CC BY
5
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 578.834.11
Н.В. СКРИПЧЕНКО1 2, Л.А. АЛЕКСЕЕВА, Г.Ф. ЖЕЛЕЗНИКОВА1, А.А. ВИЛЬНИЦ1 2, Е.Ю. СКРИПЧЕНКО1 2, Т.В. БЕССОНОВА1, А.А. ЖИРКОВ1
1Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА РФ, г. Санкт-Петербург 2Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет МЗ РФ, г. Санкт-Петербург
Современные представления
0 механизмах иммунной защиты при новой коронавирусной инфекции
Контактная информация:
Скрипченко Наталья Викторовна — заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по
научной работе, завкафедрой инфекционных заболеваний у детей ФП и ДПО
Адрес: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, 9, тел.: +7 (812) 234-19-01, e-mail: [email protected]
В статье, представляющей собой литературный обзор отечественных и зарубежных источников по проблеме имму-нопатогенеза новой коронавирусной инфекции, отражены сравнительные аспекты адаптивного и врожденного иммунного ответа на инфекцию, вызванную SARS-CoV-2 у детей и взрослых. Проведен анализ иммунных нарушений у лиц, имеющих различную степень тяжести и характер течения заболевания. Описаны иммунологические параметры у детей с разным клиническим течением COVID-19. Представлены особенности иммунопатогенеза при мультисистемном воспалительном синдроме у детей при разном характере течения. Проанализированы особенности в зависимости от HLA-фенотипа. Высказано предположение, что важной причиной развития мультисистемного воспалительного синдрома у детей является S1 антигенемия как следствие очага SARS-CoV-2 инфекции в желудочно-кишечном тракте. Представлены дискуссионные вопросы лечения.
Ключевые слова: новая короновирусная инфекция (COVID-19), патогенез, иммунитет, мультисистемный воспалительный ответ, лечение.
(Для цитирования: Скрипченко Н.В., Алексеева Л.А., Железникова Г.Ф., Вильниц А.А., Скрипченко Е.Ю., Бессонова Т.В., Жирков А.А. Современные представления о механизмах иммунной защиты при новой коронавирусной инфекции. Практическая медицина. 2022. Т. 20, № 3, С. 8-19)
DOI: 10.32000/2072-1757-2022-3-8-19
N.V. SKRIPCHENKO12, L.A. ALEKSEEVA12, G.F. ZHELEZNIKOVA12, A.A. VILNITZ1, E.YU. SKRIPCHENKO12, T.V. BESSONOVA1, A.A. ZHIRKOV1
1 Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases, St. Petersburg 2Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, St. Petersburg
Modern concepts of immune protection mechanisms under the new coronavirus infection
Contact details:
Skripchenko N.V. — Honored Researcher of the Russian Federation, MD, Professor, Deputy Director on research work, Head of the Department of Infectious Diseases in children
Address: 9 Prof Popov St., St. Petersburg, Russian Federation, 197022, tel.: +7 (812) 234-19-01, e-mail: [email protected]
The article, which is a review of the Russian and foreign literature on the problem of immunopathogenesis of the new coronovirus infection, reflects the comparative aspects of the adaptive and innate immune response to infection caused by SARS-CoV-2 in children and adults. Immune disorders in individuals with varying degrees of severity and course of the disease were analyzed. Immunological parameters in children with various clinical course of COVID-19 were described. The features of immunopathogenesis in pediatric multisystem inflammatory syndrome with various course are presented. Features depending on the HLA phenotype were analyzed. A suggestion was made that S1 antigenemia as a consequence of SARS-CoV-2 infection in the gastrointestinal tract is an important cause of the pediatric multisystem inflammatory syndrome development. Disputable questions of treatment are presented.
