CC BY
71
https://doi.org/10.17116/molgen20203801115
Механизмы развития резистентности к противогрибковым препаратам грибов рода Candida при рецидивирующем течении урогенитального кандидоза
© М.Б. БЕЖЕНАР, К.И. ПЛАХОВА
ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России, Москва, Россия Резюме
Урогенитальный кандидоз — инфекционное заболевание мочеполового тракта, вызываемое грибами рода Candida, которое при длительном рецидивирующем течении способно приводить к снижению репродуктивного здоровья человека. Частые рецидивы связывают с постоянным влиянием провоцирующих факторов, несоблюдением схем лечения, терапией без учета индивидуальной чувствительности к препаратам, изменениями показателей местного иммунитета, ростом развития резистентности к противогрибковым препаратам. Основными препаратами для лечения урогенитального кандидоза являются препараты группы азолового ряда, однако в последнее время отмечается тенденция к росту развития резистентности грибов рода Candida к данным препаратам. В представленном обзоре литературы описаны изучаемые сегодня механизмы развития резистентности: способность Candida spp. образовывать биопленки, изменение липидного состава в клеточной стенке грибов, генетические мутации Candida spp. Наибольший материал накоплен о структуре и роли гена ERG11, кодирующего фермент стерол-14а-деметилазу, генах эффлюксных помп CDR1, CDR2 и гене мембранных транспортеров — MDR1, которые ассоциированы с устойчивостью к препаратам группы азолового ряда. Предполагается использование данных генов в лабораторной диагностике в качестве молекулярно-генетических маркеров резистентности при подборе эффективной антимикотической терапии. Для написания данного обзора были использованы данные литературы из баз данных Scopus, CyberLeninka, MedLine, РИНЦ.
Ключевые слова: Candida spp., резистентность, противогрибковые препараты, гены ERG11, CDR1, CDR2, MDR1, 14а-де-метилаза, рецидивирующий кандидоз, обзор.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Беженар М.Б.--е-mail: maribeje@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-8179-5030
Плахова К.И.--е-mail: plahova_xenia@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-4169-4128
Автор, ответственный за переписку: Беженар М.Б. — е-mail: maribeje@mail.ru
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Беженар М.Б., Плахова К.И. Механизмы развития резистентности к противогрибковым препаратам грибов рода Candida при рецидивирующем течении урогенитального кандидоза. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2020;38(1):15—23. https://doi. org/10.17116/molgen20203801115
Antifungal drug resistance Candida spp. mechanisms in reccurent genital candidiasis
© M.B. BEZHENAR, K.I. PLAKHOVA
State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia Abstract
Genital candidiasis is an infectious disease caused by Candida spp. which can reduce human's reproductive health at frequent recurrent courses. Frequent recurrent courses are associated with: constant influence of provoking factors, noncompliance of treatment regimens, treatment without determining individual antifungal drugs sensitivity, local immunity disorders, antifungal drugs resistance increase. The main drugs for genital candidiasis treatment are azole group drugs, but at present, there is a tendency of increase in the development of antifungal drug resistance to these drugs. In this review we describe antifungal drug resistance mechanisms which are currently under study: the Candida ability to form biofilms, changes in lipid composition of Candida cell wall genetic mutations of Candida spp. The most material is regarding structure and role of the ERG11 gene encoding the Ste-rol-14a-demethylase enzyme, the efflux pump genes CDR1, CDR2, and the gene MDR1 (-membrane transporter gene), which are associated with azole drug resistance. Interest to these genes and further investigations will allow them to be introduced as markers of antifungal resistance into laboratory diagnostics when effective antifungal therapy selection required. For this review literature was used from the databases Scopus, CyberLeninka, MedLine, RINC.
Keywords: Candida spp., resistance, antifungal drugs, gene ERG11, gene CDR1, gene CDR2, gene MDR1, 14a-demethylase, recurrent candidiasis, review.
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Bezhenar M.B. — e-mail: maribeje@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-8179-5030 Plakhova K.I. — e-mail: plahova_xenia@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-4169-4128
Corresponding author: Bezhenar M.B. — e-mail: maribeje@mail.ru
TO CITE THIS ARTICLE:
Bezhenar M.B., Plakhova K.I. Antifungal drug resistance Candida spp. mechanisms in reccurent genital candidiasis. Molekulyarnaya Genetika, Mikrobiologiya i Virusologiya (Molecular Genetics, Microbiology and Virology). 2020;38(1):15—23. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/ molgen20203801115
Урогенитальный кандидоз — широко распространенное заболевание, которое составляет около 45% случаев всех инфекционных заболеваний мочеполового тракта [1—3]. Наиболее распространен урогенитальный кандидоз среди женщин репродуктивного возраста (20—40 лет), при этом часто носит рецидивирующий характер [3]. По данным зарубежной литературы, ежегодно в США у 10% (13 млн) женщин репродуктивного возраста регистрируется урогенитальный кандидоз [4].
Видовая эпидемиология грибов рода Candida и
факторы развития кандидозного патологического
состояния
Возбудителями кандидоза являются условно-патогенные микроорганизмы, грибы рода Candida, которые относятся к царству Fungi, отделу Ascomycota, подотделу Saccharomycotina, классу Hemiascomycetes, порядку Saccharomycetales, семейству Saccharomyceta-ceae [1, 2]. Candida spp. может колонизировать кожу и слизистые оболочки пищеварительного и урогени-тального трактов здорового человека [1, 2, 5]. По данным литературы, у здоровых людей C. albicans идентифицируется в орофарингеальной зоне в 20--30%
случаев, в тонком кишечнике — 50—54%, в толстом кишечнике — 55--70%, в фекалиях в 65—70% случаев. Носительство дрожжеподобных грибов в пищеварительном тракте в 15% случаев представлено Candida non-albicans: C. krusei, C. tropicalis, C. kefyr, C. glabrata, C. parapsilosis [6]. Согласно данным литературы, Candida spp. колонизирует кожу 30—50% здоровых людей, из них в 30--50% случаев представлены C. parapsilosis и C. guilliermondii [7]. В урогени-тальном тракте в 85—95% случаев идентифицируется C. albicans [1, 2, 8]. Candida non-albicans в урогениталь-ном тракте, по разным данным, наблюдают в следующем соотношении: C. Glabrata — от 5 до 12%, C. tropicalis — от 3 до 8%, C. parapsilosis — от 3 до 6%, C. Krusei — от 1 до 3%. Значительно реже из урогени-тального тракта выделяют виды: C. torulopsis, C. kefyr, C. guilliermondii, C. rugosa, C. inconspicua, C. norvegen-sis, C. lusitaniae, C. lipolytica, C. famata, C. zeylanoides [9—13].
