Механизмы развития геморрагических осложнений при проведении экстракорпоральной мембранной оксигенации. Пилотное исследование Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Анестезиология и реаниматология 2020, №1, с. 25-34

https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202001125

Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology

2020, №1, pp. 25-34 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202001125

Механизмы развития геморрагических осложнений при проведении экстракорпоральной мембранной оксигенации. Пилотное исследование

© С.А. БАХАРЕВ1, К.А. ПОПУГАЕВ2, К.В. КИСЕЛЕВ3, А.С. САМОЙЛОВ1, Ю.Д. УДАЛОВ1, А.Л. ЖАНГАЗИНОВ1, Н.Э. АЛЬТШУЛЕР1, Г.И. БАГЖАНОВ1, С.А. АБУДЕЕВ2, С.С. ПЕТРИКОВ2

'ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, Москва, Россия;

2ГБУЗ Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия;

3ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Введение. Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) используется в качестве метода интенсивной терапии при лечении пациентов с тяжелой дыхательной и острой сердечно-сосудистой недостаточностью. Геморрагические осложнения являются одними из наиболее распространенных при проведении ЭКМО.

Цель исследования — изучить механизмы развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических нарушений. Материал и методы. Пациентам проводили вено-венозную (ВВ-) и вено-артериальную (ВА-) ЭКМО при помощи аппаратов RotoFlow («Maquet», Германия) или Cardiohelp («Maquet», Германия). Систему гемостаза контролировали при помощи традиционных клоттинговых и гемостазиологических тестов, а также ротационной тромбoэластометрии (РОТЭМ). Период первых 7 суток проведения ЭКМО разделен на 24-часовые интервалы, в течение которых фиксировали развитие геморрагических осложнений. Каждый интервал начинался соответствующим срезом традиционных клоттинговых и вискоэластических гемостазиологических параметров.

Результаты. В исследование включен 21 пациент: ВВ-ЭКМО проведена 16 пациентам, ВА-ЭКМО — 5. Длительность ЭКМО составила от 2 до 33 дней (в среднем 7,23±7,6 дня), средний возраст пациентов составил 48,5±15,7 года (от 23 до 84 лет). Длительность пребывания в отделении реанимации составила от 1 до 41 (19±8,5) суток. Ассоциированные с ЭКМО геморрагические осложнения развились у 12 (57,1%) пациентов, заняв второе место в структуре осложнений. Проанализировано 116 лабораторных срезов и 24-часовых интервалов, зафиксировано 92 случая геморрагических осложнений, из которых клинических значимых было 23,9%. Наиболее частым источником геморрагических осложнений статистически значимо было легочное кровотечение, которое развилось в 59 (64,1%) случаях (p<0,05). Ассоциированные с ЭКМО кровотечения чаще развивались в 1—5-е сутки проведения данной процедуры. Максимальное количество случаев, ассоциированных с ЭКМО кровотечений зафиксировано на 2-е и 3-и сутки проведения процедуры. Наличие кровотечения ассоциировано со сниженным уровнем протромбинового индекса по Квику и тромбоцитов и с повышенным уровнем фибриногена, CTex, а также с уменьшением разницы MCEex—MCEfib. Статистически значимо прогнозировали вероятность развития кровотечения повышение международного нормализованного отношения (МНО) (чувствительность 89,6%, специфичность 55,6%), снижение MCFin (чувствительность 87,6%, специфичность 53,4%) и удлинение CFTex (чувствительность 84,9%, специфичность 65,6%). Вывод. Механизм развития геморрагических осложнений, ассоциированных с проведением экстракорпоральной мембранной оксигенации, заключается в дисфункции факторов внешнего пути активации системы гемостаза, тромбоцитарного звена системы гемостаза. При управлении системой гемостаза во время проведения экстракорпоральной мембранной оксиге-нации следует ориентироваться на значение и динамику уровня международного нормализованного отношения, разницы MCE —MCE,.., а также уровней MCF и CFT .

ex fib' / I in ex

Ключевые слова: экстракорпоральная мембранная оксигенация, ротационная тромбoэластометрия, геморрагические ослож-

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Бахарев СА. — https://orcid.org/0000-0002-6240-820X Киселев К.В. — https://orcid.org/0000-0002-2667-6477 Самойлов А.С. — https://orcid.org/0000-0002-9739-8478 Жангазинов А.Л. — https://orcid.org/0000-0001-9180-3375 Альтшулер Н.Э. — https://orcid.org/0000-0001-5646-0055 Багжанов Г.И. — https://orcid.org/0000-0002-6040407Х Петриков С.С. — https://orcid.org/0000-0003-3292-8789

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Бахарев С.А., Попугаев К.А., Киселев К.В., Самойлов А.С., Удалов Ю.Д., Жангазинов А.Л., Альтшулер Н.Э., Багжанов Г.И., Абуде-ев С.А., Петриков С.С. Механизмы развития геморрагических осложнений при проведении экстракорпоральной мембранной оксигенации. Пилотное исследование. Анестезиология и реаниматология. 2020;1:25-34. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202001125

Автор, ответственный за переписку: Попугаев Константин Алек- Corresponding author: Popugaev K.A — сандрович — e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]

РЕЗЮМЕ

нения.

Mechanisms of hemorrhagic complications during extracorporeal membrane oxygenation. A pilot study

© S.A. BAKHAREV1, K.A. POPUGAEV2, K.V. KISELEV3, A.S. SAMOYLOV1, YU.D. UDALOV1, A.L. ZHANGAZINOV1, ALTSHULER N.E.1, BAGZHANOV G.I.1, ABUDEEV S.A.2, PETRIKOV S.S.1

'State Research Center — Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency, Moscow, Russia;

2Sklifosovsky Research Institute for Emergency Care of the Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia;

3Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia

ABSTRACT

Objective. To study the mechanisms of ECMO-associated hemorrhagic complications.

