CC BY
9ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК:616.155.3-021:616.98:578.834.11 DOI: 10.37279/2413-0478-2022-28-1-79-82
Синицын Б. Ф., Каладзе Н. Н.
МЕХАНИЗМЫ ИММУННОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ В ПРОИСХОЖДЕНИИ
ЛИМФОПЕНИИ ПРИ СОУГО-19
ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С. И. Георгиевского», г. Симферополь
Sinitsyn B. F., Kaladze N. N.
MECHANISMS OF IMMUNE TOLERANCE IN THE ORIGIN OF LYMPHOPENIA
IN COVID-19
FSAOU VO "V. I. Vemadsky KFU", Institute "S. I. Georgievsky Medical Academy", Simferopol
РЕЗЮМЕ
Лимфопения, являющаяся следствием снижением общего количества CD8+ T- и CD4+ T-клеток, наблюдается у пациентов с COVID-19, особенно у тех, кто нуждается в интенсивной терапии и у кого является одной из важнейших причин летальных исходов. Причины лимфопении остаются в большей части не установленными. Однако, поскольку лимфопения является показателем низкой степени активности адаптивного иммунитета, то некоторые стороны механизма ее возникновения и развития могут получить объяснения, если инфекционный процесс при COVID-19, рассматривать с учетом механизмов индукции и поддержания адаптивной иммунной толерантности к чужеродным антигенам и механизмов поддержания естественной иммунной толерантности к аутоантигенам. А поскольку печень участвует как в координации механизмов индукции адаптивного иммунитета, так и толерантности, а также метаболизма, то проведен поиск точек их взаимодействия с тем, чтобы найти подходы к объяснению природы лимфопении при COVID-19 и способов ее компенсации.
Ключевые слова: COVID-19; лимфопения; адаптивный иммунитет; адаптивная толерантность; инфекционный процесс.
SUMMARY
Lymphopenia, which is a consequence of a decrease in the total number of CD8 + T and CD4 + T cells, is observed in patients with COVID-19, especially in those who require intensive care and in whom it is one of the most important causes of death. The causes of lymphopenia remain largely unknown. However, since lymphopenia is an indicator of a low degree of activity of adaptive immunity, some aspects of the mechanism of its occurrence and development can be explained if the infectious process in COVID-19 is considered taking into account the mechanisms of induction and maintenance of adaptive immune tolerance to foreign antigens and the mechanisms of maintaining natural immune tolerance to autoantigens. And since the liver is involved both in coordinating the mechanisms of induction of adaptive immunity and tolerance, as well as metabolism, a search for points of their interaction was carried out in order to find approaches to explaining the nature of lymphopenia in COVID-19 and ways to compensate it. Key words: COVID-19; lymphopenia; adaptive immunity; adaptive tolerance; infectious process.
Пандемия новой коронавирусной инфекции (далее - СОУГО-19) поставила перед медицинской наукой новые вопросы, привлечение внимания к которым оправдано и в системе санаторно-курортного лечения в Крыму.
Принимая во внимание как воздушно-капельный путь адаптивная толерантность проникновения SARS-cov-2 в организм восприимчивого к СОУГО-19 человека, так и возможность фекально-ораль-ного механизма его передачи, что обсуждается в литературе [1]. В предыдущем сообщении нами рассмотрена возможность того, что после выхода из респираторного тракта и контаминации им объектов внешней среды, служащих факторами его передачи, возбудитель СОУГО-19 - SARS-cov-2 - проникает в организм здорового человека алиментарным путем, чему способствует его устойчивость во внешней среде и что во многом определяет быстрое и неуклонное распространению СОУГО-19 среди населения Земли [2].