Развитию кандидозного патологического процесса способствуют эндогенные (например, эндокринные патологии, иммунодефицитные состояния,
злокачественные новообразования) и экзогенные факторы (например, прием системных антибактериальных, цитостатических и глюкокортикостеро-идных препаратов) [1, 2, 9, 10, 14]. По данным литературы, развитию кандидоза способствует эстро-гения, при которой эстрогенстимулированными эпителиальными клетками продуцируется избыточный гликоген, необходимый для роста и развития грибов рода Candida [15]. Гипергликемия при сахарном диабете, ожирении также усиливает адгезивные свойства Candida spp. [10, 16]. Во время беременности факторами, способствующими развитию кандидоза, являются физиологическая имму-носупрессия, вызванная снижением уровня IgG, а также активности нейтрофилов и макрофагов, ин-гибирующим действием на пролиферацию лимфоцитов хорионического гонадотропина и повышенного уровня прогестерона [17—19].
Грибы рода Candida способны к инвазии в эпителий, преодолению тканевых и клеточных защитных механизмов, что может приводить к гематогенному распространению и диссеминации с образованием патологических очагов во внутренних органах, вызывая такие заболевания как кандиде-мию, пневмомикоз, кандидозные менингит, артрит, эндокардит, ретинит, перитонит [5, 6, 20—22]. Кан-дидемия встречается в 17% случаев инфекционных осложнений у больных отделений реанимации и интенсивной терапии [23], из которых этиологическим агентом является C. albicans в 15—60% случаев, C. parapsilosis — в 5—40%, C. glabrata — в 5—25%, C. Tropicalis — в 5—15%, C. krusei — в 3—7% случаев [24]. Вызывающим серьезную настороженность исследователей является относительно недавно описанный возбудитель кандидемии при внутриболь-ничных инфекциях C. auris, который, по данным Американского центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC), в 33,33% случаев приводит к летальному исходу [25]. В случае диссеминирован-ного кандидоза легких на долю выявляемых видов Candida non-albicans приходится 42% (C. glabrata, C. kefyr, C. krusei, C. tropicalis) [26]. Таким образом, физиологические и патологические резервуары Candida spp. организма человека близки по видовому соотношению: наиболее частыми этиологическими агентами кандидоза вне зависимости от локализа-
ции являются C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei.
Осложнения урогенитального кандидоза
Опасность рецидивирующего урогенитального кандидоза заключается в отрицательном влиянии на репродуктивное здоровье, когда возникают воспалительные процессы в мочеполовом тракте и проявляется негативное влияние на течение беременности и развития плода [9].
В исследованиях российских авторов [1, 2] у 104 пациенток репродуктивного возраста с воспалительными заболеваниями органов малого таза Candida spp. выделялась более чем в половине случаев (в 57,38%), и кандидозный патологический процесс носил рецидивирующий характер течения. Согласно результатам исследования российских ученых [27], среди 33 обследованных пациенток с урогениталь-ным кандидозом у 100% присутствовали признаки воспалительного процесса влагалища или шейки матки. При этом в 24,2% случаев была выявлена эктопия шейки матки с признаками воспалительного процесса, у 9,1% пациенток — эктопия в сочетании с атипической зоной трансформации, у 18,2% пациенток — лейкоплакия шейки матки. В работе Н.В. Зарочен-цевой и соавт. [10] отмечено, что среди пациенток с привычным невынашиванием беременности и хроническим эндометритом С. albicans обнаруживалась у 58%. По результатам исследования, проведенного австрийскими учеными A. Farr и соавт. [28], среди 185 беременных пациенток с рецидивирующим кандидозом, обследованных на сроке 10—16 нед беременности, примерно в 10% случаев наблюдались преждевременные роды и рождение детей с низкой массой тела. Длительное течение урогенитального кандидоза может приводить к потере репродуктивного здоровья.
Возможности лабораторной диагностики и
терапии
В настоящее время для диагностики урогенитального кандидоза используют следующие лабораторные методы: микроскопический, микробиологический (культуральный) и молекулярно-биологический [9, 29].
Наиболее быстрым, простым и распространенным методом является микроскопический, который применяется для лабораторного подтверждения воспалительного процесса кандидозной этиологии (обнаружение единичных почкующихся клеток, псевдомицелия при окрашивании препарата по Граму, Ро-мановскому—Гимзе или метиленовым синим) чаще всего при первичном эпизоде заболевания. Метод обладает 65—85% чувствительностью, 100% специфичностью [3]. В то же время данный метод не позволяет определить вид возбудителя, чувствительность к противогрибковым препаратам, а также качество и
точность результата во многом зависит от квалификации специалиста, выполняющего исследование.
Наиболее информативным методом считается микробиологический (культуральный), который чаще всего используется при хроническом рецидивирующем процессе. Чувствительность метода составляет 66—80%, специфичность — 100%. Посевы биологического материала на среде Сабуро позволяют установить вид возбудителя и чувствительность к противогрибковым препаратам, при этом процесс исследования трудоемкий и времязатратный.
Молекулярно-биологические методы — полиме-разная цепная реакция (ПЦР), ПЦР в режиме реального времени (ПЦР-РВ) — являются наиболее специфичными (80—85%) и чувствительными (90—95%) для обнаружения ДНК грибов рода Candida и их видовой идентификации. Также с помощью ПЦР в режиме реального времени можно количественно определять содержание возбудителей кандидоза в биологическом материале [30]. Однако сегодня метод не позволяет определить устойчивость к антимикоти-ческим препаратам и, значит, непригоден для диагностики хронического рецидивирующего процесса.
Таким образом, среди методов диагностики кандидоза не существует единственного, который мог бы отвечать всем требованиям быстрой постановки диагноза урогенитального кандидоза с определением видовой идентификации возбудителя и чувствительности к противогрибковым препаратам. На практике используются либо комбинация методов в зависимости от решаемых задач, либо доступный метод. Критерии выбора метода диагностики не определены.