(For citation: Skripchenko N.V., Alekseeva L.A., Zheleznikova G.F., Vilnitz A.A., Skripchenko E.Yu., Bessonova T.V., Zhirkov A.A. Modern concepts of immune protection mechanisms under the new Coronavirus infection. Practical medicine. 2022. Vol. 20, №3, P. 8-19)
Коронавирусы (CoVs), представители большого семейства Coronaviridae, подразделяются на 4 рода: a, ß, у и 5. В инфектологии человека CoVs (a, ß) давно известны как возбудители обычных острых респираторно-вирусных инфекций (ОРВИ), чаще у детей [1, 2]. CoV-ß с повышенной патоген-ностью был впервые выделен в 2002 г. во время вспышки тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) в Гонконге (Китай) и в настоящее время обозначается как SARS-CoV-1. Вспышка затронула 29 стран, было зарегистрировано более 8 тыс. случаев с летальным исходом в 9,6% случаев. Через 10 лет подобная вспышка возникла в Саудовской Аравии (Middle East) с выявлением в 27 странах более 2 тыс. случаев заболевания с 34,4% фатальным исходом [2]. Второй особо патогенный ß-CoV получил наименование MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome Coronavirus). Третья вспышка SARS началась в декабре 2019 г. в г. Ухань (Китай) и быстро переросла в пандемию COVID-19 (Coronavirus infectious disease 2019), вызванную новым ß-CoV — SARS-CoV-2. Текущая пандемия представляет собой одну из самых чрезвычайных медицинских ситуаций в мире за последние сто лет [1].
С начала пандемии COVID-19 было инфицировано уже более 200 млн человек с летальным исходом у более чем 4 млн. Тяжелые формы инфекции SARS-CoV-2 встречались в 14-26% случаев, при росте их частоты с возрастом пациентов [3]. При этом у 5% пациентов развивалась крайне тяжелая степень тяжести COVID-19, характеризующаяся системным гипервоспалением (синдром цитокинового шторма (ЦШ)), острым респираторным дистресс синдромом (ОРДС, ARDS), полиорганной недостаточностью и высоким риском летального исхода [4, 5]. Быстрое распространение SARS-CoV-2 и риск развития тяжелых форм инфекции явились толчком к исследованию иммунопатогенеза COVID-19 для разработки эффективных патогенетических методов лечения болезни и предотвращения ее перехода в критическую форму [6].
Как и в предыдущих вспышках CoV-инфекции (SARS-CoV-1 и MERS-CoV), дети в пандемии COVID-19 заболевают реже и переносят болезнь в целом легче, чем взрослые. По разным данным, дети до 18 лет составляли от 1 до 2,4% всех подтвержденных случаев инфекции SARS-CoV-2 в 2020 г., при этом тяжелые формы болезни развивались в 2,5% случаев, а критические — в 0,2% случаев [2]. Однако метаанализ данных 48 исследований, включающих около б тыс. детей с COVID-19, установил развитие тяжелых форм болезни в 7%, а критических — в 5% случаев [7], что сопоставимо с их частотой у взрослых [5]. Анализ заболеваемости COVID-19 в России показал, что дети в разных регионах РФ составляют от 1 до 8,6% от общего числа заболевших, причем уже до июня 2020 г. зарегистрировано 12 случаев летального исхода болезни у детей [8]. Особую проблему представляет педиатрический мультисистемный воспалительный синдром (ПМВС, MIS-C), ассоциированный с инфекцией SARS-CoV-2, сообщения о котором в разных странах Европы и США значительно участились после марта 2020 г. В частности, с ноября 2020 по январь 2021 г. в стационары Санкт-Петербурга поступили 56 детей с ПМВС [9].
Все эти факты диктуют необходимость тщательного изучения особенностей иммунного ответа детей на новый SARS-CoV-2 с целью выработки адекватного подхода к лечению острой новой коро-навирусной инфекции в этой возрастной категории пациентов и предупреждению развития ПМВС.