В то же время, учет алиментарного пути заражения SARS-cov-2 позволяет подойти к объяснению части тех особенностей патогенеза СОУГО-19, которые в немалой степени могут определять его тяжесть и механизм которых остается недостаточно понятным. Так, оказалось, что лимфопения, являющаяся следствием снижением общего количества CD8+ Т- и CD4+ Т-клеток, наблюдается у пациентов с СОУГО-19, особенно у тех, кто нуждается в интенсивной терапии, а порой, по мнению специалистов, является одной из важнейших причин летальных исходов. При этом факторы, способствующие ее возникновению, остаются в большей части не установленными [11, 12, 16]. Тем не менее, некоторые стороны процессов, связанных с возникновением и развитием лимфопении, наблюдаемой при СОУГО-19, могут получить объяснения в связи с данными литературы об индукции адаптивной иммунной толерантности к антигенам микроорганизмов, оказавшихся в желудочно-кишечном тракте, а
также о механизмах поддержания естественной иммунной толерантности к аутоантигенам [3, 24, 25].
Адаптивная иммунная толерантность, открыта как индуцируемая при алиментарном пути проникновения антигена и поэтому может обозначаться и как оральная толерантность - физиологический механизм, с помощью которого антиген-представляю-щие клетки (АПК) слизистых кишечника, мезентеральных лимфатических узлов и печени, предотвращают иммунный ответ, выражающийся в опосредованных Т-лимфоцитами реакциях гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) на собственные антигены, антигены естественной микрофлоры желудочно-кишечного тракта, на чужеродные антигены окружающей среды, включая антигены микроорганизмов, поступающих в организм человека алиментарным путем [24]. Подтверждением зависимости возникновения оральной толерантности от алиментарного пути проникновения антигена в организм служат исследования на экспериментальных животных, согласно которым она индуцируется при введении чужеродного антигена в желудочно-кишечный тракт или в воротную вену, но не индуцируется при введении этого антигена парентерально [25]. В связи с этим, адаптивная иммунная толерантность рассматривается как антипод адаптивного иммунитета в механизмах поддержания нормального функционирования естественной микрофлоры желудочно-кишечного тракта. Однако, возбудители некоторых инфекционных заболеваний, используют эти механизмы при формировании инфекционного процесса после их поступления в организм человека алиментарным путем [3].
В связи с этим показательно, что репликация SARS-cov-2 наблюдается не только в легких, но и в желудочно-кишечном тракте [26]. Значительные количества РНК SARS-CoV-2 постоянно обнаруживаются в образцах стула пациентов с COVID-19 [8]. При этом, на желудочно-кишечный тракт как на ворота инфекции указывает обнаружение во всех его отделах рецептора, служащего первичной мишенью SARS-CoV-2 и опосредующей его проникновение в клетку хозяина - фермент, превращающий ан-гиотензин 1 в ангиотензин 2 (АСЕ2) [4, 5], что подтверждено с использованием генетических и иммунологических меток [6]. А прямое доказательство присутствия SARS-CoV-2 в энтероцитах приведено в связи с тем, что его антигены положительно окрашиваются в эпителии кишечника пациентов с COVID-19 [9]. Таким образом, есть предпосылки к тому, чтобы антигены SARS-CoV-2, оказавшегося в желудочно-кишечном тракте, рассматривать не только в качестве индукторов реакций адаптивного иммунитета, но и как вызывающие оральную толерантность, что, в связи с наблюдаемом при этом явлении - делеции антиген-специфических лимфоцитов [24], не может не способствовать лимфопении при COVID-19.
Более того, хотя наибольшая степень интенсивности репликаци SARS-cov-2 даже при малосимптом-ном течении COVID-19 наблюдается в легких и этим определяется аэрогенный механизм заражения [26], тем не менее, при его выходе во внешнюю среду из респираторного тракта, некоторая часть SARS-cov-2 не может не оказаться в полости рта, а затем в желудочно-кишечном тракте, в результате
чего может индуцироваться или поддерживаться оральная толерантность к его антигенам.