Согласно международным и российским клиническим рекомендациям, в настоящее время для лечения урогенитального кандидоза рекомендовано использовать местно и/или системно противогрибковые препараты следующих групп: препараты из группы азолов (флуконазол, итраконазол, клотрима-зол, кетоконазол, миконазол, сертаконазол) и препараты полиенового ряда (натамицин, нистатин, ле-ворин, амфотерицин В) [3, 10, 31]. При этом в литературе данные о чувствительности грибов рода Candida к антимикотическим препаратам носят противоречивый характер.
По наблюдению О.В. Лысенко [32], урогениталь-ный кандидоз развился у 158 из 346 пациенток, принимавших антибактериальные препараты для лечения различных форм туберкулеза. При этом в 82,7% случаев сохранялась чувствительность к антимико-тическим препаратам, наиболее активным из которых явился флуконазол. По результатам 10-летнего исследования Ю.В. Долго-Сабуровой и соавт. [33], из 1155 выделенных грибов рода Candida чувствительностью к флуконазолу обладали 98,8% штаммов.
Однако по результатам исследования российских ученых [12], проводившегося с 2010 по 2015 г., на-
блюдается динамика снижения чувствительности грибов рода Candida к основным противогрибковым препаратам: чувствительность C. albicans к флукона-золу снизилась со 100 до 83,1%, к миконазолу с 98,8 до 79,8%, к итраконазолу с 85,5 до 47,2%. Чувствительность C. glabrata к флуконазолу уменьшилась со 100 до 85,7%, к итраконазолу с 33,3 до 0%. Чувствительность C. krusei и C. parapsilosis снизилась со 100 до 80% и со 100 до 66,7% соответственно. В исследовании Ю.А. Кузнецовой резистентность C. krusei к флуконазолу составила 100% [8]. В работе О. А. Па-шининой и соавт. [34] была отмечена 100% устойчивость C. glabrata и C. krusei к кетоконазолу, амфоте-рицину B и итраконазолу. Также было установлено, что резистентность штаммов Candida spp. к антими-котическим препаратам из группы азолов при хроническом воспалительном процессе выше и составляет 80% по сравнению с резистентностью при остром (25—33%).
Факт роста резистентности подтверждается и в стратегии CDC за 2013 г. по борьбе с распространением резистентности микроорганизмов к противо-микробным препаратам, где наряду с такими возбудителями инфекционных заболеваний, как C. difficile, N. gonorrhoeae, M. tuberculosis, возбудителями внутрибольничных и кишечных инфекций указана флуконазол-резистентная Candida spp. [35]. Кроме того, по данным CDC, особую опасность несет полирезистентный возбудитель инвазивных форм кандидоза C. auris, который в ряде случаев проявляет резистентность ко всем группам противогрибковых препаратов [25].
Приведенные данные свидетельствуют об увеличении частоты выявления резистентных штаммов Candida spp., что может способствовать хронизации патологических процессов.
Возможные причины и генетические маркеры
рецидивирующего урогенитального кандидоза
Критерием перехода урогенитального кандидоза в хронический рецидивирующий процесс является частота эпизодов обострения (более 4 раз в год), несмотря на адекватно проведенное лечение каждого обострения [9]. На первый взгляд, причинами частых обострений может стать несоблюдение рекомендованных схем лечения антимикотическими препаратами или наличие постоянных провоцирующих факторов [2]. В литературе на сегодняшний день описаны несколько «теорий рецидивирования» урогени-тального кандидоза.
Некоторые авторы называют причиной частых рецидивов изменения локального иммунитета на уровне слизистой оболочки влагалища [10, 36, 37]. По результатам исследования А.Л. Просовецкой [14], у пациенток с урогенитальным кандидозом наблюдается дефицит цитокинов (интерлейкина-5 и трансформирующего фактора роста ß), которые в норме
стимулируют синтез IgA, обладающего фунгицидным действием. Значительную роль в развитии хронического патологического процесса отводят полиморфизму генов, вовлеченных в иммунный ответ. Однако данные разнятся. Так в работе Е.А. Межевитино-вой и соавт. [38] оценивали полиморфизм генов интерлейкинов (IL-4, IL4R, IL-1a, IL-1ß, IL1R1, ILIO), Toll-подобных рецепторов (TLR9, TLR4, TLR2), хемокинов (CCL2) и трансформирующего фактора роста (TGFß1). Согласно данным других российских авторов [2], при развитии хронического рецидивирующего процесса отмечен полиморфизм в генах NOD-подобных рецепторов (NOD2, NLRP3) и Toll-подобных рецепторов (TLR2, TLR9).
В настоящее время исследователи отмечают рост резистентности грибов рода Candida к антимикоти-ческим препаратам при рецидивирующем течении кандидозного процесса [10, 39—41]. По мнению ряда авторов [42—44], резистентность к препаратам может быть связана со способностью Candida spp. образовывать биопленки. По данным Н.И. Тапильской и С.Н. Гайдукова [2], защиту биопленок от воздействия противогрибковых препаратов определяет ряд факторов: наличие внеклеточного матрикса, содержащего в своем составе полисахарид глюкан; работа эф-флюксных помп, кодируемых генами CDR1, CDR2 (Cerebellar degeneration-related-1,2 — гены суперсемейства АТФ-связывающих кассетных транспортеров) и ген MDR1 (Multiple Drug Resistance 1 — ген суперсемейства мембранных транспортеров), которые активируются при формировании биопленки и контролируют процесс проникновения веществ в клетку; персистирующие клетки метаболически неактивных грибов, восстанавливающих состав биопленки после действия противогрибковых препаратов [2].
Также в одной из теорий резистентности T. Bouk-las и соавт. [39] обсуждается влияние возраста популяции Candida: с течением времени в стенке грибов меняется липидный состав, что и влечет за собой развитие устойчивости к антимикотическим препаратам.