Material and methods. The patients underwent veno-venous (VV-) and veno-arterial (VA-) ECMO using RotoFlow (Maquet, Rastat, Germany) or Cardiohelp (Maquet, Rastat, Germany) devices. Hemostasis was controlled using standard clotting tests and ROTEM. The period of the first 7 days of ECMO was divided into 24-hour intervals with registration of hemorrhagic complications within each interval. Each interval began with a corresponding laboratory points of traditional clotting and viscoelastic parameters. Results. The study included 21 patients: VV-ECMO 16 cases, VA-ECMO 5 cases. Duration of ECMO ranged from 2 to 33 days (mean 7.23±7.6), mean age of patients was 48.5±15.7 years (range 23 — 84). The length of ICU-stay ranged from 1 to 41 days (mean 19±8.5). ECMO-associated hemorrhagic complications developed in 12 (57.1%) observations (the second place in the overall structure of complications). 116 laboratory points and 24-hour intervals were analyzed. There were 92 hemorrhagic complications among 116 24-hour intervals. Clinically significant events were observed in 23.9% of cases. Pulmonary hemorrhage was significantly more common (n=59 (64.1%), p<0.05). ECMO-associated hemorrhage developed within the first 5 days of ECMO as a rule. The maximum number of ECMO-associated hemorrhages were registered on the second and the third day after ECMO onset. Hemorrhage was related to significantly reduced prothrombin index and platelets, increased level of fibrinogen, CTex and reduced difference MCEex—MCEfib. Increased INR (sensitivity 89.6%, specificity 55.6%), decreased MCFin (87.6% and 53.4%, respectively) and increased CFTex (sensitivity and specificity 84.9% and 65.6%, respectively) were significant predictors of hemorrhage.

Conclusion. The mechanism of ECMO-associated hemorrhagic complications consists of dysfunction of extrinsic pathway factors and platelet dysfunction. INR, MCEexMCEfib difference and the levels of MCFin and CFTex should be considered during ECMO to reduce the risk of hemorrhagic complications.

Keywords: ECMO, ROTEM, hemorrhagic complications.

INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:

Bakharev S.A. — https://orcid.org/0000-0003-2213-6147 Popugaev K.A. — https://orcid.org/0000-0002-6240-820X Kiselev K.V. — https://orcid.org/0000-0002-2667-6477 Samoylov A.S. — https://orcid.org/0000-0002-9241-7238 Udalov Yu.D. — https://orcid.org/0000-0002-9739-8478 Zhangazinov A.L. — https://orcid.org/0000-0001-9180-3375 Altshuler N.E. — https://orcid.org/0000-0001-5646-0055 Bagzhanov G.I. — https://orcid.org/0000-0003-2213-6147 Abudeev S.A. — https://orcid.org/0000-0002-6040407X Petrikov S.S. — https://orcid.org/0000-0003-3292-8789

TO CITE THIS ARTICLE:

Bakharev SA, Popugaev KA, Kiselev KV, Samoylov AS, Udalov YuD, Zhangazinov AL, Altshuler NE, Bagzhanov GI, Abudeev SA, Petrikov SS. Mechanisms of hemorrhagic complications during extracorporeal membrane oxygenation. A pilot study. Russian Journal of Anaesthesiology and Re-animatology = Anesteziologiya IReanimatologiya. 2020;1:25-34. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202001125

Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) представляет собой методику, используемую в практике интенсивной терапии для протезирования газообменной функции легких и/или насосной функции сердца у пациентов с дыхательной и/или сердечной дисфункцией, если другие методики их лечения и коррекции неэффективны [1]. Перфузия крови в искусственном экстракорпоральном контуре приводит к тромбоэмболическим осложнениям и предполагает достижение и поддержание терапевтической ги-покоагуляции. Облигатное использование антикоагулянт-ных препаратов повышает риск развития геморрагических осложнений, в том числе и жизненно угрожающих кровотечений и кровоизлияний [2]. У пациентов, находящихся в критическом состоянии, еще до начала ЭКМО часто развиваются различные варианты нарушений гемостаза, которые усугубляются во время проведения ЭКМО, поэтому

профилактика и коррекция ассоциированных с ЭКМО нарушений гемостаза являются актуальными и трудными задачами. Эффективность управления системой гемостаза часто определяет исход заболевания при проведении ЭКМО [3].

Лабораторные традиционные методы оценки свертывания крови системы гемостаза, как правило, позволяют оценить только отдельные составляющие системы гемостаза, что затрудняет оценку процесса коагуляции в целом [4]. Глобальные вязкостно-эластические методы оценки системы гемостаза — тромбоэластография (ТЭГ) и ротационная тромбоэластометрия (РОТЭМ) — имеют доказанные преимущества перед традиционными клоттинговыми гемоста-зиологическими методами [5]. ТЭГ и РОТЭМ позволяют оценить количественные и качественные изменения сгустка цельной крови, фазы образования, ретракции и лизиса сгустка крови. Анализ данных ТЭГ и РОТЭМ дает возмож-

ность точнее определить механизм нарушений гемостаза и подобрать целенаправленную терапию [6].

В настоящее время в литературе почти нет исследований, посвященных использованию параметров РОТЭМ для определения механизмов развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений и их коррекции.

Цель исследования — изучить механизмы развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических нарушений.

Материал и методы

Исследование является проспективным с ретроспективным анализом. Для достижения поставленной цели сформулированы следующие задачи:

1) выявить спектр и сроки развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений;

2) сравнить диагностические возможности РОТЭМ и традиционных методов оценки свертывания крови системы гемостаза для определения механизма развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений;

3) определить ограничения методики РОТЭМ и традиционных методов оценки свертывания крови системы гемостаза для выявления механизмов развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических нарушений.

Критерии включения пациентов в исследование: проведение вено-венозной (ВВ-) и вено-артериальной (ВА-) ЭКМО; возраст старше 18 лет. Критерии исключения: отсутствие мониторинга параметров РОТЭМ и традиционных методов оценки свертывания крови.

ВВ-ЭКМО выполняли при тяжелой дыхательной дисфункции, рефрактерной к проводимой интенсивной терапии, ВА-ЭКМО — при тяжелой сердечной дисфункции, не корригируемой другими методами. Принцип ведения пациентов соответствовал национальным и международным рекомендациям [7]. ЭКМО проводили, используя аппарат RotoFlow («Maquet», Германия) или Cardiohelp («Maquet», Германия). Для проведения ВВ-ЭКМО выполняли канюляцию бедренной вены (канюля 21, 23, 25 Fr) для забора неоксигенированной крови из нижней полой вены и канюляцию внутренней яремной вены справа (канюля 17, 19, 21 Fr) для возврата оксигенированной крови в правое предсердие. При ВА-ЭКМО возврат оксигенированной крови осуществляли в брюшную аорту. Для этого производили канюляцию бедренной артерии (канюля 19, 21, 23 Fr). Искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) проводили с помощью аппарата Servo-i («Maquet», Германия) или Puritan Bennett 840 («Covidien», США) в режимах и с параметрами, соответствовавшими критериям протек-тивной вентиляции [8].