SARS-CoV-2 и иммунный ответ
Геном трех особо патогенных для человека P-CoVs (SARS-CoV-1, MERS-CoV и SARS-CoV-2) содержит открытые рамки считывания (ORFs) разного типа. Первые ORFs (ORFla/b) занимают две трети вирусной РНК и кодируют 16 неструктурных протеинов (NSPs), необходимых для репликации, тогда как остальные ORFs кодируют структурные и добавочные протеины. Структурные протеины — spike (S), envelope (Е), membrane (М), nucleocapsid (N) и ряд добавочных протеинов вызывают иммунный ответ хозяина. S протеин необходим для внедрения вируса в клетку и состоит из двух субъединиц — Sic рецептор-связывающим доменом (RBD) и S2, опосредующей слияние мембран вируса и клетки хозяина. Клеточным рецептором для SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2 является АСЕ2 (angiotensin-converting enzyme 2), тогда как для MERS-CoV — DPP4 (dipeptidyl peptidase 4, CD26) [10]. АСЕ2 экспрессируют клетки эпителия легких, кишечника, почек, сердца, эндотелий сосудов, нейроны и альвеолярные моноциты / макрофаги [6]. Однако клетки, лишенные АСЕ2, также могут быть инфицированы SARS-CoV-2 через альтернативный рецептор — CD147, что доказано в отношении клеток адаптивного иммунного ответа — CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов [11]. В расширенном исследовании Radzikowska U. и соавт. [12] установили, что в норме CD147 экспрессируют как клетки эпителия легких и кожи, так и клетки врожденного (моноциты / макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки /ДК/, нормальные киллеры /NK/, врожденные лимфоидные клетки /ILC/) и адаптивного иммунитета (CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, В-лимфоциты). Рецептор для MERS-CoV CD26 (DPP4), потенциальный рецептор и для SARS-CoV-2, также экспресси-рован во всех типах иммунных клетокза исключением В-лимфоцитов. Кроме АСЕ2, в инфицировании SARS-CoV-2 участвует клеточная сериновая про-теаза TMPRSS2 (transmembrane protease serine 2), которая облегчает слияние вирусной и клеточной мембран посредством S2 и, как и АСЕ2, высоко экс-прессирована в эпителиальных клетках легких. В эпителии респираторного тракта (РТ) найдены еще два рецептора для SARS-CoV-2, а именно, MDA5 (melanoma differentiation-associated protein 5) и RIG-I (retinoic acid-inducible gene-1) [13]. В клетке хозяина РНК-вируса распознается с помощью TLR3 (toll-like receptor 3), что приводит к активации гена NLRP3 (NLR family pyrin domain containing 3) с образованием NLRP3 инфламмасомы, которая индуцирует нисходящий каскад сигналов воспалительного ответа, начиная с секреции IL-1 (interleukin-1) и IL-18. Эти события приводят к пироптозу клеток, что сопровождается ростом уровня лактатдегидрогена-зы (ЛДГ, LDH) в плазме пациентов с COVID-19 [14]. Кроме того, активация моноцитов / макрофагов и их последующая гибель ведет к повышению уровня ферритина в плазме пациентов с тяжелым течением COVID-19 [6]. Во время инвазии SARS-CoV-2
ключевое значение имеет ранний ответ интерферо-нов I типа (IFN I), который задерживает репликацию вируса. Но, с учетом ингибирующего влияния вирусных белков NSP1 (nonstructural RNA-binding protein) и грб (ribosomal protein S6), возможна слабая индукция IFN I в фазе активной репликации вируса, в то время как более поздний подъем IFN I способен потенцировать развитие ЦШ [15]. На самом деле тяжелое течение COVID-19 характеризуется низким уровнем IFN I в раннем периоде инфекции с дальнейшим его подъемом в период ЦШ. С развитием адаптивного иммунного ответа высокая экспрессия цитокинов Thl (IFN-y, IP-10) препятствует распространению инфекции. Однако вирус способен селективно подавлять продукцию как IFN I, так и IFN II (IFN-y) с помощью продуктов ORF3b, ORF6, ORF7, ORF8 и N протеина [16]. Слабый или замедленный ответ IFN считают основной причиной усиленной репликации вируса и развития синдрома ЦШ в результате гиперпродукции цитокинов (ЦК) клетками врожденного иммунитета [5, 14-17]. Адаптивный иммунный ответ осуществляют CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, мишенью которых служат протеины вируса S, М и N, тогда как RBD S протеина является мишенью большинства нейтрализующих антител (нАТ). SARS-CoV-2-специфические С04+Т-клетки дифференцируются на Thl, секретирующие IFN-y, и фолликулярные Т-хелперы (Tfh), способствующие образованию нАТ. По-видимому, слабый Т-клеточный иммунный ответ также задерживает элиминацию вируса, вызывая порочный круг гиперцитокинемии [14]. Особенностью гуморального ответа на SARS-CoV-2 является раннее образование анти-S и анти-RBD IgA-AT в слизистых РТ и длительная их циркуляция (в течение более 200 дней) на прежнем уровне [18].