Вместе с тем, высокий уровень экспрессии ACE2 в холангиоцитах и в гепатоцитах свидетельствует о гепатобилиарной инфекции SARS-CoV-2 [7, 10], которая может быть причиной индукции адаптивной иммунной толерантности к антигенам возбудителя COVID-19, поскольку гепатобилиарная инфекция при многих вирусных, бактериальных и протозой-ных инфекциях способствует вовлечению толеро-генного микроокружения печени в инфекционный процесс даже в том случае, если возбудитель поступает в организм человека, минуя желудочно-кишечный тракт [3, 28]. Иначе говоря, адаптивный иммунный ответ на антигены SARS-CoV-2 может подменяться при COVID-19 на адаптивную иммунную толерантность. При этом ключевую роль в индукции адаптивной иммунной толерантности и естественной толерантности к аутоантигенам играет печень [3].
В то же время, лимфопения может быть связана не только с теми белками SARS-CoV-2, которые обладают антигенной чужеродностью, но и с теми его антигенными детерминантами, которые обнаружены как идентичные аутоантигенным детерминантам белков человека [20, 21, 22].
Так, установлена ведущая роль печени в поддержании естественной иммунной толерантности, формирующейся в период эмбриогенеза, к аутоантигенам клеток, тканей и органов [3, 38, 39]. Гипотетически это объясняется тем, что печень является сайтом апоптоза («кладбищем») активированных аутоанти-генами Т-лимфоцитов, где апоптоз рассматривает как механизм клональной делеции. При этом кло-нальная делеция представляет собой процесс, при котором Т- и В-клетки, экспрессирующие антиген-специфические рецепторы с аутореактивными спе-цифичностями, удаляются во время их развития, что находит подтверждение в исследованиях на трансгенных мышах, Т-лимфоциты которых имеют рецептор (ТСР) со специфичностью к одной из детерминанта аутоантигенов. А после парентерального введения мышам этой детерминанты в форме пептида, Т-лимфоциты активируются, фагоцитируются в печени, представленными в ней АПК и, в конечном итоге, разрушаются в них [3, 17, 18, 38, 39]. При этом делеции аутореактивных Т-лимфоцитов объясняется тем, что образующую толерогенную среду печени АПК [18, 40, 41. 42, 43, 44] имеют не зрелый фенотип [36, 37]. В связи с этим печени отводится ведущая роль в постоянно действующем механизме поддержания аутоантигенного, а, следовательно, и структурного гомеостаза [3, 17, 18, 8, 39].
В связи с этим знаменательно, что практически все, определяемые у SARS-CoV-2 структурные и не структурные белки [19], являются не только чужеродными для организма больного антигенами. В состав этих белков входят также пептиды, аминокислотная последовательность которых гомологична различным клеточным, тканевым и органным пептидам человека [20, 21, 22]. А в связи с этим, эти пептиды SARS-CoV-2 могут рассматриваться как аналоги аутоантигенов, определяемых у человека. Следовательно, используя механизмы поддержания естественной иммунной толерантности и, опережая индукцию адаптивного иммунитета, аналогами
аутоантигенов SARS-CoV-2, могут избыточно активироваться и подвергаются делеции в печени CD8+ T- и CD4+ T-лимфоциты, и этим объяснима, наблюдаемая при тяжелых формах COVID-19 [11, 12, 16], лимфопения.
Но тогда возникает вопрос: почему при слабом адаптивном иммунном ответе выздоровление больных COVID-19 в большинстве случаев имеет место и ассоциируется с увеличением количества CD8+ T-и CD4+ T-клеток до нормы, при отсутствии лимфо-цитоза [16].
Надо иметь в виду, что лимфопения ведет к уменьшению количества и тех лимфоцитов, функционирование которых связано с нормальным метаболизмом. А их участие в метаболизме следует из того, что их появление сопряжено с ходом эмбриогенеза, то есть до рождения и до встречи с чужеродными антигенами. Поэтому, как это не парадоксально звучит, элементы адаптивного иммунитета, включая функционирование лимфоцитов, являются производным их участия в обмене веществ. А поскольку функционирование иммунной системы направлено на разрушение антигена, то участие ее элементов в обмене веществ, связано с катаболизмом аутоантигенов. Тогда, иммунная толерантность - это катаболизм антигена или аутоантигена до той степени, при которой они перестают быть иммуно-генами. В связи с этим надо отметить, что внутриклеточное существование естественных аутоанти-генов подтверждено их выявлением в составе цито-скелета с помощью естественных аутоантител [50]. А участие печени в поддержании иммунной толерантности поддерживается экспериментом на свиньях, в результате которого оказалось: после алло-трансплантации печени реципиенты не отторгают другие органы донора печени, несмотря на несоответствие главного комплекса гистосовместимости (MHC) [35]. Без катаболизма аутоантигенов в ходе поддержания толерантности печенью реципиенты не отторгают другие органы донора печени.