Пациентам проводили антикоагулянтную терапию не-фракционированным гепарином, дозу которого подбирали под контролем активированного времени свертывания (АСТ), активированного частичного времени свертывания (АЧТВ), времени свертывания в режиме CT-INTEM (СТЬ). АЧТВ и АСТ контролировали не реже одного раза каждые 8 часов. Концентрацию фибриногена в плазме определяли методом по Клаусу, РОТЭМ с помощью аппарата TEG Rotem Delta («Tem Innovations GmbH», Германия) исследовали, как минимум, один раз в сутки. Ежедневно контролировали международное нормализованное соотношение (МНО), активность антитромбина III (АТ-III), про-тромбиновый индекс по Квику аппаратом серии CA-500 («Sysmex», Япония), клинический анализ крови — гемоа-нализатором XN («Sysmex», Япония), биохимический ана-

лиз крови, прокальцитониновый тест (ПКТ), а также уровень С-реактивного белка (СРБ) исследовали анализатором Mindray BS-2000M1 («Mindray», Китай).

Целевые значения мониторируемых параметров были следующими: Hb более100 г/л, тромбоциты более 80—100-109/л, АЧТВ 50—70 с, МНО 0,85—1,15, фибриноген 1,5—2 г/л, АТ-III 80—120%, протромбиновый индекс по Квику 70—130%, АСТ 130—160 с, CT-EXTEM (CTex) 38—79 с, CFT-EXTEM (CFTex) 34—159 с, MCF-EXTEM (MCFex) 50—72 мм, CT-INTEM (CTJ более 240 с, CFT-INTEM (CFTJ 30—110 с, MCF-INTEM (MCFJ 50— 72 мм, MCF-FIBTEM (MCFfib), MCFex—MCFfb больше 30, MCE —MCErb больше 142. i "

ex lib

При уровне тромбоцитов менее 80—100Т09/л, снижении MCFex и нормальном уровне MCFfb, при MCFex— MCFfib менее 30, MCEex—MCEfib менее 142 производили инфузию концентрата тромбоцитов, при снижении про-тромбинового индекса (ПТИ) менее 60% и/или увеличении CTex более 79 с — инфузию свежезамороженной (СЗП) плазмы или введение концентрата протромбинового комплекса (КПК), при уменьшении плазменной концентрации фибриногена менее 1,5 и/или снижении MCFfb менее 7 мм производили введение криопреципитата, при EXTEM ML равном или больше 15% и APTEM ML меньше 12% — тра-нексамовой кислоты, при снижении антитромбина АТ-III менее 60% — СЗП или концентрата АТ-III. Дозы препаратов соответствовали международным рекомендациям [9].

Геморрагические осложнения классифицированы следующим образом. По локализации — носовое кровотечение; желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК); гематурия; кровотечение из мест стояния канюль; легочное кровотечение; кровотечение в плевральную полость; интракра-ниальное кровоизлияние. По выраженности кровотечения — отсутствие геморрагических осложнений; клинически незначимое кровотечение (для остановки кровотечения достаточно инфильтрации мягких тканей раствором местного анестетика с вазоконстрикторными препаратами, локального охлаждения тканей, передней тампонады носа при носовом кровотечении); клинически значимое кровотечение — кровотечение, приводящее к снижению уровня гемоглобина не более чем на 20 г/л, но являющееся показанием к проведению гемостаза (хирургического или эндоскопического) или выполнения задней тампонады носа при носовом кровотечении; массивное кровотечение, приводящее к снижению гемоглобина более чем на 20 г/л и вызывающее необходимость проведения хирургического или эндоскопического гемостаза; кровоизлияние в забрю-шинное пространство и интракраниальное кровоизлияние.

Статистическая обработка данных произведена с помощью программного обеспечения IBM SPSS Statistics v 23. Поверку статистической значимости различий между группами по качественным признакам осуществляли с помощью критерия хи-квадрат (х2). Проверку на нормальность количественных показателей осуществляли с помощью критерия Шапиро—Уилка. Чувствительность и специфичность методов определяли с помощью рок-кривых.

Представленное исследование посвящено изучению механизмов развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений. В связи с этим для статистического анализа взяты клинико-лабораторные данные первых 7 суток проведения ЭКМО. Это тот период времени, в течение которого ЭКМО проводили подавляющему большинству пациентов, вошедших в исследование, и соответственно в этот период получено наибольшее количество данных

Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика обследованных пациентов

Table 1. Demographic and clinical characteristics of study patients

Показатель Пациенты («=21)

Мужчины/женщины, п Возраст, годы Вес пациента, кг

Длительность пребывания в клинике первичной госпитализации, сут Длительность ИВЛ до начала ЭКМО, сут Общая длительность ИВЛ, сут Длительность ЭКМО, сут Длительность пребывания в ОРИТ, сут Длительность пребывания в клинике, сут Летальность, п (%)

15/6

48,5+15,7 (23—84) 82,09+19,9 (54—120) 2,5+3 (1—8)

2+4 (1 — 15) 20,7+12 (3—47) 7,23+7,6 (1—33) 19+8,5 (1—47) 26+17,3 (1—67) 13 (61,9)

Осложнения n (%)

Почечная недостаточность 13 (61,9)

Геморрагические осложнения 12 (57,1)

Сепсис 10 (47,6)

Внутрибольничная пневмония 7(33,3)

Инфекция мочевыделительной системы 6 (28,6)

Печеночная недостаточность 5 (23,8)

Гидроторакс 4 (19)

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей 3(14,3)

Лабораторный показатель Количество произведенных исследований и проанализированных срезов, n (%)

Тромбоциты 116 (100)

Международное нормализованное 112 (96,6)

отношение

Протромбиновый индекс по Квику 107 (92,2)

Активированне частичное время 104 (89,7)

свертывания

Активность антитромбина III 101 (87,1)

Фибриноген 92 (79,3)

Ротационная тромбоэластометрия 87 (75)

Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения И+ЗБ (минимальное значение — максимальное значение). ЭКМО — экстракорпоральная мембранная оксигенация; ИВЛ — искусственная вентиляция легких; ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии.