Выделяют три фазы COVID-19 [5]. Первая фаза характеризуется обычными симптомами ОРВИ и в 80% случаев заканчивается выздоровлением. Вторая фаза развивается у 15% пациентов, характеризуясь среднетяжелым или тяжелым течением с развитием пневмонии. Третья фаза (5% случаев) — критическая форма COVID-19 с высоким риском летального исхода, требующая лечения в Отделении интенсивной терапии (ОИТ). Критическая форма болезни характеризуется ОРДС, дисфункцией печени, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (ДВС) и синдромом септического шока (CLU). Существует также гипотеза двухфазного развития тяжелой формы COVID-19 [17]. В первой фазе развивается адаптивный иммунный ответ, недостаточность которого ведет к распространению вируса и продолжению (второй фазе) болезни с неконтролируемым воспалительным ответом и повреждением внутренних органов. По-видимому, характер динамики острой SARS-CoV-2 инфекции определяется особенностями взаимодействия вируса с иммунной системой хозяина и, в конечном счете, эффективностью развивающегося противовирусного иммунного ответа [3, 5, 16].
В поиске биомаркеров тяжелого течения COVID-19 и риска летального исхода были изучены иммунологические показатели у взрослых пациентов с разными по тяжести формами болезни. Лимфопению и нейтрофилез рассматривают как факторы риска тяжелого течения COVID-19. Предикторами плохого исхода могут быть высокие уровни ЛДГ, ферритина и показателя коагуляции D-димера. Показан также дефицит IFN I (IFN-a) и II (IFN-y) у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами COVID-19 по
сравнению с бессимптомной (ВС) и легкой формами (Cremoni М. et al., 2021; цит. в [18]). Суммируя результаты 23 исследований из разных стран, Velavan Т. и Meyer С. [19] заключили, что рост уровня в крови цитокинов IL-2, IL-2R, IL-6, IL-7, IL-10, TNF-a (tumour necrosis factor-a), IP-10 (interferon-y-induced protein 10), хемокинов MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) и CCL3, а также фактора роста G-CSF (granulocyte colony stimulating factor), но не IL-lß или IL-8, значительно ассоциирован с тяжестью COVID-19. Позднее метаанализ данных 149 исследований дал отчасти сходные результаты, подтвердив связь заболевания COVID-19, протекающей в тяжелой степени тяжести, с подъемом в крови уровней IL-2, IL-2R, IL-6, IL-7, IL-10, TNF-a, а также IL-4 и IL-8, но не IL-lß, IL-5 или IFN-y [20]. Сывороточный уровень IL-6 рассматривают как самый надежный критерий тяжести COVID-19 [4, 19, 20].