Согласно современным данным литературы, механизм формирования резистентности Candida spp. к препаратам из группы азолов может быть связан с генетическими мутациями самого микроорганизма (см. таблицу). Механизм действия противогрибковых средств заключается в блокировке синтеза жизненно необходимого компонента клеточной мембраны грибов — стерола, при помощи ингибирования синтеза фермента стерол-14а-деметилазы (CYP51). По результатам исследований установлено, что замена аминокислот в результате точечных мутаций в гене ERG11 (ERGosterol biosynthesis 11) фермента сте-рол-14а-деметилазы может приводить к развитию резистентности грибов рода Candida к азолам [45—50]. По данным Y. Wu и соавт. [51], из 45 изолятов грибов рода Candida, устойчивых к флуконазолу и ворико-
§
I §
5Q i S
s
x
0
01
X §
0
1
X
CD X t)
s §
0
1
IV) о IV) о
Молекулярно-генетические маркеры резистентности грибов рода Candida к препаратам азолового ряда
№ Ген Белок Выявленные изменения (мутации/экспрессия) Влияние мутации Использованный метод определения Источник
1. ЕКОП — ген фермента 14а-деметилазы, необходимого для синтеза стерола Фермент 14а-деметилаза Т1231иУ123Н Устойчивость к флуконазолу и вориконазолу Секвенирование Y. Wu, 2017 [51]
N136Y Устойчивость к флуконазолу Секвенирование N. Alvarez-Rueda, 2016 [52]
D116Eh К128Т Устойчивость к азолам Секвенирование К.А. Дмитриев, 2016 [53] Wang Bin, 2015 [54]
Y132H, A114S, Y257H Устойчивость к флуконазолу Секвенирование
D116E, К128Т, V159I, Устойчивость к азолам Секвенирование К. Golabek, 2015 [55]
E266D
Гиперэкспрессия Устойчивость к флуконазолу и итраконазолу ОТ-ПЦР S. Bhattacharya, 2016 [59] HeXiaoyiian, 2015 [49]
Гиперэкспрессия, I261V Устойчивость к флуконазолу ОТ-ПЦР, секвенирование Y. Rosana, 2015 [60]
2. СИШ — ген суперсемейства СОШ — транспортный белок Гиперэкспрессия Устойчивость к ОТ-ПЦР S. Bhattacharya, 2016
АТФ- связывающих кассетных (активируется в ответ на действие флуконазолу [59]
транспортеров противогрибковых препаратов) HeXiaoyiian, 2015 [49]
3. С0Л2 — ген суперсемейства АТФ- связывающих кассетных транспортеров СВЛ2 — транспортный белок (активируется в ответ на действие противогрибковых препаратов) Гиперэкспрессия Устойчивость к азолам ПЦР количественная K. Golabek, 2015 [55]
Гиперэкспрессия Устойчивость к азолам ОТ-ПЦР S. Bhattacharya, 2016 [59] Y. Rosana, 2015 [60]
4. МОЮ — ген суперсемейства мембранных транспортеров, МБШ — белок-переносчик МБ-типа (активируется в ответ на действие Наличие гена Устойчивость к азолам ПЦР O.A. Пашинина, 2016 [34]
кодирующий переносчик МБ-типа противогрибковых препаратов)
Гиперэкспрессия Устойчивость к азолам ПЦР количественная К. Golabek, 2015 [55]
Гиперэкспрессия Устойчивость к флуконазолу ОТ-ПЦР S. Bhattacharya, 2016 [59]
ГТ1 ГТ1
5
назолу, у 27 были обнаружены мутации в гене ERG11, приведшие к замене следующих аминокислот: T123I и Y123H. N. Alvarez-Rueda и соавт. [52] выявили еще одну точечную мутацию в гене ERG11 — N136Y. Согласно данным К.А. Дмитриева и соавт. [53], мутации D116E и K128T могут быть связаны с устойчивостью к препаратам из группы азолов. По результатам исследования Bin Wang и соавт. [54], среди 302 штаммов Candida spp. было выделено 27 мутаций в гене ERG11, при этом наиболее распространенными мутациями устойчивости к флуконазолу стали Y132H, A114S и Y257H. Учеными из Польши было выявлено среди исследованных 60 азолоустойчивых штаммов грибов рода Candida 19 мутаций в гене ERG11, из которых наиболее распространенными являлись D116E, K128T, V159I, E266D [55]. Таким образом, в механизме устойчивости к антимикотическим препаратам важную роль играет мутантный ген ERG11, который может стать некультуральным маркером резистентности Candida spp., идентифицируемым на практике методами ПЦР и ПЦР-РВ.
Согласно исследованиям ряда авторов, редко встречаются изоляты с единственным механизмом резистентности к антимикотическим препаратам [48, 49, 56—58].
S. Bhattacharya и соавт. [59] в результате исследования 38 штаммов Candida, выделенных из уроге-нитального тракта женщин, с использованием методов, основанных на амплификации нуклеиновых кислот (ПЦР с обратной транскрипцией — ОТ-ПЦР), выделили 22 штамма, устойчивых к антимикотиче-ским препаратам из группы азолов. Из 22 наблюдений в 12 и 10 случаях была установлена гиперэкспрессия генов, ассоциированных с устойчивостью к ингибиторам стеролового синтеза, CDR1 и CDR2 соответственно. Установлена гиперэкспрессия гена, кодирующего клеточный насос обратного оттока лекарственных препаратов MDR1 в 11 случаях, а 14 штаммов содержали ген ERG11 с повышенной экспрессией. При этом только в 1 штамме из 16 чувствительных к препаратам из группы азолов была установлена гиперэкспрессия гена CDR2. В обзорной работе Л.В. Ивановой и соавт. [31] также приводятся сведения о взаимосвязи мутантных генов CDR1, MDR1 с деформацией мембраны грибов, что активирует выведение препаратов. Согласно данным ученых из Индонезии [60], гиперэкспрессия гена ERG11 идентифицируется у изолятов Candida spp., устойчивых только к флуконазолу, тогда как гиперэкспрессия CDR2 была установлена у изолятов C. albicans, резистентных к нескольким препаратам из группы азолов. В исследовании О.А. Пашининой и соавт. [34] было установлено, что у 47 изученных штаммов Candida spp., выделенных из урогенитального тракта пациенток с воспалительными заболеваниями (кольпит и сальпингоофорит), был определен ген MDR1, кодирующий эффлюксные помпы, активно выводящие
азоловые препараты из клетки, что и обусловливает резистентность к данной группе препаратов.
Заключение
Таким образом, механизмы формирования резистентности грибов рода Candida к противогрибковым препаратам разнообразны.
Распространенность урогенитального кандидоза при хроническом течении процесса снижает репродуктивное здоровье населения. Рецидивирующий урогенитальный кандидоз является многофакторным заболеванием, для снижения распространенности которого необходимо соблюдать принятые схемы лечения с учетом индивидуальной чувствительности к ним, и исключать провоцирующие факторы.
