CC BY
55
3. Острейков И.Ф., Мельникова Н.И., Павлова Д.Е., Строганов И.А. Клиническое использование донорской крови и/или ее компонентов в педиатрии: Учебное пособие. М.; 2013.
4. Антонов А.Г., Приходько Н.А., Анкирская А.С., Рудакова А., Прутневич Т.В. Лечение грибковой инфекции у недоношенных детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012.
5. Белобородов В.Б. Концепция деэскалационной терапии. Клиническая фармакология и терапия. 2002; 11: 16—9.
6. Белобородова Н.В. Формуляр антибиотиков для детских отделений реанимации и интенсивной терапии : Методические указания. М.; 2002.
7. Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009: 302—47, 445—531.
8. Митрохин С.Д., Феданков И.Н., Хотеев А.Ж., Соколов А.А. Адекватная эмпирическая терапия нозокомиальных грибковых инфекций у онкологических больных, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии. Антибиотики и химиотерапия. 2012.
REFERENCES
1. Melnikova N.I., Ostreikov I.F., Strogonov I.A., Vengerscay G.V. et al. Causes of mortality and severity of newborn babies with malformations. Аnesthesiology and intensive care. M., Medicine, 2014; (59) 5, 70—3.
2. Ostreikov I.F., Melnikova N.I., Strogonov I.A. Intensive care of newborns with malformations (before and after surgery). (Intensive terapia novorojden. S porocami razvitia do t posle operacii). Tutorial. M. 2009. 59 с.
3. Ostreikov I.F., Melnikova N.I., Pavlova D.E., Strogonov I.A. The clinical use of blood and/or its components in pediatrics. Tutorial. (Clinicheskoe primenenie donorskoy krovi v pediatrii). Tutorial M. Uchebnoe posobie. 2013; 63 p.
4. Antonov A.G., Prikhodko N.A., Ancyra A.S., Rudakova А., Prutn-evich T.W. Treatment of fungal infection in extremely premature infants. Russian Gazette and Perinatology pedtatrii, 2012.
5. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012. Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 2012; 18 (Suppl. 7): 1—67.
6. Beloborodov V.B. The concept of de-escalation therapy. Clinical pharmacology and therapeutics. M. 2002; 11: 16—9.
7. Beloborodova N.V. The form of antibiotics for children's departments of intensive care. Guidelines KZ. (Forma antibiotics pro liberi scriptor dicasteriorum intensive cura. Viasque KZ) — Moscow, 2002.
8. Kishkun A.A. Guidance on laboratory methods for diagnosis. — M.: GEOTAR-Media, 2009. 799; 302—304, 445—531.
9. Pappas P.G. et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Disease Society of America. Journal of Clinical Infectious Diseases. 2009; 48: 503—35.
10. Glants Stanton. Biomedical Statistics (translated from English.). M. Practice. 1999; 459 p.
11. Kolbin A.S., Proskurin M.A., Balykina Y.A., Klimko N.N. Pharma-coeconomic analysis of the use of micafungin (Mikamin®) in the treatment of patients with invasive candidiasis. Clinical microbiology and antimicrobial chemotherapy. 2011; 13 (3): 267—78.
12. Ostrosky-Zeichner L. International, open-label, noncomparative, clinical trial of micafungin alone and in combination for treatment of newly diagnosed and refractory candidemia. European Journal of Clinical microbiology & infectious diseases. 2005. 24: 654—61.
13. Burik J. A. et al. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Journal of Clinica infectious diseases. 2004. 39: 1407—16.
14. Cornely O.A., Pappas P.G., Young J.A., Maddison P., Ullmann A.J. Accumulated safety data of micafungin in therapy and prophylaxis in fungal diseases. Expert. Opin. Drug. Saf. 2011. 10 (2): 171—83.
15. ECIL 4 — Pediatric Group Considerations for Fungal Diseases and Antifungal Treatment in Children.
16. Heresi G.P. et al. The pharmacokinetics and safety of micafungin, a nov l echinocandin, in premature infants. Pediatr. Infect. Dis. J. 2006; 25: 1110—15.
17. Kuse E.R. et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. Journal of Clinical microbiology diseases. Lancet 2007; 369: 1519—27.
18. Pappas P.G. et al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin. Infect. Dis. 2007; 45: 883—93.
19. Seibel N.L. et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of micafungin (FK463) in febrile neutropenic pediatric patients. Antimi-crob agents chemother. 2005; 49: 3317—24.
20. Roitt I., Brostoff J., Mail D., Roth D. This edition of Immunology. Elsevier Ltd, England. 2007, 504.
21. www.ema.europa.eu for products Mycamine: EPAR — Product Information (14/09/2011), Ecalta: EPAR — Product Information (06/09/2012), Cancidas: EPAR — Product Information (26/07/2012).
22. Cornely O.A. et al. 47th ICAAC. Chicago, IL, USA, 17—20 Sep 2007; Poster M-1175.
References. Поступила 15.10.15
© КОЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.381-089-06:616.341-02]-085
Тропская Н.С., Кислякова Е.А., Попова Т.С.