Таким образом, во-первых, через аналоги аутоан-тигенов может осуществляться катаболизм структур SARS-CoV-2 и интенсивностью этого процесса
может определяться интенсивность его разрушения. Этим может объясняться выздоровление больных с легкой степенью тяжести. В тоже время объяснима зависимость степени тяжести инфекции SARS-CoV-2 от дефектов в метаболизме, обусловленных сопутствующими заболеваниями и возрастом [47].
Во-вторых, есть некоторые основания к тому, чтобы считать, что при лимфопении нарушается катаболизм тех структурных и неструктурных белков, которые в норме должны были бы катаболизиро-ваться с участием Т-лимфоцитов, но оказались выключенными из этого процесса аналогами аутоан-тигенов SARS-CoV-2, что особенно явственно в легких [13, 14, 15]. Так, увеличением количества не катаболизированных структурных и неструктурных белков объяснимы утолщение межлобулярных перегородок [30], образование гиалиновых мембран в альвеолярных стенках, а также отек легких (в связи с повышением в них онкотического давления), которые рассматриваются как основной патологический фактор, выражающийся при компьютерной томографии в форме помутнения, напоминающего «матовое стекло» и которые в целом близки к SARS и MERS [29, 31]. В связи с этим примечательно, что участки «матового стекла», являются признаком нефункциональных участков легких, определяются при тяжелых формах коронави-русной пневмонии и сопутствует острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС). наблюдаются чаще при иммунодефицитных состояниях [32, 33].
Таким образом, во-первых, поскольку при CovID-19 индукция толерантности может опережать индукцию адаптивного иммунитета, то вакцинация предпочтительнее до заболевания. Во-вторых, вакцинация необходима и после заболевания для того, чтобы обеспечить преобладание адаптивного иммунитета над толерантностью при повторном заражении. В третьих, переливание крови, лейкоцитарной массы, лимфоцитарной массы здоровых молодых людей показано при CovID-19 как заместительная терапия для восстановления метаболизма и благоприятного исхода заболевания.
Литерату ра/References
Siyuan Ding, T Jake Liang. Is SARS-CoV-2 Also an Enteric Pathogen 8. With Potential Fecal-Oral Transmission? A COVID-19 Virological and Clinical Review. Gastroenterology. 2020 Jul;159(1):53-61.doi: 10.1053/j.gastro.2020.04.052. Epub 2020 Apr 27. Синицын Б. Ф., Каладзе Н. Н., Игнатенко Н. А. К механизму и путям передачи COVID-19. // Вестник физиотерапии и курорто- 9. погни. - 2021. -Т.27. -№2 - С. 66-70. [Sinicyn В. F.. Kaladze N. N.. Ignatenko N. А. К mekhanizmu i putyam peredachi COVID-19. 10. Vestnik fizioterapii i kurortologii. 2021;27(2):66-70 (in Russ.)] DOI: 10.37279/2413-0478-2021-27-2-66-70
Meijuan Zheng and Zhigang Tian. Liver-Mediated Adaptive Immune 11. Tolerance. Front Immunol. 2019;10:2525. Published online 2019 Nov 5. doi: 10.3389/fimmu.2019.02525
Hoffmann M.. Kleine-Weber H.. Schroeder S. SARS-CoV-2 cell en- 12.
try depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically
proven protease inhibitor. Cell. 2020;181:271-280.e8.
Uhlen M., Fagerberg L., Hallstrom В. M. Proteomics. Tissue-based 13.
map of the human proteome. Science. 2015;347:1260419.