На сегодняшний день, однако, диагностика урогенитального кандидоза с дальнейшим подбором противогрибковых препаратов, необходимых для эффективного предотвращения рецидивирующего течения, является несовершенной. Не существует единственного метода, который отвечал бы современным требованиям быстрого и точного определения чувствительности Candida spp. к применяемым препаратам. В современной лабораторной диагностике наиболее быстрыми, обладающими высокой специфичностью и чувствительностью являются молекулярно-генети-ческие методы, основанные на амплификации нуклеиновых кислот (ПЦР, ПЦР-РВ). Однако для эффективной диагностики рецидивирующего урогенитального кандидоза необходим поиск молекулярных и генетических маркеров для совершенствования этих методов и дальнейшего использования при индивидуальном подборе лекарственных препаратов.
В литературе описаны несколько механизмов резистентности: одни авторы полагают, что Candida spp. проявляет устойчивость благодаря своей способности к образованию биопленок, другие же описывают генетические мутации у возбудителя заболевания, которые могут приводить к снижению чувствительности к противогрибковым препаратам. Наибольший материал накоплен о структуре и роли гена ERG11, кодирующего фермент стерол-14а-деметилазу. Согласно данным литературы, мутации в этом гене ассоциированы с устойчивостью Candida spp. к препаратам группы азолового ряда.
Дальнейшее изучение молекулярно-генетических маркеров и получение информации о взаимосвязи генетических и фенотипических свойств Candida spp., а также факторов, влияющих на экспрессию генов, даст возможность усовершенствовать диагностику для своевременного распознавания резистентных штаммов и рационального подбора терапии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Морева Ж.Г., Миронов А.Ю., Сащенко В.П., Васильев М.М. Рецидивирующий урогенитальный кандидоз — как маркер гормональных нарушений у женщин с бесплодием (клинический случай). Успехи медицинской микологии. 2017;182-185.
Moreva ZhG, Mironov AYu, Sashchenko VP, Vasil'ev MM. Recurrent urogenital candidiasis as a marker of hormonal disorders in women with infertility (clinical case). Uspekhimedicinskojmikologi. 2017;182-185. (In Russ.).
2. Тапильская Н.И., Гайдуков С.Н. Механизмы формирования резистентности к терапии кандидозного вульвовагинита: пути преодоления и профилактика рецидива. Лечащий врач. 2016;6:71. Tapil'skaya NI, Gajdukov SN. Mechanisms of resistance to the treatment of vulvovaginal candidiasis: ways to overcome and prevent relapse. Lechashchij vrach. 2016; 6:71. (In Russ.). https://www.lvrach.ru/2016/06/15436499/
3. Кубанова A.A. ред. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология. 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс; 2016. Kubanova AA red. Federal clinical guidelines. Dermatovenereology. M.: De-lovoy express; 2016. (In Russ.).
4. Sobel JD, Faro S, Force RW, Foxman B, Ledger WJ, Nyirjesy PR, Reed BD, Summers PR. Vulvovaginal candidiasis: Epidemiologic, diagnostic, and therapeutic considerations. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1998;178(2):203-210.
https://doi.org/10.1016/s0002-9378(98)80001-x
5. Омаров Т.Р., Омарова Л.А. Грибковые поражения желудочно-кишечного тракта. РМЖ. 2016;11:687-691.
Omarov TR, Omarova LA. Fungal lesions of the gastrointestinal tract.
RMZH. 2016;11:687-691. (In Russ.).
https://www.rmj.ru/articles/gastroenterologiya/Gribkovye_poragheniya_ gheludochno-kishechnogo_trakta/
6. Бурова С.А. Современные представления о грибковой патологии пищеварительного тракта. Лечащий врач. 2005;6.
Burova SA. Modern ideas about the fungal pathology of the digestive tract. Lechashchij vrach. 2005;6. (In Russ.). https://www.lvrach.ru/2005/06/4532660/
7. Коробцова И.П., Сергеев В.Ю. Кандидоз кожи в 2016 г.: что нового? Успехи медицинской микологии. Труды четвертого Съезда микологов России, Москва, 12—14 апреля 2017 г. 2017;314-319.
Korobcova IP, Sergeev VYu. Skin candidiasis in 2016: what's new? Uspekhi medicinskojmikologii. 2017;314-319. (In Russ.). https://search.rsl.ru/ru/record/01008875405
8. Кузнецова Ю.А. Микробиологическая характеристика хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза у женщин Иркутской области: Дис. ... канд. мед. наук. Новосибирск. 2016.
Kuznecova YuA. Microbiological characteristics oof chronic recurrent vulvovaginal candidiasis in women of the Irkutsk region: Dis. ... kand. med. nauk. Novosibirsk. 2016. (In Russ.). https://search.rsl.ru/ru/record/01006652857
9. Савичева А.М., Шипицына Е.В. Рецидивирующий урогенитальный кандидоз: особенности диагностики и лечения. Медицинский совет. 2015;9:15-17. Savicheva AM, SHipicyna EV. Recurrent urogenital candidiasis: features of diagnosis and treatment. Medicinskijsovet. 2015;9:15-17. (In Russ.).
10. Зароченцева Н.В., Белая Ю.М. Проблема урогенитального кандидоза у женщин в современном мире. РМЖ. 2016;15:976-980. Zarochenceva NV, Belaya YuM. The problem of urogenital candidiasis in women in the modern world. RMZH. 2016;15:976-980. (In Russ.). https://www.rmj.ru/articles/ginekologiya/Problema_urogenitalynogo_kan-didoza_u_ghenschin_v_sovremennom_mire/
11. Абдиева Д.Х., Валиева М.С., Дырда Н.И. Опыт применения препарата «Эксагин» в терапии урогенитального кандидоза. Успехи медицинской микологии. 2017;17:212-214.
Abdieva DH, Valieva MS, Dyrda NI. Experience of using the drug «Exagin» in the treatment of urogenital candidiasis. Uspekhi medicinskoj mikologii. 2017;17:212-214. (In Russ.). https://elibrary.ru/contents.asp?id=34534103
12. Рахматулина М.Р., Цой Е.Г. Современные показатели резистентности грибов рода Candida к антимикотическим препаратам. Фармате-ка. 2017;1(17):22-24.
Rahmatulina MR, Coj EG. Modern indicators of the resistance of Candida fungi to antimycotic drugs. Farmateka. 2017;1(17):22-24. (In Russ.). https://pharmateca.ru/ru/archive/article/34548
13. Желтикова Т.М. Мониторинг резистентности клинических штаммов дрожжей рода Candida к флуконазолу. Медицинский совет. 2017;2:70-24.