Таблица 2. Осложнения, развившиеся у обследованных пациентов Table 2. Structure of complications

Таблица 3. Количество анализируемых 24-часовых клинико-ла-бораторных срезов с указанием количества анализированных лабораторных параметров

Table 3. The number of analyzed 24-hour clinical and laboratory points with the number of analyzed laboratory parameters

о состоянии системы гемостаза. Для проведения статистического анализа период проведения ЭКМО во всех наблюдениях разделен на 24-часовые интервалы. Каждый 24-часовой интервал начинали срезом лабораторных данных, во время которого осуществляли исследование всех мо-ниторируемых вискоэластических и традиционных клот-тинговых параметров. Таким образом, в каждом отдельном клиническом наблюдении, вошедшем в исследование, ко-

Таблица 4. Локализация геморрагических осложнений при экстракорпоральной мембранной оксигенации Table 4. Localization of hemorrhagic complications in extracorpo-real membrane oxygenation

Частота

„ кровоте-

Локализация кровотечения

чения, n

_(%)

Легочное кровотечение 59 (64,1)

Кровотечение из желудочно-кишечного тракта 8 (8,6)

Кровотечение из области стояния канюль 5 (5,4)

Кровотечение в области трахеотомической трубки 5 (5,4) Кровотечение из плевральной полости 3 (3,2)

Интракраниальное кровоизлияние 1 (1)

Носовое кровотечение 1 (1)

Кровотечение из ротовой полости 1 (1)

Сочетанные кровотечения Легочное кровотечение + желудочно-кишечное 4 (4,3) кровотечение

Легочное кровотечение + кровотечение из плев- 3 (3,2) ральной полости

Кровотечение из трахеостомической раны + 2 (2,1)

кровотечение из области стояния канюль

личество анализируемых срезов не превышало 7. При развитии геморрагического осложнения фиксировали срез, который непосредственно предшествовал моменту кровотечения. Для каждого среза отмечали сутки развития геморрагических осложнений от момента начала ЭКМО, что позволило сохранить временную шкалу и динамику изменений изучаемых показателей системы гемостаза.

Результаты

Лечение пациентов проводили в центре анестезиологии, реанимации, интенсивной терапии и ЭКМО ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России.

В соответствии с критериями включения в исследование и исключения в исследовании участвовал 21 пациент: ВВ-ЭКМО проведена 16 пациентам, ВА-ЭКМО — 5. Причинами развития дыхательной дисфункции, при которых потребовалось проведение ВВ-ЭКМО, были внебольнич-ная пневмония у 15 (71,4%) пациентов и нейрогенный отек легких у 1 (3,7%) пациента после аневризматического субарахноидального кровоизлияния. Причиной сердечной дисфункции, при которой потребовалось проведение ВА-ЭКМО, был острый инфаркт миокарда в 5 (23,8%) случаях. Длительность ЭКМО составила от 1 до 33 дней (в среднем 7,23+7,6 дня). Возраст пациентов составил от 23 до 84 лет (средний возраст — 48,5+15,7 года). Длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) — от 1 до 47 (19+8,5) сут (табл. 1).

Среди всех зафиксированных осложнений наиболее частыми были острая почечная недостаточность — 13 (61,9%), геморрагические осложнения — 12 (57,1%) и сепсис — 10 (47,6%) случаев (табл. 2).

Запланированный дизайн исследования предполагал разделение первых 7 суток проведения ЭКМО на 24-часовые интервалы, в течение которых фиксировали развитие геморрагических осложнений и каждый из которых начинали соответствующим срезом традиционных клоттинго-

нить весь спектр запланированных традиционных клоттин-говых и вискоэластических гемостазиологических параметров. В табл. 3 приведено количество собранных гемостазиологических параметров.

Всего зафиксировано 92 случая геморрагических осложнений. Легочное кровотечение развивалось статистически значимо чаще в 59 (64,1%) случаях (р<0,05) (табл. 4).

Ассоциированные с ЭКМО кровотечения чаще развивались в первые 5 суток проведения данной процедуры (рис. 1). Максимальное количество случаев ассоциированных с ЭКМО кровотечений зафиксировано на 2-е и 3-и сутки проведения процедуры. Клинически незначимые кровотечения развивались чаще клинически значимых кровотечений — 70 (76,1%) и 22 (23,9%) случая соответственно (рис. 2).

Исследуемые пациенты разделены на две группы в зависимости от факта развития кровотечения: 1-я группа — наличие кровотечения, 2-я группа — отсутствие кровотечения. Проведен сравнительный анализ изучаемых гемостазиологических параметров у пациентов (табл. 5). Установлено, что наличие кровотечения статистически значимо ассоциировано со сниженным уровнем протром-бинового индекса по Квику и тромбоцитов, с уменьшением разницы МСЕ^—МСЕ^. Получена парадоксальная тенденция к повышению уровня фибриногена при развитии кровотечений, не достигшая статистически значимого уровня. При кровотечении MCFex был статистически значимо ниже, однако абсолютные значения этого показателя оставались в пределах референсных значений у пациентов обеих групп.

Для определения клинической значимости исследованных гемостазиологических параметров в прогнозировании вероятности развития геморрагических осложнений при проведении ЭКМО рассчитывали чувствительность и специфичность каждого показателя из числа проанализированных традиционных клоттинговых тестов и показателей РОТЭМ.

Таблица 5. Гемостазиологические параметры у обследованных пациентов Table 5. Parameters of hemostasis in study patients

Показатель Референсные 1-я группа (с кровотечением) 2-я группа (без кровотечения)

Q,; Q3 Q.; Q, р

значения медиана медиана

АЧТВ, с 24—34 44 35,3; 69,7 55,45 49,4; 76,25 0,02

АТ-III, % 80—120 71,85 55,6; 84,4 79,8 63,5; 92,5 0,14

МНО 0,85—1,15 1,35 1,22; 1,67 1,35 1,13; 1,53 0,32

Протромбиновый индекс 70—130 59,7 45,1; 69 65,75 51,7; 80,3 0,04

по Квику, %

Протромбиновое время, с 13—18 15,4 13,95; 18,6 14,7 12,9; 17,4 0,14

Фибриноген, г/л 1,8—4 4,01 2,9; 5,3 3,4 3,37; 4,5 0,97

Тромбоциты, тыс/мкл 200—400 100 60; 151 187 121; 248,5 <0,05

СТ^ с 120—240 198 164; 233 176 150,5; 245 0,77

CTT, с 30—110 107 74,5; 203,5 74 57,5; 88,5 0,046

MCF , мм in' 50—72 57 46,2; 65,7 69 40; 74 0,36

CT , с ex' 38—79 88 76; 121 80 75,5; 86 0,19

CFT , с ex 34—159 107,5 66,5; 188,7 65 56; 90 0,07

MCF , мм ex 50—72 59 47; 66 70 64,5; 74,5 0,01

АРТЕМ-А10, мм 44—66 47 34,5; 56 60 46; 61,5 0,06

EXTEM-A10, мм 43—65 49,5 37; 58,5 60 44,5; 62 0,2

MCE —MCE... ex fib >142 128 88; 186,2 208 140; 257,5 0,03

MCF —MCF,., мм ex fib' >30 40 34; 43 40 30,5; 45 0,96

Примечание. АЧТВ — активированне частичное время свертывания; МНО — международное нормализованное отношение; АТ-III — активность антитромбина III.

Рис. 1. Распределение кровотечений по времени возникновения. Fig. 1. Distribution of hemorrhages depending on time of occurrence.