Zhou Y. и соавт. [21] обнаружили в крови пациентов с COVID-19 тяжелой степени тяжести, леченных в ОИТ (п = 12), значительный рост доли про-воспалительной субпопуляции С04+Т-лимфоцитов, экспрессирующих одновременно IL-6 и GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor), по сравнению с больными не тяжелой COVID-19 (п = 21). С другой стороны, у пациентов с COVID-19 тяжелой степени тяжести было значительно снижено содержание в крови CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, регуляторных Т-клеток (CD4+CD25+CD127-Treg), CD19+B-клеток и CD16+CD56+NK (вероятно, вследствие их рекрутирования в очаги инфекции). Как правило, уровень IgA- и IgG-AT к S протеину SARS-CoV-2 у пациентов с COVID-19 тяжелой степени тяжести значительно повышен [20]. Сравнивая данные цветной цитометрии и серологии у взрослых пациентов с ВС (п = 20), легким (п = 8) и тяжелым (п = 8) течением SARS-CoV-2 инфекции, Carsetti R. и соавт. [22] установили, что ВС течение характеризуется высоким содержанием в крови NK, а также ранним, но транзиторным повышением уровня IgA, IgM и IgG-AT к SARS-CoV-2. При тяжелом течении наблюдали накопление в крови моноцитов, наряду с относительно поздним, но мощным и длительным подъемом IgA- и IgG-AT. Другие факты также свидетельствуют о прямой связи между интенсивностью продукции AT против SARS-CoV-2 и тяжестью степенью тяжести COVID-19 [3]. В подтверждение Cervia С. и соавт. [23] выделили у взрослых пациентов 4 уровня специфического гуморального ответа в ассоциации с ростом тяжести SARS-CoV-2 инфекции: 1) IgA-AT в назальном секрете, но не в крови — при ВС инфекции; 2) тран-зиторная или замедленная системная продукция IgA и IgG-AT — при легкой или среднетяжелой степени тяжести болезни; 3) ранний и высокий прирост IgA и IgG-AT в крови — при тяжелой степени тяжести COVID-19; 4) очень высокий сывороточный уровень IgA и IgG-AT — при крайне тяжелой степени тяжести (критической) COVID-19 с ОРДС. При тяжелой степени тяжести COVID-19 отмечено также отсутствие зародышевых центров и продукция экстрафолликулярными B-клетками IgG-AT с измененными свойствами [24]. По данным Barsch Y. с соавт. [25], IgA и IgG-AT против SARS-CoV-2 могут участвовать в патогенезе тяжелых форм инфекции, активируя нейтрофилы и моноциты через FcaR и FcyR соответственно, что усиливает воспаление с повреждением внутренних органов.
Специфический Т-клеточный иммунный ответ при COVID-19 мало изучен. Тем не менее результаты
ряда работ показывают, что у взрослых пациентов с развитием тяжелого течения болезни ассоциирован дефицит в крови SARS-CoV-2-специфических CD4+ и С08+Т-клеток [26-28]. Rydyznski-Moderbacher С. и соавт. [26] показали, что оппо-зитно увеличению титра aHTH-SARS-CoV-2 нАТ в остром периоде COVID-19 по мере нарастания тяжести процесса снижается содержание в крови SARS-CoV-2-специфических CD4+, С08+Т-клеток и Tfh. Zhou R. и соавт. [27] обнаружили (через 2 недели после начала симптомов COVID-19) у всех 4 пациентов с мягким течением болезни RBD- или N-специфический Т-клеточный ответ, который отсутствовал у всех 4 пациентов с тяжелым течением болезни, хотя уровни анти-RBD IgG в этих группах были сходными. Далее Tan А. и соавт. [28] изучили динамику иммунного ответа против структурных и неструктурных протеинов SARS-CoV-2 у 12 пациентов с COVID-19, из которых 8 имели легкое, 1 — среднетяжелое и 3 — тяжелое течение болезни. Хотя продукция AT нарастала с ростом тяжести болезни, раннее образование секретирующих IFN-y SARS-CoV-2-специфических Т-клеток (Thl) отмечено только у 8 пациентов с легким течением болезни, в ассоциации с ускоренным клиренсом вируса. Все эти факты свидетельствуют о ведущей роли раннего Т-клеточного ответа в иммунной защите от новой коронавирусной инфекции.