Zheltikova TM. Monitoring the resistance of clinical strains of the yeast genus Candida to fluconazole. Medicinskij sovet. 2017;2:70-74. (In Russ.). https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-2-70-74
14. Просовецкая А.Л. Современные особенности этиологической структуры, клинического течения, диагностики показателей местного иммунитета и терапии больных кандидозным вульвовагинитом: Дис. ... канд. мед. наук. М. 2007.
Prosoveckaya AL. Modern features of the etiological structure, clinical course, diagnosis of indicators of local immunity and treatment of patients with vulvo-vaginal candidiasis: Dis. ... kand. med. nauk. M. 2007. (In Russ.).
15. Караев З.О., Мамедов Л.Р. Влияние лекарственных препаратов на образование биопленок Candida alibicans. Проблемы медицинской микологии. 2010;12(3):10-12.
Karaev ZO, Mamedov LR. The effect of drugs on the formation of Candida albicans biofilms.. Problemy medicinskoj mikologii. 2010;12(3):10-12. (In Russ.).
https://elibrary.ru/contents.asp?id=33657689
16. Мирзабалаева А.К., Жорж О.Н. Гормональные нарушения при гинекологических заболеваниях — фактор риска хронического рецидивирующего течения кандидоза гениталий. Проблемы медицинской микологии. 2012;14(2):25-29.
Mirzabalaeva AK, ZHorzh ON. Hormonal disorders in gynecological diseases — a risk factor for chronic relapsing candidiasis of the genitals. Problemy medicinskoj mikologii. 2012;14(2):25-29. (In Russ.). https://elibrary.ru/item.asp?id=9571718
17. Нурматова З.И., Нурматов А.А., Ибрагимова Н.И. Влияние вагинального кандидоза на беременность. Научно-практический журнал Таджикского института последипломной подготовки медицинских кадров. 2013;2:26-29.
Nurmatova ZI, Nurmatov AA, Ibragimova NI. The effect of vaginal candidiasis in pregnancy. Nauchno-prakticheskijzhurnal TIPPMKNauchno-praktich-eskiy zhurnal Tadzhikskogo instituta poslediplomnoy podgotovki meditsinskikh kadrov. 2013;2:26-29. (In Russ.). https://elibrary.ru/item.asp?id=20540424
18. Барановская Е.И., Плющай В.В. Вульвовагинальный кандидоз у беременных. Клиническая медицина. 2012;3:6-10.
Baranovskaya EI, Plyushchaj VV. Vulvovaginal candidiasis in pregnant women. Klinicheskaya medicina. 2012;3:6-10. (In Russ.). http://elib.gsmu.by/handle/GomSMU/1802
19. Крупейченко В.В. Этиопатогенез вульвовагинального кандидоза у беременных (обзор литературы). Проблемы здоровья и экологии. 2009;1(19):9-93. Krupejchenko VV. Etiopathogenesis of vulvovaginal candidiasis in pregnant women (literature review). Problemy zdorov'ya i ehkologii. 2009;1(19):9-93. (In Russ.).
https://cyberleninka.ru/article/n/16051615
20. Лесовой В.С., Липницкий А.В., Очкурова О.М. Микозы пищеварительного тракта (обзор). Проблемы медицинской микологии. 2004;6(2):19-23.
Lesovoj VS, Lipnickij AV, Ochkurova OM. Mycoses of the digestive tract (review). Problemy medicinskoj mikologii. 2004;6(2):19-23. (In Russ.). http://www.rusmedserv.com/mycology/html/labora22.htm
21. Жукова Н.В., Кривошеева И.М. «Проклятие фараонов» или грибковые инфекции легких (пневмомикозы). Крымский терапевтический журнал. 2010;2:16-26.
Zhukova NV, Krivosheeva IM. «Curse of the Pharaohs» or fungal infections of the lungs (pneumomycosis). Krymskij terapevticheskijzhurnal. 2010;2:16-26. (In Russ.).
https://docplayer.ru/42602659-Proklyatie-faraonov-ili-gribkovye-infek-cii-legkih-pnevmomikozy-n-v-zhukova-i-m-krivosheeva.html
22. Веселов А.В., Козлов Р.С. Инвазивный кандидоз: современные аспекты эпидемиологии, диагностики, терапии и профилактики у различных категорий пациентов. Клиническая микробиология и антимикроб-наяхимиотерапия. 2016;18(2):20.
Veselov AV, Kozlov RS. Invasive candidiasis: modern aspects of epidemiology, diagnosis, treatment and prevention in various categories of patients. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya himioterapiya. 2016;18(2):20. (In Russ.).
https://elibrary.ru/item.asp?id=27025705
23. Карпун Н.А., Бурова С.А., Евдокимов Е.А, Чаус Н.И. Инвазивный кандидоз в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Медицинский алфавит. 2014;2:22-25.
Karpun NA, Burova SA, Evdokimov EA, Chaus NI. Invasive candidiasis in intensive care units and intensive care (in Russian). Medicinskij alfavit. 2014;2:22-25. (In Russ.). https://elibrary.ru/item.asp?id=21616816
24.
Васильева Н.В., Климко Н.Н, Цинзерлинг В.А. Диагностика и лечение инвазивных микозов: современные рекомендации. Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. 2010;8:5-18.
Vasil'eva NV, Klimko NN, Cinzerling VA. Diagnosis and treatment of invasive mycoses: current recommendations. Vestnik Sankt-Peterburgskoj medicinskoj ak-ademiiposlediplomnogo obrazovaniya. 2010;8:5-18 (In Russ.). https://mycology.szgmu.ru/files/St_%20from_Vestnik_MAPQ_No_04_10.pdf
25
CDC. Candida auris: A Drug-resistant Germ That Spreads in Healthcare Facilities. Available at:
https://www.cdc.gov/fungal/candida-auris/c-auris-drug-resistant.html
26. Кулько А.Б., Митрохин С.Д., Кузьмин Д.Е. Кандидозы нижних дыхательных путей у больных туберкулезом. Успехи медицинской микологии. 2003;2(2):251-252.