15

10

10 10

I k iTTi

11 11 11

5

0 I

1 ■ nil

I Клинически незначимое кровотечение I Клинически значимое кровотечение

Рис. 2. Распределение кровотечений по выраженности. Fig. 2. Severity of hemorrhages.

вых и вискоэластических гемостазиологических параметров. Получено и проанализировано 116 лабораторных срезов и 24-часовых интервалов. По техническим причинам не во всех срезах лабораторных данных удавалось выпол-

ROC кривые

1,0

0,8

л

S

g 0,6

л

с

Р

S

m

Ь

g. 0,4

0,2

MHO

Опорная линия

0,0

0,0 0,2 0,4 0,5

1 — Специфичность

0,8

1,0

Рис. 3. Чувствительность и специфичность клоттинговых методов. Fig. 3. Sensitivity and specificity of clotting methods.

Среди всех анализируемых традиционных клоттинговых тестов (АЧТВ, МНО, протромбинового индекса по Квику, АТ-Ш, уровня фибриногена и содержания тромбоцитов) статистически значимо прогнозировал вероятность развития кровотечения только МНО. Только этот параметр при проведении ROC-анализа продемонстрировал площадь под кривой выше 0,5 (рис. 3).

МНО с чувствительностью 89,6% и специфичностью 55,6% прогнозировал вероятность развития кровотечения у пациента с ЭКМО в течение последующих 24 ч (см. рис. 3).

Другие традиционные клоттинговые параметры не показали статистически значимой связи с развитием ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений (площадь под кривой ниже 0,5), поэтому их чувствительность и специфичность не приведены на графике ROC-анализа.

Среди всех анализируемых параметров РОТЭМ статистическая значимость в прогнозировании вероятности развития ассоциированного с ЭКМО кровотечения в течение последующих 24 ч (площадь под кривой ROC-анализа выше 0,5) продемонстрировали MCFin, CFTex (рис. 4). Чувствительность и специфичность MCFin — 87,6 и 53,4% соответственно, чувствительность и специфичность CFTex — 84,9 и 65,6% соответственно.

Рассчитаны чувствительность и специфичность по-

казателей MCF

-MCFfib и MCE„

-MCE,,

м^ в прогнозировании вероятности развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений: для MCFex—MCFflb — 0,37 и 0,8% соответственно, для MCЕиi—MCЕXb — 0,35 и 0,79% соответственно (рис. 5).

Обсуждение

Больные, нуждающиеся в проведении ЭКМО, представляют собой одну из наиболее тяжелых категорий пациентов ОРИТ, лечение которых требует значительных

технологических, человеческих и экономических ресурсов. Проведенное исследование еще раз это демонстрирует. Так, пациенты, включенные в исследование, нуждались в проведении длительной ИВЛ (от 3 до 47 сут), в длительном пребывании в ОРИТ и в клинике (от 1 до 47 сут и от 1 до 67 сут соответственно). Летальность в представленной нами популяции пациентов, которым проводили как ВВ-ЭКМО, так и ВА-ЭКМО, составила 61,9%, что соответствует данным литературы, исходя из которых смертность при ВА-ЭКМО достигает 66%, а при ВВ-ЭКМО — 58% [10, 11]. Тяжесть состояния пациентов, нуждающихся в проведении ЭКМО, и, соответственно, исход заболевания обусловлены не только основной патологией, приведшей к развитию декомпенсированной дыхательной или сердечной дисфункции, но и целым рядом осложнений. В первую очередь это инфекционно-септические, геморрагические и тромбоэмболические осложнения, приводящие к формированию органной дисфункции. Данные литературы и полученные результаты представленного исследования свидетельствуют о том, что геморрагические осложнения при проведении ЭКМО, развиваясь более чем в половине наблюдений, представляют собой актуальную клиническую проблему, вносят серьезный вклад в тяжесть состояния пациента и играют существенную роль в исходе заболевания [12, 13].

При проведении ЭКМО для пациентов, находящихся в критическом состоянии, создаются условия формирования уникального гемостазиологического статуса, при котором система гемостаза одновременно испытывает на себе многочисленные прокоагулянтные и антикоагулянтные возмущения. Наиболее важными прокоагулянтными факторами являются: многосуточный контакт крови с синтетической неэндотелиальной поверхностью контура ЭКМО, повреждение эндотелия в месте канюляции сосудов и эндо-телиальная дисфункция неповрежденной сосудистой стенки биологически активными веществами, замедление кровотока между стенкой сосуда и канюлей, прокоагулянтные эффекты свободного гемоглобина, образовавшегося при разрушении эритроцитов в контуре ЭКМО, объем искусственного кровообращения в контуре ЭКМО менее 2 л/мин, развитие синдрома диссеминированного внутрисосудисто-го свертывания (ДВС) или гепарин-индуцированной тром-боцитопении, гиперсекреция тромбина вследствие активации нейтрофилов, моноцитов, макрофагов и системы комплемента, феномен резистентности к гепарину вследствие снижения уровня АТ-III [14].

Наибольшее значение имеют следующие антикоагулянтные факторы: использование антикоагулянтных препаратов, тромбоцитопения и тромбоцитопатия, уменьшение концентрации факторов свертывания крови, в том числе фибриногена и фактора (F) XIII, феномен давления сдвига (shear stress), заключающийся в повреждении форменных элементов крови и разветвленных белковых молекул в контуре ЭКМО, приобретенный синдром Виллебранда [15].

Разовьются тромботические или геморрагические осложнения или нет, зависит от баланса или дисбаланса системы гемостаза. Тромботические и геморрагические осложнения не разовьются при условии формирования баланса между про- и антикоагулянтными факторами. Дисбаланс про- и антикоагулянтных факторов неминуемо станет причиной развития тромбозов или геморрагических осложнений. Очевидно, сама по себе методика ЭКМО является не только непосредственной причиной про- и антикоагулянтных возмущений системы гемостаза, но и в каждый

1,0

0,8

0,6 _

0,4

0,2

0,0

ROC кривые

ROC кривые

MCF in

Опорная линия

1,0

0,8

л

Ü о

X

л с

s

s

m

&

0,6

0,4

0,2

0,0 0,2

0,4 0,5

1 — Специфичность

0,0

rV _1 \/

/У - CFTex ....... Опорная линия

0,8 1,0 0,0 0,2

0,4 0,5 0,8

1 — Специфичность

1,0

Рис. 4. Чувствительность и специфичность параметров ротационной тромбоэластометрии. Fig. 4. Sensitivity and specificity of the parameters of rotational thromboelastometry.