Новая коронавирусная инфекция у детей
Метаанализ тяжести течения инфекции у почти 6 тыс. детей в возрасте до 18 лет показал наличие бессимптомного течения в 20% случаев, легкого — в 33%, средней тяжести — в 51% случаев, тяжелого — в 7%, критического — в 5%, случаев смерти не было [7]. Тяжелое течение COVID-19 среди детей отмечали реже, чем среди взрослых (7% vs 14-26%). Среди детей в возрасте до 1 года наблюдали меньшую, чем в среднем, частоту бессимптомных случаев (6 vs 20%) при значительно большей — критических (14 vs 5%). В этой возрастной подгруппе чаще, чем в среднем, отмечали повышенный уровень в крови С-реактивного протеина (CRP) (42 vs 19%), LDH (50 vs 29%), печеночных ферментов ALT (alanine aminotransferase) (47 vs 11%) и AST (aspartate aminotransferase) (33 vs 18%), а также креатинкиназы (88 vs 37%). Авторы отмечают в целом более легкое течение COVID-19 у детей, чем у взрослых, однако обращают особое внимание на возрастную подгруппу детей до 1 года, по-видимому, более восприимчивую к вирусу SARS-CoV-2.
Предложено много объяснений сравнительно легкого течения COVID-19 у детей, но не все из них нашли убедительное подтверждение по результатам независимых исследований. Авторы одного из последних обзоров [29] выделили наиболее подтвержденные особенности иммунного ответа детей на SARS-CoV-2 инфекцию. Это более мощный врожденный иммунный ответ эпителия слизистых респираторного тракта (РТ), меньшее число ней-трофилов, с которыми ассоциированы микроанги-опатии и тромбоз, умеренный ответ ЦК без склонности к развитию ЦШ. Дети более подвержены всем распространенным инфекциям и вакцинируются против ряда инфекций, что формирует у них статус активированного (trained) врожденного иммунитета. Адаптивный иммунный ответ детей характеризуется лимфоцитозом с высокими пропорциями наивных Т-клеток, Treg и Tfh, более слабым ответом Т-клеток на протеины S и ORF1, меньшим уровнем
AT к SARS-CoV-2. Проверка двух других известных гипотез дала противоречивые результаты. Это предсуществующий иммунитет к SARS-CoV-2 в результате экспозиции обычных циркулирующих CoVs и более слабая экспрессия рецепторов SARS-CoV-2 АСЕ-2 и TMPRSS2 в эпителии РТ детей. Выяснилось, что AT к обычным CoVs имеются как у детей, так и взрослых, тогда как ключевым фактором активации гена АСЕ-2 в эпителии РТ детей и юных взрослых (до 21 года) служит IFN, а гена TMPRSS2 — Th2-статус [30].
Однако экспрессия других рецепторов вируса может быть важным фактором патогенеза SARS-CoV-2 инфекции у детей. В частности, привлекает внимание обнаружение значительно более высокого базального уровня экспрессии генов MDA-5 и RIG-1 в назальном эпителии детей, что может объяснить более мощный врожденный иммунный ответ слизистых РТ детей при инфицировании SARS-CoV-2 [13]. Представляет интерес также сообщение о наибольшей экспрессии CD147 в мононуклеарах крови детей младшего возраста (от 5 месяцев до 3 лет), с ее снижением у детей старше 4 лет и взрослых [12].