Kul'ko AB, Mitrohin SD, Kuz'min DE. Candidiasis of the lower respiratory tract in patients with tuberculosis Uspekhi medicinskoj mikologii. 2003;2(2):251-252. (In Russ.). https://elibrary.ru/contents.asp?id=34217629
27. Байрамов Г.Р. Хронический рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз и патология шейки матки. Гинекология. 2007;9(1):26-28. Bajramov GR. Chronic recurrent vulvovaginal candidiasis and cervical pathology. Ginekologiya. 2007;9(1):26-28. (In Russ.). https://con-med.ru/magazines/gynecology/gynecology-01-2007/khronich-eskiy_retsidiviruyushchiy_vulvovaginalnyy_kandidoz_i_patologiya_sheyki_ matki/
28. Farr A, Kiss H, Holzer I, Husslein P, Hagmann M, Petricevic L. Effect of asymptomatic vaginal colonization with Candida albicans on pregnancy. Outcome Acta Obstet GynecolScand. 2015;94(9):989-996. https://doi.org/10.1111/aogs.12697
29. Рахматулина М.Р., Гущин А.Е., Цой Е.Г. Вагинальная кандидозная инфекция: клинические особенности и методы диагностики. Вестник дерматологии и венерологии. 2015;2:122-129.
Rahmatulina MR, Gushchin AE, Coj EG. Vaginal candidal infection: clinical features and diagnostic methods. Vestnik dermatologii i venerologii. 2015;2:122-129. (In Russ.).
30. Савочкина Ю.А., Румянцева Т.А., Долгова Т.И., Гущин А.Е. Разработка методики на основе количественной мультиплексной ПЦР для диагностики вульвагинального кандидоза. Клиническая лабораторная диагностика. 2015;60(4):56-62.
Savochkina YuA, Rumyanceva TA, Dolgova TI, Gushchin AE. Development of methods based on quantitative multiplex PCR for the diagnosis of vulvaginal candidiasis. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2015;60(4):56-62. (In Russ.). https://cyberleninka.ru/article/n/15794732
31. Иванова Л.В., Баранцевич Е.П., Шляхто Е.В. Резистентность грибов-патогенов к антимикотикам (обзор). Проблемы медицинской микологии. 2011;13(1):14-17.
Ivanova LV, Barancevich EP, Shlyahto EV. The resistance of fungi pathogens to antimycotics (review). Problemy medicinskoj mikologii. 2011;13(1):14-17. (In Russ.).
http://www.rusmedserv.com/mycology/html/mapo_1_2011.pdf
32. Лысенко О.В. Изучение чувствительности к антигрибковым препаратам микрофлоры больных длительно получающих антибактериальную терапию. Международный научно-исследовательский журнал. 2016;2(44):60-64.
Lysenko QV. The study of the sensitivity to the antifungal microflora of patients receiving long-term antibiotic therapy. Mezhdunarodnyj nauchno-issle-dovatel'skijzhurnal. 2016;2(44):60-64. (In Russ.). https://doi.org/10.18454/IRJ.2016.44.079
33. Долго-Сабурова Ю.В., Мирзабалаева А.К., Климко Н.Н. О проблеме резистентности возбудителей рецидивирующего вульвовагинального кандидоза. Гинекология. 2014;16(1):110-114.
Dolgo-Saburova YuV, Mirzabalaeva AK, Klimko NN. Qn the problem of resistance of pathogens of recurrent vulvovaginal candidiasis. Ginekologiya. 2014;16(1):110-114. (In Russ.). https://cyberleninka.ru/article/n/17916545
34. Пашинина О.А., Карташова О.Л., Пашкова Т.М., Попова Л.П. Анти-микотикорезистентность грибов Candida, выделенных из репродуктивного тракта женщин с воспалительными заболеваниями гениталий. Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН. 2016;3:1-8. Pashinina OA, Kartashova QL, Pashkova TM, Popova LP. Antimycotic resistance of Candida fungi isolated from the reproductive tract of women with inflammatory diseases of the genitals (in Russian). Byulleten' Orenburgsko-go nauchnogo centra UrO RAN. 2016;3:1-8. (In Russ.). https://elibrary.ru/item.asp?id=27033078
35. CDC. Antibiotic Resistance Threats in the United States (2013). Available at: https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/ar-threats-2013-508.pdf
36. Галачиев О.В., Кузнецов Р.Э., Бараева А.А., Мураков С.В., Макеева Д.И., Попков С.А. Вульвовагинальный кандидоз: проблема рецидивов. Вестник последипломного медицинского образования. 2017;1:51-54. Galachiev QV, Kuznecov REh, Baraeva AA, Murakov SV, Makeeva DI, Pop-kov SA. Vulvovaginal candidiasis: the problem of relapse. Vestnik poslediplomnogo medicinskogo obrazovaniya. 2017;1:51-54. (In Russ.). h ttps://elibrary.ru/contents.asp?id=34474139
37. Роговская С.И., Липова Е.В. ред. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция. Руководство для практикующих врачей. 2-е изд. М.: StatusPraesens; 2016. Rogovskaya SI, Lipova EV red. The cervix, vagina, vulva. Physiology, pathology, colposcopy, aesthetic correction: a guide for practitioners. 2-e izd. M.: Sta-tusPraesens; 2016. (In Russ.).
38. Межевитинова Е.А., Прилепская В.Н., Донников AE, Погосян Ш.М., Абакарова П.Р., Бровкина Т.В., и др. Молекулярно-генетические маркеры рецидивирования кандидоза. Акушерство и гинекология. 2014;9:16-23. Mezhevitinova EA, Prilepskaya VN, Donnikov AE, Pogosyan ShM, Aba-karova PR, Brovkina TV, et al. Molecular genetic factors of recurrence of vulvovaginal candidiasis. AkusherstvoI ginekologiya. 2014;9:16-23. (In Russ.).
39. Вouklas T, Alonso-Crisostomo L, Szekely TJr, Diago-Navarro E, Qrner EP, Smith K, et al. Generational distribution of a Candida glabrata population: resilient old cells prevail, while younger cells dominante in the vulnerable host. PLoSPathog. 2017;13(5):e1006355. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006355
40. Guo H, Xie SM, Li SX, Song YJ, Zhong XY, Zhang H. Involvement of mi-tochondrial aerobic respiratory activity in efflux-mediated resistance of C. albicans to Fluconazole. JMycol Med. 2017;27(3):339-344. https://doi.org/10.1016/j.mycmed.2017.04.004
41. Шлепотина Н.М., Плоткин Л.Л., Белов В.В. Микробиологические и клинические значения биопленочных инфекций (обзор литературы). Уральский медицинский журнал. 2014;4(118):106-112.
