ч 19—7 ч 7—19 ч
ОТ, см нд -0,01 +0,28
Уровень инсулина, мМЕ/мл -0,38 -0,32 +0,30
Индекс НОМА -0,44 -0,32 +0,28
Уровень ТГ, ммоль/л -0,14 нд нд
Уровень ЛПВП, ммоль/л +0,10 +0,14 -0,44
Уровень глюкозы, ммоль/л -0,37 -0,30 +0,02
Среднесуточное АД, мм рт. ст. -0,22 -0,34 +0,08
Коэффициент множественной корреляции (Я, р < 0,05) для параметров МС 0,79 0,74 0,75
Таблица 3. Риск формирования основных компонентов МС (ОЯ; р < 0,05)
Критерий МС 6-СОМТ, нг/мл
4 ч 19—7 ч 7—19 ч
ОТ, см 1,8 1,7 1,5
Индекс НОМА 3,0 2,3 2,7
Уровень ТГ, ммоль/л 1,4 1,4 1,1
Уровень ЛПВП, ммоль/л 1,6 1,4 1,6
Уровень глюкозы, ммоль/л 8,0 7,7 3,5
Среднесуточное АД, мм рт. ст. 1,6 1,3 1,2
Примечание. Индекс НОМА не является критерием МС, но свидетельствует о наличии инсулинорезистентности.
Основные результаты, показывающие наличие и направление связи между уровнем мелатонина и составляющими МС, такими как ОТ, АД, концентрация глюкозы, триглицеридов и ЛПВП в плазме крови, а также относительный риск развития инсулинорезистентности, артериальной гипертензии, гипергликемии и дислипидемии представлены в табл. 2 и 3.
Анализ полученных данных выявил ряд особенностей в экскреции 6-СОМТ при МС. Несмотря на равенство суммарной суточной экскреции метаболитов в опытной и контрольной группах, у больных с МС было обнаружено, во-первых, снижение концентрации 6-СОМТ в ночное время, во-вторых — ее повышение в течение дня, в-третьих — уменьшение секреторного пика мелатонина в предутренние часы. Эти данные свидетельствуют, возможно, о начале нарушений ритмичности секреции эпифизарного гормона. Вполне вероятно, что причина этих нарушений может быть обусловлена внешними факторами, такими как «световая загрязненность» и длительное пребывание перед освещенным экраном.
Как видно из табл. 2, выявлена корреляционная связь между уровнем мелатонина и показателями инсулинорезистентности, а также всеми составляющими МС. Важным является направление этой связи: отрицательное с ночной и положительное с дневной выработкой мелатонина. Таким образом, физиологически высокий ночной уровень мелатонина связан с низкими показателями инсулинорезистентности и низкими показателями уровня глюкозы, ТГ, АД, а низкий уровень эпифизарно-го гормона приводит к повышению этих показателей. Коэффициент множественной корреляции по данным множественного регрессионного анализа подтвердил наличие сильной связи между фазами секреции мелатонина и компонентами МС (R = 0,79, R = 0,74, R = 0,75).
Наличие корреляционной связи, однако, не определяет причинно-следственных отношений. Для их определения был рассчитан относительный риск развития составляющих МС. Из табл. 3 видно, что только снижение пиковой секреции мелатонина увеличивает риск развития инсулинорезистентности, гипергликемии, дис-липидемии (ЛПВП и ТГ) и артериальной гипертензии соответственно в 3, 8, 1,4 и 1,6 раза.
Таким образом, можно полагать, что измененный ритм суточной секреции мелатонина приводит к нарушению его взаимодействия со своими рецепторами в жировой ткани и печени. Основной функцией эпифизарного гормона в этих органах является повышение чувствительности рецепторов к инсулину. Механизм этого процесса открыт совсем недавно и заключается в том, что активация мелатониновых рецепторов (М1 и М2) способствует фосфорилированию и коактивации рецепторов к инсулину, повышая их чувствительность [8, 9]. Следовательно, нарушенное взаимодействие мела-тонина и его рецепторов ведет к развитию инсулиноре-зистентности и далее к формированию абдоминального ожирения, артериальной гипертензии и нарушениям липидного и углеводного обмена. Это положение подтверждается не только рассчитанным высоким риском возникновения отдельных компонентов МС, но и высоким внутригрупповым суммарным риском развития МС у пациентов с нарушенным ритмом экскреции метаболитов мелатонина. Выводы
1. У больных с метаболическим синдромом выявлена тенденция к нарушению ритмичной и пульсовой секреции мелатонина.
2. Нарушенный ритм секреции мелатонина способствует изменениям артериального давления, а также обмена углеводов и липидов.
3. У пациентов, имеющих снижение импульсной секреции мелатонина, риск развития основных компонентов метаболического синдрома достоверно выше, чем у не имеющих такового.
4. Необходимо выявлять и корректировать факторы, ведущие к нарушению секреции мелатонина.
К ограничениям исследования относится его одномо-ментность. Проспективное наблюдение может дать более интересные результаты, которые позволят точнее оценить влияние длительного, не совпадающего с природными ритмами воздействия света на организм человека.
Коллектив авторов выражает благодарность общественной организации «Наука здоровья» (председатель: д-р биол. наук., проф. Т. П. Шкурат), при технической поддержке которого выполнено исследование.
Сведения об авторах:
Ростовский государственный медицинский университет
Кафедра внутренних болезней №3
Джериева Ирина Саркисовна — канд. мед. наук; e-mail: dgerieva@yandex.ru Волкова Наталья Ивановна — д-р мед. наук, проф.
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова
Рапопорт Семен Исаакович — д-р мед. наук, проф., зав. отделом «Метаболический синдром».
ЛИТЕРАТУРА
1. Oda E. The metabolic syndrome (emperor) wears no clothes: response to Kahn. Diabet. Care 2006; 29 (11): 2566.
2. De Bacquer D. et al. Rotating shift work and the metabolic syndrome: a prospective study. Int. J. Epidemiol. 2009; 38 (3): 848—854.
3. Susan B. et al. Leisure time sedentary behavior, occupational/domestic physical activity and metabolic syndrome in U. S. men and women. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2009; 7 (6): 529—536.
4. Jetten A. M. Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism. Nucl. Recept. Signal. 2009; 7: 003.
5. Maenura K., Taceda N., Nagai R. Circardian rhythms in CNS and
peripheral clock disorders: Role of the biological clock in cardiovascular diseases. J. Pharmocol. Sci. 2007; 103: 134—138.
6. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. International Diabetes Federation. http://www.idf.org/ webdata/docs/IDF_Metabsyndrome_definition.pdf Accessed May 2006
7. Benloucif S. et al. Measuring melatonin in humans. J. Clin. Sleep. Med. 2008; 4 (1): 66—69.
8. Alonso-Vale M. I. et al. Melatonin enhances leptin expression by rat adipocytes in the presence of insulin. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005; 288: E805—E812.
9. Anhe G. F. et al. In vivo activation of insulin receptor tyrosine kinase by melatonin in the rat hypothalamus. J. Neurochem. 2004; 90: 559—566.
Поступила 05.07.11