МЕХАНИЗМЫ МОТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ ТОНКОЙ КИШКИ ПРИ ЭНДОТОКСЕМИИ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТРИБУТИРИНА КАК ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО И ПРОКИНЕТИЧЕСКОГО ФАРМАКОНУТРИЕНТА
ГБУЗМосквы Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы, 129090, Москва, Россия
В настоящее время изучение механизмов нарушений моторной функции тонкой кишки при эндотоксемии и поиск средств, направленных на их устранение, остаются актуальными. Обсуждается роль воспалительных медиаторов, в частности оксида азота как ключевого фактора в генерации воспалительного ответа, и основного тормозного нейротрансмиттера в кишечнике в патогенезе моторных нарушений тонкой кишки при эндотоксемии. Рассматривается противовоспалительный холинергический путь, который реализуется при участии вегетативной нервной системы. Предлагаются возможные механизмы, посредством которых трибутирин как компонент нутритивной поддержки создает мультипликативный эффект в купировании воспалительной реакции и нормализации моторики кишечника.
Ключевые слова: эндотоксемия; моторная функция; тонкая кишка; трибутирин.
Для цитирования: Тропская Н.С, Кислякова Е.А., Попова Т.С. Механизмы моторных нарушений тонкой кишки при эндотоксемии и патофизиологическое обоснование для использования трибутирина как противовоспалительного и прокинетического фармаконутри-ента. Анестезиология и реаниматология. 2016; 61(1): 43-47. DOI 1018821/0201-7563-2016-61-1-43-47
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2016; 61(1)
DOI: 10.18821/0201-7563-2016-61-1-43-47
43
Tropskaya N.S., Kislyakova E.A., Popova T.S. MECHANISMS OF SMALL INTESTINE MOTOR DISORDERS DURING ENDOTOXEMIA AND PATHOPHYSIOLOGICAL RATIONALE FOR THE USE OF TRIBUTYRINE AS ANTI-INFLAMMATORY
AND PROKINETIC PHARMACONUTRIENT
Sklifosovsky Research ambulance Institute of Moscow health department, 129090, Moscow, Russia Studying the mechanisms of the small intestine motor function disorders during endotoxemia and searching ways to mitigate them remain relevant. The article discusses the role of inflammatory mediators, in particular nitric oxide as a key factor in the generation of inflammatory response and brake the main neurotransmitter in the gut in the pathogenesis of the small intestine motor disorders during endotoxemia. Also discusses anti-inflammatory cholinergic path, which is realized with the participation of the autonomic nervous system. Possible mechanisms by which tributyrinte as a component of nutritional support creates a multiplier effect in arresting the inflammatory response and normalization of intestinal motility are suggested.
Keywords: endotoxemia; motor function; small intestine; tributyrine.
For citation: Tropskaya N.S., Kislyakova E.A., Popova T.S. Mechanisms of small intestine motor disorders during endotoxemia and pathophysiological rationale for the use of tributyrine as anti-inflammatory and prokinetic pharmaconutrient. Anesteziologiya i reanimatologiya (Russian Journal of Anаеsthesiology andReanimatology) 2016; 61(1): 43-47. (In Russ.) DOI: 10.18821/0201-7563-2016-61-1-43-47
Нарушения моторной функции тонкой кишки развиваются практически после всех операций на органах брюшной полости. В послеоперационном периоде степень нарушения моторной функции кишечника, а также динамика ее восстановления связаны как с исходным заболеванием, так и тяжестью состояния, объемом и характером оперативного вмешательства.
Прогрессирование нарушений моторики тонкой кишки в послеоперационном периоде способствует развитию синдрома избыточного бактериального роста в верхних отделах тонкой кишки с последующей бактериальной транслокацией, что приводит к эндотоксемии, развитию синдрома системного воспалительного ответа, сепсису и полиорганной недостаточности.
Классическим способом моделирования эндотоксемии в эксперименте считается внутривенное введение липополиса-харида (ЛПС) E.coli. При экспериментальной эндотоксемии, вызванной внутривенным введением ЛПС E.coli, наблюдаются существенные нарушения моторики тонкой кишки [1]. При попадании ЛПС E.coli в системный кровоток его распознают толл-подобные рецепторы — TLR-4. Эти рецепторы экспресси-руются на моноцитах, макрофагах, нейтрофилах, эозинофилах, тучных клетках, дендритных клетках, естественных киллерах и естественных регуляторных Т-клетках. Кроме того, показано, что TLR-4 экспрессируются на гладкомышечных клетках и клетках миэнтерального сплетения кишечника [2], а также в спинномозговых ганглиях [3] и звездчатом ганглии [4]. Связывание TLR-4-рецепторов со своими лигандами приводит к передаче в клетку активационного сигнала, трансформирующегося в сигнал, индуцирующий экспрессию генов. Для индукции генов необходимо образование в клетке ядерных (транскрипционных) факторов (таких как ОТ-кВ, STAT3 и др.), обладающих сродством к определенным последовательностям ДНК и связывающихся с регуляторным участком соответствующих генов. Активация внутриклеточных сигнальных путей приводит к выработке цитокинов (ЮТа, ^-1, ^-6, Л-8), хемокинов (МСР-1, GM-CSF, М1Р1а, VEGF), молекул адгезии (1САМ-1) и других медиаторов септической реакции, включая оксид азота (N0) и простагландины [5].