Hamming I., Timens W., Bulthuis M. L. Tissue distribution of
ACE2 protein, the functional receptor for SARS Coronavirus. A 14.
first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol.
2004;203:631-637.
Chai XH., Hu L., Zhang Y. et al. Specific ACE2 expression in chol-angiocytes may cause liver damage after 2019-nCoV infection, bio- 15. Rxiv Preprint io. 1101/2020.02.03.931766.
Cheung KS., Hung IF., Chan PP. et al. Gastrointestinal manifestations of SARS-CoV-2 infection and virus load in fecal samples from the Hong Kong cohort and systematic review and meta-analysis [published online ahead of print April 3, 2020]. Gastroenterology 10.1053/j.gastro.2020.03.065.
Xiao F., Tang M., Zheng X. Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology. 2020;158:1831-1833.e3. Chen N., Zhou M., Dong X. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395:507-513. Diao B., Wang C., Tan Y., Chen X., Liu Y, Ning L et al. Reduction and functional exhaustion of T cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Front Immunol. 2020;11:827. Tan L., Wang Q., Zhang D., Ding J., Huang Q., Tang YQ. et al. Lym-phopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and predictive study. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):33. Huang I., Pranata R. Lymphopenia in severe coronavirus disease-2019 (COVID-19): systematic review and meta-analysis. J Intensive Care. 2020;8:36.
Kuri-Cervantes L., Pampena MB., Meng W., Rosenfeld AM., Ittner CAG, Weisman AR. et al. Comprehensive mapping of immune perturbations associated with severe COVID-19. Sci Immunol. 2020;5(49):eabd7114.
Aguiar D., Lobrinus JA., Schibler M., Fracasso T., Lardi C. Inside the lungs of COVID-19 disease. Int J Legal Med. 2020;134(4): 1271-4.
16. Diao B., Wang C., Tan Y., et al. Reduction and functional exhaustion 34. of T cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19. Front Immunol. 2020:11:827.
17. Crispe IN.. Dao T.. Klugewitz K.. Mehal WZ.. Metz DP. The liver as a site of T-cell apoptosis: graveyard, or killing field? Immunol Rev. 2000;174:47-62. 10.1034/j.l600-0528.2002.017412.x 35.
lij. Huang L.. Soldevila G., LeekerM., Flavell R., Crispe IN. The liver eliminates T cells undergoing antigen-triggered apoptosis in vivo. Immunity. 1994;1:741-9. 10.1016/S1074-7613(94)80016-2
19. Saman Soleimanpour, AtiehYaghoubi. COVID-19 vaccine: where are 36. we now and where should we go? Expert Rev Vaccines. 2021 Jan;20(1):23-44. doi: 10.1080/14760584.2021.1875824. Epub 2021
Feb 17.
20. Maria C Sacchi, Stefania Tamiazzo, Paolo Stobbione, Lisa Agatea,
Piera De Gaspari, Anna Stecca, Ernesto C Lauritano, Annalisa Roveta, 37. Renato Tozzoli, Roberto Guaschino, Ramona Bonometti. SARS-CoV-2 infection as a trigger of autoimmune response. Clin Transl Sci. 2021 May;14(3):898-907. doi: 10.1111/cts. 12953. Epub 2021 Jan 21.
21. Aristo Vojdani, Elroy Vojdani, Datis Kharrazian. Reaction of Human 38. Monoclonal Antibodies to SARS-CoV-2 Proteins With Tissue Antigens: Implications for Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2021
Jan 19:11:617089. doi: 10.3389/fimmu.2020.617089. eCollection 39. 2020.