конкретный момент времени проведения эта экстракорпоральная процедура обусловливает баланс или дисбаланс системы гемостаза. Проведенное исследование показало, что большинство геморрагических осложнений развивалось на 2-е и 3-и сутки проведения процедуры ЭКМО, что еще раз подчеркивает патогенетическое значение ЭКМО в развитии кровотечений. Исходя из этого, геморрагические осложнения, развивающиеся у пациентов, которым проводится ЭКМО, методологически и патогенетически правильно называть ассоциированными с ЭКМО.

На наш взгляд, главным результатом нашего исследования стало выделение из всего спектра мониторируемых гемостазиологических параметров тех показателей, изменение которых с высокой чувствительностью и специфичностью ассоциировано с развитием геморрагических осложнений в течение последующих 24 часов. Это МНО, MCFin, CFTex. Анализ патофизиологической сути этих гемостазиологических параметров позволит сформулировать обоснованную концепцию о механизмах развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений.

Среди исследованных традиционных клоттинговых тестов (это АЧТВ, протромбиновый индекс по Квику, МНО, содержание тромбоцитов, фибриногена, АТ-Ш и АСТ) высокая специфичность и чувствительность развития ассоциированных с ЭКМО осложнений выявлена только у МНО. Поскольку МНО является частным от реального протром-бинового времени (ПВ) и стандартизованного ПВ, то только повышение уровня ПВ статистически значимо ассоциировано с развитием у пациентов геморрагических осложнений при проведении ЭКМО. С патофизиологической точки зрения ПВ отражает функциональную активность внешнего пути свертывания крови или функциональную активность, главным образом, 4 факторов свертывания крови: РУП, РХ, РУ и FП [16].

Все пациенты, вошедшие в исследование, получали гепарин, на фоне которого теоретически возможно удли-

нение МНО [17]. Однако АЧТВ и АСТ находились у нижней границы целевых значений антикоагуляции, а уровень СТЬ был в пределах референсных значений. Это означает, что влиянием гепарина нельзя объяснить выявленную взаимосвязь между повышенным уровнем ПВ и развитием ЭКМО-ассоциированных геморрагических осложнений. Вместе с этим снижение уровня РУН, FX, РУ и FП при ЭКМО вполне вероятно вследствие целого ряда причин. Это и адсорбция этих белков в контуре ЭКМО, и феномен давления сдвига, и снижение продукции факторов печенью вследствие самых разнообразных причин [17]. Учитывая выявленную статистически значимую взаимосвязь между повышением ПВ и развитием ассоциированного с ЭКМО кровотечения в течение последующих 24 часов, можно сделать вывод, что при удлинении ПВ показано использование СЗП или КПК.

Уровень фибриногена при проведении ЭКМО, определяемый и классическим методом по Клаусу, и при помощи РОТЭМ в режимах ЕХТЕМ и Р1ВТЕМ, был в пределах референсных значений. Более того, в группе срезов, предшествующих кровотечению, уровень фибриногена был не только выше по сравнению с его уровнем в группе срезов, после которых кровотечений не развивалось, но уровень фибриногена при ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнениях парадоксально превышал нормальные значения. На первый взгляд, это противоречит существующей концепции развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений, поскольку общепринятой точкой зрения является догма, что для ЭКМО типично снижение уровня фибриногена, и принципиально важно поддерживать его уровень выше 1,5—2 г/л [18].

Вместе с тем хорошо известно, что уровень фибриногена, являющегося острофазным белком, повышается почти при всех критических состояниях [19]. Более того, есть данные о том, что при повышении уровня фибриногена у пациентов, находящихся в критическом состоянии,

ROC кривые

1,0

0,8

0,6

§ 0,4

- MCEex-MCEfib

....... Опорная линия

--■ MCF ex—MCF fib

0,4 0,5

1 — Специфичность

0,8

1,0

Рис. 5. Чувствительность и специфичность параметров MCFe — MCF... и MCE —MCE... x

fib ex fib.

Fig. 5. Sensitivity and specificity of the parameters MCFex—MCFfib and MCE —MCE.... ™ i

ex fib

происходит одновременное снижение уровня РХШ. РХ111 не является острофазным белком, его уровень снижается при развитии критического состояния. При исследовании уровня РХШ в плазме выявлена обратно пропорциональная зависимость между уровнями фибриногена и РХШ [20]. С этим феноменом, вероятно, и связано развитие геморрагических осложнений у пациентов в критическом состоянии, в том числе и при проведении ЭКМО, на фоне нормального или повышенного уровня фибриногена.

Тромбоциты играют чрезвычайно важную роль в адекватном функционировании системы гемостаза. Традиционным целевым уровнем тромбоцитов при проведении ЭКМО является 80—100-109/л [21]. Вместе с этим известно, что уровень тромбоцитов выше 10—20-109/л является достаточным для профилактики развития геморрагических осложнений [22]. Несмотря на то, что в нашем исследовании уровень тромбоцитов был статистически значимо ниже у пациентов с ассоциированными с ЭКМО кровотечениями, нам удавалось поддерживать целевой уровень тромбоцитов. При проведении ЭКМО у пациента, находящегося в критическом состоянии, множество факторов влияет на функцию тромбоцитов [21]. В результате возникает тромбоци-топатия, которая может стать непосредственной причиной ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений.

Оценить функцию тромбоцитов можно при помощи агрегометрии или РОТЭМ. При тромбоцитопении агре-гометрия становится статистически незначимой [23]. При проведении ЭКМО, как правило, происходит уменьшение содержания тромбоцитов менее 150*10А9/л, что продемонстрировало и наше исследование. По этой причине мы оценивали функцию тромбоцитов при помощи МСР ,

MCF

-MCFfib и MCE„

-MCE,,

По данным литературы, наиболее точно функцию тром-

боцитов отражает разница MCE

-MCEfib и в меньшей сте-

пени — МСРех—МСРйь [24]. По нашим данным, показатели МСРех—МСРаь и МСЕех—МСЕйь обладают пограничной чувствительностью и специфичностью (см. рис. 5). Однако, анализ этих показателей у пациентов исследуемых групп (см. табл. 5) демонстрирует статистически значимое различие групп по разнице МСЕех—МСЕаь. Этот результат соответствует мнению ведущих мировых экспертов-гемоста-зиологов, которые отдают предпочтение этому показателю РОТЭМ в оценке функции тромбоцитов [25].

Таким образом, для оценки функции тромбоцитарного звена гемостаза при проведении ЭКМО следует ориентироваться прежде всего на показатель МСЕех—МСЕа, принимая решение о проведении трансфузии тромбоцитарной массы при его снижении ниже 142.