Обследуя семьи с COVID-19 (всего 48 детей и 70 взрослых), Neeland М. и соавт. [31] показали, что дети, инфицированные SARS-CoV-2 и переносящие болезнь легко (mild) (не требующей госпитализации), в острый период заболевания имеют гораздо более выраженные изменения циркулирующего пула клеток врожденного иммунитета, чем взрослые с аналогичным характером течения. У детей обнаружен значительный рост пропорции активированных (CD63+) нейтрофилов и, напротив, снижение доли как основной субпопуляции классических (CD14+CD16-) моноцитов, так и двух минорных субпопуляций — переходных (CD14+CD16+) и неклассических (CD14lowCD16+) моноцитов, а также NK и ДК, тогда как у взрослых отмечено только снижение доли неклассических моноцитов. По-видимому, эти данные отражают более выраженный ответ системного врожденного иммунитета у детей, с быстрым рекрутированием моноцитов, NK и ДК в очаги инфекции. Несколько иные результаты получили Vono М. и соавт. [32], детально изучив в домашнем кластере временную динамику врожденного иммунного ответа у детей (от 1 года до 16 лет, п = 16) и взрослых (п = 21) с обычными симптомами подтвержденного COVID-19. В обеих группах врожденный иммунный ответ был наиболее выражен в первые 5 дней болезни, проявляясь в ранней активации генов IFN, продукции цитокинов, лимфопении и снижении в крови числа NK, ДК, моноцитов, нейтрофилов, базофилов, а у взрослых еще и тромбоцитов. Дети отличались только транзиторным характером ответа, который стихал уже в конце первой недели болезни. По-видимому, ранний эффективный ответ IFN и быстрое восстановление гомеостаза способствовали ограниченной симптоматике и ускоренному выздоровлению детей, несмотря на исходно равную вирусную нагрузку SARS-CoV-2 в НФС детей и взрослых. Важно отметить, что скорость клиренса вируса в этих двух группах также была одинаковой.
Критическое значение может иметь низкий порог индукции IFN I у детей (Mosaddeghi P. et al., 2020, цит. в [33]), в связи с чем продукция IFN in situ начинается, возможно, еще в инкубационном периоде SARS-CoV-2 инфекции. Предполагают, что ранний ответ IFN I ограничивает распространение вируса
в РТ, способствуя бессимптомному или легкому течению COVID-19 у детей [33]. Изучая экспрессию генов иммунного ответа в РТ детей (п = 19) или взрослых (п = 18) с COVID-19 (от БС до тяжелой) и у здоровых детей или взрослых (п = 41), Yoshida М. и соавт. [34] установили, что, в отличие от взрослых, в назальных эпителиальных и иммунных клетках здоровых детей гены, относящиеся к ответу IFN-a, постоянно активированы, что, вероятно, обеспечивает немедленную защиту от вируса в месте его внедрения. Сильный локальный ответ IFN-a коррелирует с БС или легким течением COVID-19 у детей и взрослых.
Характеристики адаптивного иммунного ответа при COVID-19 у детей и взрослых, по-видимому, также тесно связаны с клинической тяжестью инфекции. В упомянутой выше работе [32] авторы отметили более выраженное повышение экспрессии генов B-клеточного ответа на 3-й неделе от начала COVID-19 у детей, чем у взрослых. Тем не менее число B-клеток памяти и уровни нАТ к SARS-CoV-2 были сходными у детей и взрослых вплоть до 5-й недели после начала болезни. Сравнение гуморальных и клеточных параметров иммунного ответа у госпитализированных детей (п = 41) и взрослых (п = 33) в острой фазе не тяжелой COVID-19, не требующей искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [35], показало, что дети имели значительно более высокий уровень в крови IL-17A, при этом концентрации IL-17A и IFN-y (но не IL-6 и TNFa) негативно коррелировали с возрастом пациентов. В то же время взрослые пациенты имели более сильный ответ С04+Т-клеток на S протеин in vitro (по экспрессии IFN-y и CD25) и более высокий уровень нАТ, а также АТ-зависимой фагоцитарной активности (ADCP). Авторы предположили, что IL-17A, источником которого могут быть многие субпопуляции лимфоцитов, участвует в раннем ответе слизистых РТ у детей, задерживающим не только распространение вируса, но и развитие сильного адаптивного иммунного ответа, характерного для взрослых пациентов с COVID-19. С другой стороны, Petrara М. и соавт. [36] показали, что продукция нАТ у детей, перенесших SARS-CoV-2 инфекцию, сохраняется дольше, чем у взрослых. Авторы сравнили параметры иммунного ответа через 3 и б месяцев после перенесенной не тяжелой SARS-CoV-2 инфекции у 152 пациентов, детей (п = 70) и взрослых (п = 82). Через 3 месяца после инфекции концентрация IL-6 в плазме была выше у взрослых, a IL-10, напротив, у детей (р < 0,05). Взрослые имели значительно большее число (%) активированных и «стареющих» (senescent) Т- и B-клеток, а также истощенных (exhausted), готовых к апоптозу (PD-1+) Т-клеток, чем дети, в обратной корреляции с уровнем нАТ. Напротив, дети (особенно младше б лет) имели значительно большее число Treg и Breg в прямой корреляции с титром нАТ, сохраняющейся до б месяцев после инфекции, когда уровень нАТ у детей оставался прежним, тогда как у взрослых заметно снижался. Авторы [36] высказали предположение, что у взрослых SARS-CoV-2 инфекция вызывает мощную и длительную активацию иммунной системы, тогда как у детей экспансия Treg и Breg смягчает этот ответ, способствуя длительной продукции нАТ против SARS-CoV-2.