N0 является ключевым фактором в генерации воспалительного ответа [6,7] и основным тормозным нейротрансмиттером в кишечнике. Как в экспериментальных, так и клинических условиях показано, что уровень N0 повышен при сепсисе и системной воспалительной реакции [8].
В последнее время в литературе обсуждается важная роль макрофагов, не только в индукции и поддержании воспалительного каскада, но и влияющих на моторику кишечника. При экспериментальном моделировании эндотоксининдуцированного
Для корреспонденции:
Тропская Наталия Сергеевна; E-mail: [email protected] For correspondence:
Tropskaya Natalia Sergeevna, Sc.D., leading researcher of Sklifosovsky Research ambulance Institute; E-mail: ntropskaya@ mail.ru
илеуса было обнаружено, что iNOS локализуется на резидентных макрофагах гладких мышц желудка и кишечника [9,10]. В экспериментах на крысах показано, что при эндотоксемии ма-крофагальная iNOS играет важную роль в подавлении сокращений циркулярных гладких мышц кишечника. Уже через 3 ч после введения ЛПС происходило увеличение экспрессии мРНК iNOS в 20 раз [10]. Кроме того, высвобождение NO из нейрональной NOS оказывает влияние на ЛПС-индуцированное нарушение моторики. E. Quintana и соавт. [11,12] показали увеличение синтеза NO в постганглионарных нейронах миэнтерального сплетения на ранней стадии эндотоксемии у крыс (30 мин после инъекции ЛПС), а также увеличение мРНК в n-NOS в дорсальном моторном ядре блуждающего нерва через 2 ч после введения ЛПС.
Суммируя вышеизложенное, можно сделать вывод, что увеличение синтеза NO в нейронах миэнтерального сплетения кишечника и в центральных структурах головного мозга активирует основной тормозной неадренергический нехолинергический (NANC) путь, что приводит к подавлению моторики кишечника. Таким образом, NO, являясь ключевым фактором в генерации воспалительного ответа, оказывает существенное тормозное влияние на моторику кишечника при эндотоксемии.
В настоящее время предложены 3 гипотезы, объясняющие влияние воспалительных медиаторов на моторику кишечника. Воспалительные медиаторы, во-первых, действуют непосредственно на клетки гладких мышц; во-вторых, активируют ней-рональные ингибиторные пути в энтеральной нервной системе (ЭНС); в-третьих, действуют глобально путем активации высших моторных центров в стволе головного мозга, что является причиной центрального торможения моторики [13—15].
В течение последнего 10-летия в литературе обсуждается вопрос, какие структуры нервной системы являются точкой приложения для воспалительных медиаторов, циркулирующих в крови и, в частности, откуда берет начало афферентный путь, посредством которого иммунная система передает сигналы в ЦНС.
Длительное время полагали, что нейроны афферентных волокон блуждающего нерва и/или его параганглии передают такую информацию в ЦНС. Действительно, показано, что цитоки-ны экспрессируют как параганглии, так и нейроны афферентных окончаний блуждающего нерва, расположенные в звездчатом ганглии [16,17]. Однако к настоящему времени накоплены данные, опровергающие участие афферентной импульсации блуждающего нерва в передаче этих сигналов. Так, по данным B. Mac Grory и соавт. [18], ни IL-1ß, ни TNFa не оказывали влияние на электрическую активность, зарегистрированную с одиночных волокон в изолированном перфузируемом препарате гломеру-лярных клеток из параганглиев блуждающего нерва крыс. Кроме того, IL-1ß, TNFa или ЛПС не изменяли ни базальную, ни индуцированную гипоксией скорость разрядов в параганглиях блуждающего нерва, что подтверждает гипотезу о том, что эти структуры не являются афферентным окончанием «иммунного рефлекса» [19]. Поддиафрагмальная ваготомия не блокировала индукцию белка с-Fos в паравентрикулярном и супраоптиче-ском ядрах гипоталамуса у крыс после внутривенного введения ЛПС [20]. Отмечено, что активация нейронов комплекса ядер блуждающего нерва продолговатого мозга происходит без уча-
44
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2016; 61(1)
DOI: 10.18821/0201-7563-2016-61-1-43-47
стия афферентной импульсации блуждающего нерва, что свидетельствует о том, что TNFa может действовать либо непосредственно на нейроны комплекса ядер блуждающего нерва [21], либо на иные афферентные пути.
Недавно была выдвинута гипотеза, что каротидные тельца представляют собой периферические сенсоры для обнаружения иммуногенных агентов в крови, так как эта хеморецепторная триггерная зона обладает обширной васкуляризацией и иннервацией [22]. В электрофизиологических исследованиях показано значительное увеличение базальной хеморецепторной активности после внутривенной инфузии ЛПС у кошек [23]. Группой ученых выявлено, что гломерулярные клетки типа I каротидных телец у крыс экспрессируют как IL-1 рецепторы типа I [24], так и IL-6 а-рецепторы [25]. Также обнаружена и экспрессия рецепторов TNFa в каротидных тельцах у мышей, а также у человека [26]. При введении ЛПС наблюдалось увеличение экспрессии TNFa в каротидных тельцах у крыс [27]. В дополнение к вышеупомянутым провоспалительным цитокинам транскрипционный ядерный фактор NF-kB, IL-10R (но не IL-10) и HMGB-1 были также обнаружены в каротидных тельцах мышей, а также у человека [26]. Суммируя вышеизложенное, можно констатировать, что провоспалительные цитокины через мембранные рецепторы гломерулярных клеток каротидных телец могут модифицировать хемосенсорную активность.