Еще одним чрезвычайно важным результатом проведенного исследования стало выявление высокой чувствительности и специфичности МСРЬ и СРГех для развития в течение последующих 24 часов ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений (см. рис. 2). Все эти параметры отражают функциональную активность тромбоцитов, фибриногена, РХ111 и фактора Виллебранда [20, 23, 25].

Учитывая нормальные или повышенные уровни фибриногена, можно сделать вывод, что вероятным механизмом развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений является дисфункция тромбоцитарного звена гемостаза, и/или дисфункция РХШ, и/или приобретенный синдром Виллебранда. Исключить дисфункцию тромбоцитов можно при помощи показателя МСЕех—МСЕаь. Вместе с тем исключить или подтвердить дисфункцию РХ111 и/или приобретенный синдром Виллебранда в качестве причины ЭКМО-ассоциированных геморрагических осложнений трудно. Это обусловлено тем, что рутинное определение уровня РХ111 и фактора Виллебранда является дорогостоящей и достаточно трудной задачей, особенно для фактора Виллебранда [24]. Определение уровня этих факторов позволило бы дифференцированно подходить к их коррекции. Однако на сегодняшний день такое определение лишено смысла, поскольку в России не зарегистрированы препараты РХШ, а коррекция как дефицита РХШ, так и фактора Виллебранда может осуществляться при помощи криопреципитата. Таким образом, при изменении СРГЬ, МСРЬ, СРТех у пациентов с ассоциированными с ЭКМО геморрагическими осложнениями или при высоком риске их развития следует использовать криопреципитат.

Представленное исследование имеет ряд ограничений, которые гипотетически могли оказать влияние на точность полученных результатов.

Во-первых, наше исследование одноцентровое. Полученные нами результаты являются достаточным основанием для проведения многоцентрового исследования с дизайном, который создан для этой работы.

Второе ограничение заключается в четкости моделирования изучаемого феномена. Цель исследования заключалась в выявлении патофизиологических механизмов развития ассоциированных с ЭКМО нарушений системы гемостаза. Однако диагностика сепсиса у пациента, находящегося в критическом состоянии, которому проводится ЭКМО, является достаточно трудной задачей, поэтому невозможно полностью исключить вероятность того, что в анализируемый материал не вошли пациенты с нарушениями системы гемостаза, ассоциированными с сепсисом.

В-третьих, дизайн нашего исследования предполагал изучение гемостаза в течение только первых 7 суток. Если длительность ВА-ЭКМО в среднем составляет 5—7 сут,

то ВВ-ЭКМО стандартно проводится не менее 10—14 сут, а иногда длительность процедуры составляет несколько месяцев. Исходя из этого, представляется чрезвычайно важным изучение механизмов ассоциированных с ЭКМО кровотечений в течение длительного периода времени. При этом результаты будущих исследований могут существенно отличаться от полученных нами.

В-пятых, относительно небольшое количество пациентов, вошедших в исследование, несколько ограничивает статистическую значимость полученных данных. Однако выбранные методы статистики позволили нивелировать этот ограничивающий фактор. И, наконец, на статистическую значимость полученных результатов могло гипотетически повлиять отсутствие исследования некоторых показателей системы гемостаза во время 24-часовых срезов. Следует отметить, что при проведении статистических расчетов учитывались гемостазиологические показатели, которые определялись у пациентов в одни и те же сутки проведения ЭКМО. Это позволило исключить ситуации, когда более часто исследуемый показатель становится потенциально чувствительнее и специфичнее к факту развития кровотечения в течение последующего 24-часового интервала. По этой причине отсутствие ряда гемостазиологических параметров не повлияло на статистическую значимость полученных результатов.

Вывод

Механизм развития геморрагических осложнений, ассоциированных с проведением экстракорпоральной мембранной оксигенации, заключается в дисфункции факторов внешнего пути активации системы гемостаза, тромбоцитар-

AMTEPATYPA/REFERENCES

1. Oliver WC Anticoagulation and coagulation management for ECMO. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2009;13:154-175. https://doi.org/10.1177/1089253209347384

2. Marasco SF, Lukas G, McDonald M, McMillan J, Ihle B. Review of ECMO (extra corporeal membrane oxygenation) support in critically ill adult patients. Heart, Lung and Circulation. 2008;17(4):41-47. https://doi.org/10.1016Xj.hlc.2008.08.009

3. Rastan AJ, Lachmann N, Walther T, Doll N, Gradistanac T, Gommert JF, Lehmann S, Wittekind C, Mohr FW. Autopsy findings in patients on postcardiotomy extracorporeal membrane oxygenation (ECMO). Heart, Lung and Circulation. 2006;29(12):1121-1131. https://doi.org/10.1177/039139880602901205

4. Fink SM, Bockman DE, Howell CG, Falls DG, Kanto WP Jr. Bypass circuits as the source of thromboemboli during extracorporeal membrane oxygenation. The Journal of Pediatrics. 1989;115(4):621-624. https://doi.org/10.1016/s0022-3476(89)80298-7

5. Görlinger K, Bergmann L, Dirkmann D. Coagulation management in patients undergoing mechanical circulatory support. Best Practice and Research Clinical Anaesthesiology. 2012;20:179-198. https://doi.org/10.1016/j.bpa.2012.04.003

6. Hattersley PG. Activated coagulation time of whole blood. Journal of the American Medical Association. 1966;196:436-440. https://doi.org/10.1001/jama.196.5.436

7. Bull BS, Huse WM, Brauer FS, Korpman RA. Heparin therapy during extracorporeal circulation. II. The use of a dose- response curve to individualize heparin and protamine dosage. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 1975;69(5):685-689. https://doi.org/10.1097/00000542-199209001-00134

8. Baird CW, Zurakowski D, Robinson B, Gandhi S, Burdis-Koch L, Tamb-lyn J, Munoz R, Fortich K, Pigula FA. Anticoagulation and pediatric extracorporeal membrane oxygenation: impact of activated clotting time and heparin dose on survival. Annals of Thoracic Surgery. 2007;83(3):912-919. https://doi.org/10.1016/j.athoracsur.2006.09.054

ного звена системы гемостаза. При управлении системой гемостаза во время проведения экстракорпоральной мембранной оксигенацией следует прежде всего ориентироваться на значения и динамику протромбинового времени, международного нормализованного отношения, разницы MCEex—MCEfib, а также уровней MCFin и CFTex.

В зависимости от этих гемостазиологических показателей следует дифференцированно использовать свежезамороженную плазму, концентрат протромбинового комплекса, тромбоцитарную массу или криопреципитат для коррекции и профилактики развития геморрагических осложнений, ассоциированных с проведением экстракорпоральной мембранной оксигенации.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.Б., К.П., К.К.