22. Darja Kanduc. From Anti-SARS-CoV-2 Immune Responses to COVID-19 via Molecular Mimicry. Antibodies. 2020;9(3):33; https://doi.org/10.3390/antib9030033 ' 40. Wherry EJ., Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol. 2015:15:486-99. 10.1038/nri3862
24. Dubois B., Goubier A., JoubertG., Kaiserlian D. Oral tolerance and 41. regulation of mucosal immunity. Cell. Mol. Life Sci. 2005;62:1322-
1332
25. Anne Goubier, Bertrand Dubois, HananeGheit, GregoireJoubert, Florence Villard-Trac, Carine Asselin-Paturel, Giorgio Trinchieri, 42. Dominique Aiserlian. Plasmacytoid dendritic cells mediate oral tolerance. Immunity. 2008 Sep ' 19;29(3):464-75. doi: 10.1016/j.im-muni.2008.06.017. 43.
26. Wolfel R., Connan VM., Guggemos W. et al (2020) Virological assessment of hospitalized patients with C0VID-2019. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x 44.
27. Salman M Toor, Reem Saleh, Varun Sasidharan Nair, Rowaida Z Taha, EyadElkord..T-cell responses and therapies against SARS-CoV-2 infection. Immunology. 2021 Jan;162(1):30-43. doi: 10.1111/imm. 13262. Epub 2020 Oct 27.
Wherry EJ., Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol. 2015:15:486-99. 10.1038/nri3862 45. 29. Pan F., Ye T., Sun P. et al. Time course of lung changes on chest CT
during recovery from 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumo- 46. nia. Radiology. 2020:295:715-721.
Chu DK., Hui KP., Perera RA. et al. MERS coronaviruses from camels in Africa exhibit region-dependent genetic diversity. Proc Natl 47. Acad Sci. 2018:115:3144-3149.
31. Malihe Mohamadian, Hossein Chiti, Alireza Shoghli, Sajjad Biglari, Negin Parsamanesh, Abdolreza Esmaeilzadeh. COVID-19: Virology, 4Si. biology and novel laboratory diagnosis. First published: 10 December.
The Journal of Gene Medicine. Volume 23, Issue 2 e33032020. 49. https://doi.org/10.1002/jgm.3303
32. VogelM. N.. BrodoefelH.. Hierl T.. BeckR.. Bethge W. A.. Claussen C. D., Horger M. S. Differences and similarities of cytomeg-alovirus and Pneumocystis pneumonia in HIV-negative immunocom- 50. promised patients - thin section CT morphology in the early phase of
the disease. The British Journal of Radiology. 2007:80:955.516-523. Galit Aviram, Joel E. Fishman, Phillip M. Boiselle. Thoracic Infections in Human Immunodeficiency Virus/Acquired Immune Deficiency Syndrome. Seminars in Roentgenology. 2007:42:1.23- 51. 36.
Athew D., Giles JR., Baxter AE., Oldridge DA., Greenplate AR., Wu JE., Alanio C., Kuri-Cervantes L., Pampena MB., D'Andrea K. et al. Deep immune profiling of COVID-19 patients reveals distinct im-munotypes with therapeutic implications. Science. 2020 Jul 15:eabc8511. doi:10.1126/science.abc8511.