Каким же образом, воспалительные медиаторы, циркулирующие в крови, оказывают влияние на моторную функцию тонкой кишки при эндотоксемии? Накопленные в литературе данные позволяют предположить следующий механизм (рис.1 на вклейке).
Медиаторы воспаления (TNFa, IL-1ß и IL-6) действуют на хеморецепторы каротидного синуса. Каротидный синус иннер-вируется афферентными волокнами языкоглоточного (черепной нерв IX пара) нерва, клеточные тела которого находятся в каменистом ганглии, и их центральные проекции оканчиваются преимущественно в комплексе ядер блуждающего нерва продолговатого мозга. По волокнам языкоглоточного нерва информация поступает к нейронам комплекса ядер блуждающего нерва, в состав которого входит ядро одиночного тракта и дорсальное моторное ядро блуждающего нерва [22]. Из моторного ядра выходят по крайней мере 2 группы эфферентных волокон в составе блуждающего нерва: преганглионарные холинергические и преганглионарные NANC-волокна. Как было указано выше, при эндотоксемии наблюдается увеличение n-NOS в дорсальном моторном ядре блуждающего нерва. Высвобождение большого количества NO приводит к активации NANC-волокон. Эти волокна поступают в ЭНС к нейронам, медиатором которых является NO. Постгангионарные волокна оканчиваются на гладкомышеч-ных клетках. Высвобождение NO из окончаний этих волокон приводит к торможению моторики.
В последнее 10-летие обнаружен новый противовоспалительный путь, который реализуется при участии ВНС. В экспериментальных исследованиях показано, что стимуляция ВНС может подавлять воспалительную реакцию и предотвращать потерю целостности кишечного барьера [28—30].
Периферические окончания афферентных волокон блуждающего нерва расположены в слизистой оболочке тонкой кишки. Клеточные тела афферентных волокон располагаются в узловатом ганглии. Сенсорная информация поступает в продолговатый мозг (ядро одиночного тракта и дорсальное моторное ядро) и активирует эфферентные волокна блуждающего нерва. Парасимпатические преганглионарные волокна, поступающие в составе блуждающего нерва к тонкой кишке, заканчиваются на холинергических нейронах миэнтерального сплетения. Активация этих нейронов приводит к выбросу ацетилхолина, который в свою очередь взаимодействует с М-холинорецепторами гладких мышц, что приводит к усилению моторики тонкой кишки.
Эфферентные волокна блуждающего нерва также участвуют в регуляции воспалительной реакции [31]. Предыдущие исследования показали, что стимуляция эфферентных волокон блуждающего нерва увеличивает высвобождение ацетилхоли-на — основного медиатора блуждающего нерва. Ацетилхолин затем связывается со специфическим а7 никотиновым холинер-гическим рецептором (а7-НХР), что приводит к активации внутриклеточного пути [32]. Показано, что фактор транскрипции STAT3 фосфорилируется тирозинкиназой Jak2, что вызывает
противовоспалительные эффекты через NF-кВ [33]. В конечном счете это приводит к снижению высвобождения как ранних воспалительных медиаторов (TNFa), так и поздних (HMGB-1) [29,34,35]. Стимуляция этой нейронной цепи обратной связи является эффективным в снижении воспалительной реакции, что показано в нескольких экспериментальных исследованиях. Прямая электростимуляция или фармакологическая активация никотиновых рецепторов значительно снижает системный воспалительный ответ при эндотоксическом шоке [36].
Необходимо отметить, что а7-НХР обнаружены как на макрофагах миэнтерального сплетения кишечника, так и на адре-нергических нейронах селезеночного нерва и макрофагах селезенки. Активация эфферентных волокон блуждающего нерва увеличивает высвобождение ацетилхолина из холинергических нейронов миэнтерального сплетения. Ацетилхолин затем связывается с а7-НХР, которые располагаются на макрофагах миэнте-рального сплетения кишечника, приводя к подавлению высвобождения провоспалительных цитокинов [37].
В настоящее время предложена гипотеза участия селезенки в противовоспалительном холинергическом ответе. Высвобождение ацетилхолина из блуждающего нерва в чревном брыжеечном ганглии активирует постсинаптические а7-НХР, расположенные на адренергических нейронах селезеночного нерва, что приводит к высвобождению норадреналина в селезенке. Нора-дреналин активирует ß2-адренорецепторы Т-клеток селезенки, что вызывает высвобождение из них ацетилхолина. Ацетилхо-лин в свою очередь взаимодействует с а7-НХР, расположенными на макрофагах селезенки, и приводит к подавлению высвобождения провоспалительных цитокинов [37].
Таким образом, стимуляция ВНС посредством активации блуждающего нерва может подавлять как местное воспаление в кишечной стенке, так и системную воспалительную реакцию, а также вызывать усиление моторики тонкой кишки.