Сбор и обработка материала: С.Б., Г.Б., С.А., К.К., Н.А.

Статистическая обработка данных: С.Б., К.К.

Написание текста: С.Б., К.П.

Редактирование: А.С., Ю.У., А.Ж., С.П.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Благодарность. Авторы выражают глубокую благодарность семьям выживших и невыживших пациентов, которые боролись за жизнь наших пациентов наравне с нами и верили в лучшее сильнее нас.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

9. Chan AK, Leaker M, Burrows FA, Williams WG, Gruenwald CE, Whyte L, Adams M, Brooker LA, Adams H, Mitchell L, Andrew M. Coagulation and fibrinolytic profile of paediatric patients undergoing cardiopulmonary bypass. Thrombosis and Haemostasis. 1997;77(2):270-277. https://doi.org/10.1055/s-0038-1655952

10. Гиляревский С.Р., Резван В.В., Кузьмина И.М., Лопотовский П.Ю. Тактика ведения больного с кардиогенным шоком, обусловленным острым инфарктом миокарда: доказательные основы и реальная практика. Журнал им. Н.В. Склифосовского. Неотложная медицинская помощь. 2014;1:38-44. (In Russ.).

Giliarevsky SR, Rezvan VV, Kuzmina IM, Lopotovsky PY. Management tactics for patients with cardiogenic shock due to acute myocardial infarction: evidence base, and actual practice. Zhurnal im. N.V. Sklifosovskogo Neotlozh-naya medicinskayapomosch. 2014;1:38-44. (In Russ.). https://doi.org/10.3109/9781420075151-78

11. Karagiannidis C, Brodie D, Strassmann S, Stoelben E, Philipp A, Bein T, Müller T, Windisch W. Extracorporeal membrane oxygenation; evolving epi-dermiology and mortality. Intensive Care Medicine. 2016;42(5):889-896. https://doi.org/10.1007/s00134-016-4273-z

12. Esper SA, Welsby IJ, Subramaniam K, John Wallisch W, Levy JH, Waters JH, Triulzi DJ, Hayanga JWA, Schears GJ. Adult extracorporeal membrane oxygenation: an international survey of transfusion and anticoagulation techniques. Vox Sanguinis. 2017;112(5):443-452. https://doi.org/10.1111/vox.12514

13. Mazzeffi M, Greenwood J, Tanaka K, Menaker J, Rector R, Herr D, Kon Z, Lee J, Griffith B, Rajagopal K, Pham S. Beeding, Transfusion, and Morta-li on Extracorporeal Life Support; ECLS Working Group on Thrombosis and Hemostatic. Annals of Thoracic Surgery. 2016;101(2):682-689. https://doi.org/10.1016Zj.athoracsur.2015.07.046

14. Panigada M, Artoni A, Passamonti SM, Maino A, Mietto C, L'Acqua C, Cres-soni M, Boscolo M, Tripodi A, Bucciarelli P, Gattinoni L, Martinelli I. He-mostasis changes during veno-venous extracorporeal membrane oxygenation for respiratory support in adult. Minerva Anestesiologica. 2016;82(2):170-179. https://doi.org/10.23736/s0375-9393.19.13490-6

15. Ternstrom L, Radulovic V, Karlsson M, Baghaei F, Hyllner M, Bylock A, Hansson KM, Jeppsson A. Plasma activity of individual coagulation factors, hemodilution and blood loss after cardiac surgery: a prospective observational study. Thrombosis Research. 2010;126(2):e128-133. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2010.05.028

16. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: Медицина; 2000.

Nazarenko GI, Kishkun AA. Klinicheskaya ocenka rezul'tatov laboratornyh issledovanij. M.: Medicina; 2000. (In Russ.).

17. Dotsch TM, Dirkmann D, Bezinover D, Hartmann M, Treckmann JW, Paul A, Saner H. Assessement of standard laboratory tests and rotational trom-boelastometry for the prediction of postoperative bleeding in liver transplantation. British Journal of Anaesthesia. 2017;119(3):402-410. https://doi.org/10.1093/bja/aex122

18. Veigas PV, Callum J, Rizoli S, Nascimento B, Teodoro da Luz L. A systematic review on the rotational trombelastometry (ROTEM) values for the diagnosis of coagulopathy, prediction and guidance of blood transfusion and prediction of mortality in trauma patients. Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine. 2016;24(1):114. https://doi.org/10.1186/s13049-016-0308-2

19. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: Медицина; 2006.

Nazarenko GI, Kishkun AA. Klinicheskaya ocenka rezul'tatov laboratornyh issledovanij. M.: Medicina; 2006. (In Russ.).

20. Theusinger OM, Bauling W, Asmis LM, Seifert B, Spahn DR. In vitro factor XIII supplementation increases clot firmness in Rotation Thromboelas-tometry (ROTEM). Thrombosis and Haemostasis. 2010;104(2):385-391. https://doi.org/10.1160/th09-12-0858

21. Barysnikova E, Ranucci M. Point-of-care haemostasis and coagulation monitoring in cardiac surgery at IRCCS Policlinico San Donato. European Heart Journal Supplements: Journal oof the European Society oof Cardiology. 2016; 18(suppl E):42-48.

https://doi.org/10.1160/th09-12-0858

22. Naqrebetsky A, AL-Samkari H, Davis NM, Kuter DJ, Wiener-Kronish IP. Perioperative trombobocytopenia: evidence, evaluation, and emerging therapies. British Journal of Anaesthesia. 2019;122(1):19-31. https://doi.org/10.1016/j.bja.2018.09.010

23. Schochl H, Solomon C, Traintinger S, Nienaber U, Tacacs-Tolnai A, Wind-hofer C, Bahrami S, Voelckel W. Tromboelastometric (ROTEM) Findings in Patients Suffering from isolated Severe Traumatic Brain Injury. Journal oof Neurotrauma. 2011;28(10):2033-2041. https://doi.org/10.1089/neu.2010.1744

24. Ranucci M, di Dedda U, Baryshnikova E. Platelet contribution to clot stren-qth in thromboelastometry: count, function, or both. Platelets. 2019;31(1):88-93.

https://doi.org/10.1080/09537104.2019.1581920

25. Spriezia L, Vasques F, Behr A, Campello E, Maggiolo S, Berizzi A, Gavas-so S, Woodhams B, Biancari F, Simioni P. Perioperative coagulation assessment of patients undergoing major elective orthopedic surgery. Internal and Emergency Medicine. 2016;11(6):793-801. https://doi.org/10.1007/s11739-016-1414-x

Поступила 22.08.19 Received 22.08.19 Принята к печати 23.10.19 Accepted 23.10.19