Calne RY., Sells RA., Pena JR., Davis DR., Millard PR., Herbert-son BM. et al. Induction of immunological tolerance by porcine liver allografts. Nature. 1969;223:472-6. 10.1038/223472a0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Qian S., Lu L., Fu F., Li Y., Li W., Starzl TE. et al. Apoptosis within spontaneously accepted mouse liver allografts: evidence for deletion of cytotoxic T cells and implications for tolerance induction. J Immunol. 1997;158:4654-61. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Bertolino P., Trescol-Biemont MC., Rabourdin-Combe C. Hepato-cytes induce functional activation of naive CD8+ T lymphocytes but fail to promote survival. Eur J Immunol. 1998;28:221-36. [PubMed] [Google Scholar]
Benseler V., Warren A., Vo M., Holz LE., Tay SS., Le Couteur DG. et al. Hepatocyte entry leads to degradation of autoreactive CD8 T cells. Proc NatlAcadSci USA. 2011;108:16735-40. 10.1073/pnas.1112251108 Sierro F., Tay SS., Warren A., Le Couteur DG., Mccaughan GW., Bowen DG. et al. Suicidal emperipolesis: a process leading to cell-in-cell structures, T cell clearance and immune homeostasis. Curr Mol Med. 2015;15:819-27. 10.2174/1566524015666151026102143 Tiberio L., Del Prete A., Schioppa T., Sozio F., Bosisio D., Sozzani S. Chemokine and chemotactic signals in dendritic cell migration. Cell MolImmunol. 2018;15:346-52. 10.1038/s41423-018-0005-3 Xia S., Guo Z., Xu X., Yi H., Wang Q., Cao X. Hepatic microenvironment programs hematopoietic progenitor differentiation into regulatory dendritic cells, maintaining liver tolerance. Blood. 2008;112:3175-85. 10.1182/blood-2008-05-159921 Goubier A., Dubois B., Gheit H., Joubert G., Villard-Truc F., Asselin-Paturel C. et al. Plasmacytoid dendritic cells mediate oral tolerance. Immunity. 2008;29:464-75. 10.1016/j.immuni.2008.06.017 Charles R., Chou HS., Wang L., Fung JJ., Lu L., Qian S. Human hepatic stellate cells inhibit T-cell response through B7-H1 pathway. Transplantation. 2013;96:17-24. 10.1097/TP.0b013e318294caae Knolle PA., Uhrig A., Hegenbarth S., Loser E., Schmitt E., Gerken G. et al. IL-10 down-regulates T cell activation by antigen-presenting liver sinusoidal endothelial cells through decreased antigen uptake via the mannose receptor and lowered surface expression of accessory molecules. Clin Exp Immunol. 1998;114:427-33. 10.1046/j.1365-2249.1998.00713.x [PMC free article]
Ghislat G., Lawrence T. Autophagy in dendritic cells. Cell Mol Immunol. 2018;15:944-52. 10.1038/cmi.2018.2 Tiberio L., Del Prete A., Schioppa T., Sozio F., Bosisio D., Sozzani S. Chemokine and chemotactic signals in dendritic cell migration. Cell Mol Immunol. 2018;15:346-52. 10.1038/s41423-018-0005-3 Grygiel-Gorniak B., Oduah MT. COVID-19: What Should the General Practitioner Know? Journals Clinical Interventions in Aging. Received 20 June 2020.
Accepted for publication 25 August 2020. Published 7 January 2021 Volume 2021:16 Pages 43-56. https://doi.org/10.2147/CIA.S268607 Shirin T., Bhuiyan TR., Charles RC., Amin S., Bhuiyan I., Kawser Z. et al. Antibody Responses After COVID-19 Infection in Patients Who Are Mildly Symptomatic or Asymptomatic in Bangladesh. Int J Infect Dis. 2020;101:220-5. doi:10.1016/j.ijid.2020.09.1484 Mazzoni A., Maggi L., Capone M., Spinicci M., Salvati L., Colao MG. et al. Cell-Mediated and Humoral Adaptive Immune Responses to SARS-CoV-2 Are Lower in Asymptomatic Than Symptomatic COVID-19 Patients. Eur J Immunol. 2020;50(12):2013-24. doi:10.1002/eji.202048915
Kurki P., Virtanen I. The detection of human antibodies against cyto-skeletal components. J. Immunol Methods. 1984;67:209-223.
Сведения об авторах
Синицын Борис Федорович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней Института «Медицинская академия имени С. И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, Симферополь, е-mail: dr.boris.sinitsyn@gmail.com
Каладзе Николай Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии, физиотерапии и курортологии ФПМКВК и ДПО Института «Медицинская академия имени С. И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, Россия, Крым, г. Симферополь, бульвар Ленина, 5/7, e-mail: evpediatr@rambler.ru
Information about author:
Kaladze N. N. - http://orcid.org/0000-0002-4234-8801
Конфликт интересов. Авторы данной статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов, финансовой или какой-либо другой поддержки, о которой необходимо сообщить.
Conflict of interest. The authors of this article confirmed financial or any other support with should be reported.
Поступила 14.12.2021 г.
Received 14.12.2021