Новая концепция лечения: трибутирин в составе энтераль-ного питания
Энтеральное питание является физиологичным способом активации противовоспалительного холинергического пути [38]. Энтеральное питание и специальные жировые компоненты в его составе активируют ВНС через афферентные волокна блуждающего нерва посредством высвобождения нейроэндо-кринных гормонов [39,40]. В экспериментах на крысах при моделировании послеоперационных нарушений моторики кишечника показана эффективность энтерального питания, обогащенного липидами, что объяснялось активацией афферентных волокон блуждающего нерва через холецистокининовые ХЦК-рецепторы [41].
Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) — бутират, пропионат и ацетат являются важным энергетическим субстратом для слизистой оболочки тонкой и толстой кишки. Эти ЖК образуются при расщеплении пищевых волокон под действием микроорганизмов путем анаэробного брожения.
Бутират обладает такими уникальными разносторонними эффектами, как снижение рН кишечного содержимого, участие в регуляции водно-электролитного гомеостаза, обеспечение энергозатрат эпителиоцитов кишечника, участие в регуляции моторики желудочно-кишечного тракта. Кроме того, бутират имеет важное значение для сохранения кишечной эпителиальной проницаемости и защитного барьера, оказывает противовоспалительное действие, а также играет важную роль в процессах пролиферации и дифференцировки колоноцитов (в том числе при канцерогенезе толстой кишки) [42,43].
В настоящее время рассматриваются 2 основных механизма, посредством которых бутират оказывает противовоспалительное действие: 1) бутират подавляет активацию ядерного фактора каппа В (NF-kB) вследствие ингибирования гистондеацетилазы (HDAC), что приводит к снижению образования провоспалительных цитокинов [43—45]; 2) бутират активирует противовоспалительный холинергический путь, воздействуя через специфические рецепторы, сцепленные с G-белками (GPR41 и GPR43 или FFAR2 и FFAR3) [43]. Эти 2 вида рецепторов к бутирату экспрес-сируются на иммунных клетках, в частности на сегментоядерных лейкоцитах, и в высокой концентрации присутствуют в слизистой оболочке, располагаясь на L-клетках тонкой кишки [46,47].
На сегодняшний день смесь для энтерального питания «Ин-тестамин» является единственной, в состав которой входит
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2016; 61(1)
DOI: 10.18821/0201-7563-2016-61-1-43-47
45
бутират в виде трибутирина. Трибутирин является структурированным липидом, состоящим из трех молекул бутирата, эсте-рифицированных глицеролом. В желудке и тонком кишечнике трибутирин гидролизуется липазой до бутирата и глицерола. Быстро всасывается в тонкой кишке и поступает в печень через портальную вену. По сравнению с другими источниками бутирата (пищевые волокна, ЖК масел) трибутирин имеет неоспоримые преимущества для его введения в смеси для энтерального питания в связи с тем, что у больных в критических состояниях высокие дозы пищевых волокон, необходимые для образования КЦЖК, могут приводить к вздутию живота, а большие количества жира не переносятся такими пациентами. Кроме того, количество бутирата, получаемого из 1 г трибутирина, много больше, чем из 1 г липидов. В экспериментальных исследованиях последних лет убедительно доказано, что энтеральное введение трибутирина приводило к уменьшению продукции провоспали-тельных цитокинов и NO [43], вызывало увеличение концентрации бутирата в портальной вене, а также снижало повреждение печени при эндотоксемии, что указывает на его противовоспалительные и гепатопротекторные свойства [48].
Исходя из данных литературы, мы предлагаем следующие возможные механизмы прокинетического и противовоспалительного действия трибутирина.
Механизмы прокинетического и противовоспалительного действия трибутирина, обусловленные холецистокинином
В слизистой оболочке двенадцатиперстной и проксимального отдела тощей кишки расположены I-клетки [46]. Поступление триглицеридов в тонкую кишку стимулирует секрецию холеци-стокинина (ХЦК) из I-клеток. ХЦК является основным гормоном, ответственным за опорожнение желчного пузыря, происходящего после приема пищи. ХЦК вызывает сокращение желчного пузыря путем прямого воздействия на гладкие мышцы, кроме того, сокращение частично обусловлено холинергическими влияниями. Являясь физиологическим стимулятором, желчь, поступая в двенадцатиперстную кишку, приводит к усилению моторной функции проксимальных отделов тонкой кишки.
Кроме вышеописанного, существует другой механизм (рис. 2 на вклейке). Хорошо известно, что липиды, находящиеся в просвете кишечника, активируют противовоспалительные холинергические пути через ХЦК-рецепторы типа I, расположенные на афферентных окончаниях волокон блуждающего нерва, а стимуляция блуждающего нерва приводит к тройному эффекту: 1) через эфферентные волокна блуждающего нерва происходит выброс ацетилхолина в миэнте-ральном сплетении кишечника; ацетилхолин в свою очередь активирует М-холинорецепторы гладких мышц, приводя к усилению моторики кишечника; 2) через эфферентные волокна блуждающего нерва происходит активация а7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, расположенных на макрофагах в кишечнике и, таким образом, подавляется локальный воспалительный ответ в кишечной стенке путем уменьшения высвобождения провоспалительных цитокинов [49,50]; 3) через эфферентные волокна блуждающего нерва происходит высвобождение ацетилхолина в чревном брыжеечном ганглии, который активирует постсинаптические а7-НХР, расположенные на адренергических нейронах селезеночного нерва, что приводит к высвобождению норадреналина в селезенке. Норадреналин активирует Р2-адренорецепторы Т-клеток селезенки, что вызывает высвобождение из них ацетилхолина. Ацетилхолин в свою очередь взаимодействует с а7-НХР, расположенными на макрофагах селезенки, и приводит к подавлению высвобождения провоспалительных цитокинов [37].