Shlepotina NM, Plotkin LL, Belov VV. Microbiological and clinical significance of biofilm infections (literature review). Ural'skij medicinskij zhurnal. 2014. (In Russ.).
https://elibrary.ru/contents.asp?issueid=1301848
42. Лисовская С.А., Халдеева Е.В. Исследование чувствительности к противогрибковым препаратам клинических штаммов Candida albicans в составе биопленок. Успехи медицинской микологии. 2016;15:270-272. Lisovskaya SA, Haldeeva EV. The study of the sensitivity to antifungal drugs of clinical strains of Candida albicans in the composition of biofilms. Uspekhi medicinskoj mikologii. 2016;15:270-272. (In Russ.).
43. Гладких П.Г. Значение микробных биопленок в инфекционной патологии человека (обзор). Вестник новых медицинских технологий. 2015;1. Gladkih PG. The value of microbial biofilms in human infectious pathology (review). Vestnik novyh medicinskih tekhnologij. 2015;1. (In Russ.).
44. Макарева Е.С., Тонко О.В., Бобрик Д.И. Биопленка микроорганизмов как фактор формирования резистентности к антибиотикам. Ученые записки УО ВГАВМ. 2017;53(2):77-78.
Makareva ES, Tonko QV, Bobrik DI. The biofilm of microorganisms as a factor in the formation of antibiotic resistance. Uchenyezapiski UO VGAVM. 2017;53(2):77-78. (In Russ.).
45. Silva DB, Rodrigues LM, Almeida AA, Qliveira KM, Grisolia AB. Novel point mutations in the ERG11 gene in clinical isolates of azole resistant Candida species. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2016;111(3):192-199. https://doi.org/10.1590/0074-02760150400
46. Hargrove TY, Friggeri L, Wawrzak Z, Qi A, Hoekstra WJ, Schotzinger RJ, York JD, Guengerich FP, Lepesheva GI. Structural analyses of Candida al-bicans sterol 14alpha-demethylase complexed with azole drugs address the molecular basis of azole-mediated inhibition of fungal sterol biosynthesis. J Biol Chem. 2017;292(16):6728-6743.
47. Wei Jia, Haiyun Zhang, Caiyun Li, Gang Li, Xiaoming Liu. The calcineruin inhibitor cyclosporine a synergistically enhances the susceptibility of Candida albicans biofilms to fluconazole by multiple mechanisms. BMC Microbiol. 2016;16:113.
48. Cowen LE, Sanglard D, Howard SJ, Rogers PD, Perlin DS. Mechanisms of Antifungal Drug Resistance. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;5(7):a019752. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a019752
49. Xiaoyuan He, Mingfeng Zhao, Jinyan Chen, Rimao Wu, Jianlei Zhang, Rui Cui, et al. Qverexpression of Both ERG11 and ABC2 Genes Might Be Responsible for Itraconazole Resistance in Clinical Isolates of Candida krusei. PLoS One. 2015;10(8):e0136185. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2019.10.008
50. Caban M, Strapagiel D, Dziadek J, Korycka-Machaia M, Grzelak A. Principles of a New Protocol for Prediction of Azole Resistance in Candida albicans Infections on the Basis of ERG11 Polymorphisms. Curr Microbiol. 2016;73:172-182.
https://scholar.google.ru/citations?user=5mZsUEMAAAAJ&hl=en
51. Wu Y, Gao N, Li C, Gao J, Ying C. A newly identified amino acid substitution T123I in the 14alpha-demethylase (Erg11p) of Candida albicans confers azole resistance. FEMS Yeast Res. 2017;17(3). https://doi.org/10.1093/femsyr/fox012
52. Alvarez-Rueda N, Fleury A. The amino acid substitution N136Y in Candida albicans sterol 14alpha-demethylase is involved in fluconazole resistance. Med Mycol. 2016;54(7):764-775. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0021239
53. Дмитриев К.А., Пчелин И.М., Выборнова И.В., Тараскина А.Е. Структурный анализ гена ERG11 резистентных штаммов Candida albicans к препаратам группы азолов. Проблемы медицинской микологии. 2016;18(2):60. Dmitriev KA, Pchelin IM, Vybornova IV, Taraskina AE. Structural analysis of the ERG11 gene of resistant strains of Candida albicans to drugs of the azoles group. Problemy medicinskoj mikologii. 2016;18(2):60. (In Russ.). https://mycology.szgmu.ru/files/MAPO_2_2016.pdf
54. Wang B, Huang Li-Xue, Zhao J, Wei M, Fang H, Wang D, et al. ERG11 mutations associated with azole resistance in Candida albicans isolates from vulvovaginal candidosis patients. Asian Pac J Trop Biomed. 2015;5(11):909-914.
55. Goi^bek K, Strzelczyk JK, Owczarek A, Cuber P, Slemp-Migiel A, Wiczkow-ski A. Selected mechanisms of molecular resistance of Candida albicans to azole drugs. Acta Biochim Pol. 2015;62(2):247-251.
56. Berkow EL, Lockhart SR. Fluconazole resistance in Candida species: a current perspective. Infect Drug Resist. 2017;10:237-245.
57. Liu Z, Myers LC. Candida albicans Swi/Snf and Mediator Complexes Differentially Regulate Mrr1-induced MDR1 Expression and Fluconazole Resistance. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(11):e01344-17. https://doi.org/10.1128/AAC.01344-17
58. Liu Z, Myers LC Mediator Tail Module is Required for Tac1 Activated CDR1 Expression and Azole Resistance in Candida albicans. Antimicrob Agents Chemother. 2017.
59. Bhattacharya S, Sobel JD, White TC. A Combination Fluorescence Assay Demonstrates Increased Efflux Pump Activity as a Resistance Mechanism in Azole-Resistant Vaginal Candida albicans Isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(10):5858-5866. https://doi.org/10.1128/AAC.02227-17
60. Rosana Y, Yasmon A, Lestari D. Overexpression and mutation as a genetic mechanism of fluconazole resistance in Candida albicans isolated from HIV patients in Indonesia. Journal of Medical Microbiology. 2015;64:10146-1052. https://doi.org/10.1099/jmm.0.000123
Поступила в редакцию 19.10.18 Received 19.10.18 После доработки 17.11.18 Revised 17.11.18 Принята к публикации 03.12.18 Accepted 03.12.18