Механизмы прокинетического и противовоспалительного действия трибутирина, обусловленные бутиратом
В тонком кишечнике трибутирин гидролизуется панкреатическими и кишечными липазами до трех молекул бутирата и глицерола. На L-клетках, расположенных в слизистой оболочке тощей и подвздошной кишок, располагаются GPR41- и GPR43-рецепторы. Бутират, связываясь с этими рецепторами, стимулирует секрецию глюкагонподобного пептида типа I (GLP-1) [46]. В свою очередь GLP-1 активирует соответствующие рецепторы GLP-1R, расположенные на афферентных волокнах блуждающего нерва. Таким образом, происходит стимуляция противовоспалительных холинергических путей (как и через ХЦК-рецепторы типа I), что приводит к прокинетическому и противовоспалительному эффектам.
Кроме того, имеется еще один механизм, связывающий вышеописанное. Стимулированная бутиратом секреция GLP-1 приводит к снижению выброса соматостатина из D-клеток желудка, что в свою очередь усиливает секрецию ХЦК.
Итак, уникальный механизм действия трибутирина создает мультипликативный эффект в купировании воспалительной реакции и нормализации перистальтики кишечника.
Таким образом, тесное взаимодействие иммунной системы, ЭНС, ВНС и ЦНС с гладкомышечными клетками кишечника обеспечивает «узнавание» и контроль за воспалительной реакцией. Использование трибутирина в составе нутритивной поддержки является физиологичным способом активации противовоспалительного холинергического пути, приводящим к восстановлению моторики кишечника, что объясняет высокую эффективность введения трибутирина в состав новых смесей для раннего энтерального питания больных в критических состояниях.
ЛИТЕРАТУРА. REFERENCES
1. Quintana E., Barrachina M.D., Esplugues J.V. Nitrergic modulation of gastrointestinal function during early endotoxemia. Curr. Pharm. Des. 2006; 12 (34): 4525—35.
2. Rumio C., Besusso D., Arnaboldi F., Palazzo M., Selleri S. et al. Activation of smooth muscle and myenteric plexus cells of jejunum via Toll-like receptor 4. J. Cell. Physiol. 2006; 208: 47—54.
3. Barajon I., Serrao G., Arnaboldi F., Opizzi E., Ripamonti G., Bal-sari A., Rumio C. Toll-like receptors 3, 4, and 7 are expressed in the enteric nervous system and dorsal root ganglia. J. Histochem. Cytochem. 2009; 57 (11): 1013—23.
4. Hosoi T., Okuma Y., Matsuda T., Nomura Y. Novel pathway for LPS-induced afferent vagus nerve activation: possible role of nodose ganglion. Auton. Neurosci. 2005; 120 (1—2): 104—7.
5. De Winter B.Y., De Man G.J. Interplay between inflammation, immune system and neuronal pathways: Effect on gastrointestinal motility. World J. Gastroenterol. 2010; 16 (44): 5523—35.
6. Symeonides S., Balk R.A. Nitric oxide in the pathogenesis of sepsis. Infect. Dis. Clin. N. Am. 1999; 13 (2): 449—63.
7. Wort S.J., Evans T.W. The role of the endothelium in modulating vascular control in sepsis and related conditions. Br. Med. Bull. 1999; 55: 30—48.
8. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol. Rev. 1991; 43 (2): 109—42.
9. De Winter B.Y. Study of the pathogenesis of paralytic ileus in animal models of experimentally induced postoperative and septic ileus. Verh. K. Acad. Geneeskd. Belg. 2003; 65 (5): 293—324.
10. Eskandari M.K., Kalff J.C., Billiar T.R., Lee K.K.W., Bauer A.J. LPS-induced muscularis macrophage nitric oxide suppresses rat jejunal circular muscle activity. Am. J. Physiol. 1999; 277 (2, Pt 1): G478—86.
11. Quintana E., Hernández C., Alvarez-Barrientos A., Esplugues J.V., Barrachina M.D. Synthesis of nitric oxide in postgangli- onic my-enteric neurons during endotoxemia: implications for gastric motor function in rats. FASEB. J. 2004; 18 (3): 531—3.
12. Quintana E., Hernández C., Moran A.P., Esplugues J.V., Barrachina M.D. Transcriptional up-regulation of nNOS in the dorsal vagal complex during low endotoxemia. LifeSci. 2005; 77 (9): 1044—54.
13. Kalff J.C., Schraut W.H., Simmons R.L., Bauer A.J. Surgical manipulation of the gut elicits an intestinal muscularis inflammatory response resulting in postsurgical ileus. Ann. Surg. 1998; 228 (5): 652—63.
14. Gao Z., Muller M.H., Karpitschka M., Mittler S., Kasparek M.S., Renz B. et al. Role of the vagus nerve on the development of postoperative ileus. Langenbecks. Arch. Surg. 2010; 395 (4): 407—11.
15. Konigsrainer I., Turck M.H., Eisner F., Meile T., Hoffmann J., Küper M. et al. The gut is not only the target but a source of inflammatory mediators inhibiting gastrointestinal motility during sepsis. Cell. Physiol. Biochem. 2011; 28 (4): 753—60.
16. Goehler L.E., Relton J.K., Dripps D., Kiechle R., Tartaglia N., Maier S.F., Watkins L.R. Vagal paraganglia bind biotinylated inter-leukin-1 receptor antagonist: a possible mechanism for immune-to-brain communication. Brain. Res. Bull. 1997; 43 (3): 357—64.
17. Goehler L.E., Gaykema R.P., Nguyen K.T., Lee J.E., Tilders F.J., Maier S.F., Watkins L.R. Interleukin-1beta in immune cells of the abdominal vagus nerve: a link between the immune and nervous systems? J. Neurosci. 1999; 19 (7): 2799—806.
18. MacGrory B., O'Connor E.T., O'Halloran K.D., Jones J.F. The effect of pro-inflammatory cytokines on the discharge rate of vagal
46
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2016; 61(1)
DOI: 10.18821/0201-7563-2016-61-1-43-47
nerve paraganglia in the rat. Respir. Physiol. Neurobiol. 2010; 171 (2): 122—7.
19. O'Connor E.T., O'Halloran K.D., Jones J.F. Pro-inflammatory cytokines do not affect basal or hypoxia-stimulated discharge of rat vagal paraganglia. Exp. Physiol. 2012; 97 (11): 1203—10.
20. Wan W., Wetmore L., Sorensen C.M., Greenberg A.H., Nance D.M. Neural and biochemical mediators of endotoxin and stress-induced c-fos expression in the rat brain. Brain. Res. Bull. 1994; 34: 7—14.
21. Hermann G.E., Emch G.S., Tovar C.A., Rogers R.C. c-Fos generation in the dorsal vagal complex after systemic endotoxin is not dependent on the vagus nerve. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001; 280: R289—99.
22. Fernandez R., Nardocci G., Navarro C., Reyes E.P., Acuña-Castillo C., Cortes P.P. Neural reflex regulation of systemic inflammation: potential new targets for sepsis therapy. Front. Physiol. 2014; 5: 489.
23. Fernandez R., Gonzalez S., Rey S., Cortes P.P., Maisey K.R., Reyes E.P. et al. Lipopolysaccharide-induced carotid body inflammation in cats: functional manifestations, histopathology and involvement of tumour necrosis factor-alpha. Exp. Physiol. 2008; 93 (7): 892—907.
24. Wang X., Wang B.R., Duan X.L., Zhang P., Ding Y.Q., Jia Y., Jiao X.Y., Ju G. Strong expression of interleukin-1 receptor type I in the rat carotid body. J. Histochem. Cytochem. 2002; 50 (12): 1677—84.
25. Wang X., Zhang X.J., Xu Z., Li X., Li G.L., Ju G., Wang B.R. Morphological evidence for existence of IL-6 receptor alpha in the glomus cells of rat carotid body. Anat. Rec. A Discov. Mol. Cell Evol. Biol. 2006; 288 (3): 292—6.
26. Mkrtchian S., Kahlin J., Ebberyd A., Gonzalez C., Sanchez D., Balbir A. et al. The human carotid body transcriptome with focus on oxygen sensing and inflammation—a comparative analysis. J. Physiol. 2012; 590 (Pt 16): 3807—19.
27. Fernandez R., Nardocci G., Simon F., Martin A., Becerra A., Rodriguez-Tirado C. et al. Lipopolysaccharide signaling in the carotid chemoreceptor pathway of rats with sepsis syndrome. Respir. Physiol. Neurobiol. 2011; 175 (3): 336—48.
28. Guarini S., Altavilla D., Cainazzo M.M., Giuliani D., Bigiani A., Marini H. et al. Efferent vagal fibre stimulation blunts nuclear factor-kappa B activation and protects against hypovolemic hemor-rhagic shock. Circulation. 2003; 107: 1189—94.
29. Tracey K. J. Physiology and immunology of the cholinergic anti-inflammatory pathway. J. Clin. Invest. 2007.
30. van Westerloo D.J., Giebelen I.A., Florquin S., Daalhuisen J., Bruno M.J., de Vos A.F. et al. The cholinergic anti-inflammatory pathway regulates the host response during septic peritonitis. J. Infect. Dis. 2005; 191 (12): 2138—48.
31. Tracey K.J. The inflammatory reflex. Nature. 2002; 420: 853—9.
32. Wang H., Yu M., Ochani M., Amella C.A., Tanovic M., Susarla S. et al. Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature. 2003; 421: 384—8.
33. de Jonge W.J., van der Zanden E.P., The F.O., Bijlsma M.F., van Westerloo D.J., Bennink R.J. et al. Stimulation of the vagus nerve attenuates macrophage activation by activating the Jak2-STAT3 signaling pathway. Nature. Immunol. 2005; 6 (8): 844—51.
34. Borovikova L.V., Ivanova S., Nardi D., Zhang M., Yang H., Om-brellino M., Tracey K.J. Role of vagus nerve signaling in CNI-1493-mediated suppression of acute inflammation. Auton. Neuro-sci. 2000; 85 (1—3): 141—7.
35. Borovikova L.V., Ivanova S., Zhang M., Yang H., Botchkina G. I., Watkins L.R. et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature. 2000; 405: 458—62.
36. Bernik T.R., Friedman S.G., Ochani M., DiRaimo R., Ulloa L., Yang H. et al. Pharmacological stimulation of the cholinergic antiinflammatory pathway. J. Exp. Med. 2002; 195 (6): 781—8.
37. Matteoli G., Boeckxstaens G.E. The vagal innervation of the gut and immune homeostasis. Gut. 2013; 62 (8): 1214—22.
38. Luyer M.D., Habes Q., van Hak R., Buurman W. Nutritional stimulation of the autonomic nervous system. World J. Gastroenterol. 2011; 17 (34): 3859—63.
39. Schwartz G.J. The role of gastrointestinal vagal afferents in the control of food intake: current prospects. Nutrition. 2000; 16 (10): 866—73.
40. Genton L., Kudsk K.A. Interactions between the enteric nervous system and the immune system: role of neuropeptides and nutrition. Am. J. Surg. 2003; 186 (3): 253—8.
41. Lubbers T., Luyer M.D., de Haan J.J., Hadfoune M., Buurman W.A., Greve J.W. Lipid-rich enteral nutrition reduces postoperative ileus in rats via activation of cholecystokinin-receptors. Ann. Surg. 2009; 249 (3): 481—7.
42. Hamer H.M., Jonkers D., Venema K., Vanhoutvin S., Troost F. J., Brummer R.J. Review article: the role of butyrate on colonic function. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008; 27 (2): 104—19.
43. Vinolo M.A., Rodrigues H.G., Nachbar R.T., Curi R. Regulation of inflammation by short chain fatty acids. Nutrients. 2011; 3 (10): 858—76.
44. Place R.F., Noonan E.J., Giardina C. HDAC inhibition prevents NF-kappa B activation by suppressing proteasome activity: down-regulation of proteasome subunit expression stabilizes I kappa B alpha. Biochem. Pharmacol. 2005; 70 (3): 394—406.
45. Aoyama M., Kotani J., Usami M. Butyrate and propionate activated or non-activated neutrophil apoptosis via HDAC inhibitor activity but without activating GPR-41/GPR-43 pathways. Nutrition. 2010; 26 (6): 653—61.
46. Depoortere I. Taste receptors of the gut: emerging roles in health and disease. Gut. 2014; 63: 179—90.
47. Karaki S., Mitsui R., Hayashi H., Kato I., Sugiya H., Iwanaga T. et al. Short-chain fatty acid receptor, GPR43, is expressed by entero-endocrine cells and mucosal mast cells in rat intestine. Cell. Tissue. Res. 2006; 324 (3): 353—60.
48. Miyoshi M., Sakaki H., Usami M., Iizuka N., Shuno K, Aoyama M., Usami Y. Oral administration of tributyrin increases concentration of butyrate in the portal vein and prevents lipopolysaccharide-induced liver injury in rats. Clin. Nutr. 2011; 30 (2): 252—8.
49. Raybould H.E. Mechanisms of CCK signaling from gut to brain. Curr. Opin. Pharmacol. 2007; 7 (6): 570—4.
50. Lubbers T., Buurman W., Luyer M. Controlling postoperative ileus by vagal activation. World. J. Gastroenterol. 2010; 16 (14): 1683—7.
Received. Поступила 12.09.15
СЛУЧАИ ИЗ ПРАКТИКИ
© КОЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 617-089.5:616-007.87-089.853
Агавелян Э.Г., Сваринская Е.М., Овчинников С.В.
АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ПРИ ОТДЕЛЕНИИ ПЛОДА-ПАРАЗИТА (FETUS IN FETU) У РЕБЕНКА ДВУХ СУТОК ЖИЗНИ С СОПУТСТВУЮЩИМ НЕКОРРИГИРОВАННЫМ КРИТИЧЕСКИМ ВРОЖДЕННЫМ ПОРОКОМ СЕРДЦА
ГБУЗ ДГКБ№ 13 им. Н.Ф. Филатова ДЗ, г. Москва
В статье рассмотрен клинический случай лечения ребенка в возрасте нескольких часов жизни, масса тела при рождении 2900 г, длина 50 см, который имел чрезвычайно редкий комплекс врожденных аномалий развития: плод-паразит в эпигастральной области, представленный удовлетворительно сформированной нижней половиной тела несостоявшегося близнеца, омфалоцеле и тяжелый врожденный порок сердца (ВПС). Выполнено комплексное исследование, включающее МРТ-исследование, эхокардиографии и УЗИ, проведены основные биохимические и коагуляционные тесты, определены величины сатурации и основные гемодинамические показатели. Принято решение о проведении оперативного вмешательства: удаление плода-паразита, пластика передней брюшной стенки. Паллиативная операция по поводу ВПС была намечена на более отдаленный период. Основные задачи при проведении анестезии у таких детей состоят в обеспечение адекватной доставки кислорода к органам и тканям, поддержании высокого легочного
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2016; 61(1)
DOI: 10.18821/0201-7563-2016-61-1-47-51
47