Cohen С. и соавт. [37] сравнили SARS-CoV-2-специфический иммунный ответ у детей в возрасте от 2 до 13 лет (п = 24) и взрослых (п = 45) с не тяжелым (БС, легким или средней тяжести) те-
чением COVID-19. В целом, ответ CD4+ и CD8+T-лимфоцитов на протеины вируса был значительно сильнее выражен у взрослых пациентов, чем детей. Кроме того, обнаружены различия специфичности С04+Т-клеток: если у взрослых С04+Т-клетки, специфичные к структурным белкам, составляли 87%, а к протеинам ORF1 — только 9,6%, то у детей последние даже слегка преобладали (52 против 44%). Важной особенностью ответа Т-клеток детей оказался также значительно более выраженный, чем у взрослых, рост числа активированных фолликулярных Th (Tfh), сохраняющийся и в фазе выздоровления. Эта субпопуляция С04+Т-хелперов в зародышевых центрах лимфатических узлов запускает и активирует продукцию AT и переключение синтеза AT с IgM на IgA и IgG. Маркером циркулирующих Tfh служит CXCR5 — хемокиновый рецептор «хоминга» в лимфоидные ткани (Juno J. et al., 2020; цит. в [37]). Тем не менее Weisberg S. и соавт. [38] выявили редуцированный гуморальный ответ против SARS-CoV-2 у детей по сравнению с взрослыми. Взрослые пациенты с COVID-19 имели IgM, IgA и IgG AT к S и IgG AT к N протеину, тогда как дети — только IgG AT к S, но не N протеину. Относительно низкий уровень системной продукции IgA AT, подъем которых у взрослых ассоциирован с тяжелым течением COVID-19, считают одной из возможных причин более легкого течения SARS-CoV-2 инфекции у детей [25]. Некоторые разногласия в результатах сравнения параметров иммунной защиты у детей и взрослых, возможно, обусловлены различиями сроков от начала болезни и критериев степени тяжести COVID-19 в разных исследованиях.
Немаловажное значение имеет и возраст детей с COVID-19. Этот вопрос изучили Ji S.-Q. и соавт. [39], сравнив клинические и иммунологические показатели у 217 детей (от 2 месяцев до 15 лет) со среднетяжелым течением COVID-19, разделенных на 4 группы по возрасту (< 1 года, 1-6, 7-10 и 11-15 лет). Период выздоровления оказался значительно короче у детей старше 6 лет (р = 0,001). По ряду показателей при поступлении в стационар выделялась младшая группа детей (до 1 года). В этой группе значительно чаще наблюдали сниженное число в крови нейтрофилов и, напротив, повышенное — лимфоцитов и тромбоцитов. Различий доли CD3+, CD4+ и CD8+ Т-клеток не обнаружено, но рост числа С019+В-лимфоцитов в крови отмечен чаще у детей младше 6 лет и особенно часто у детей до 1 года (в 32,5% случаев против 0-1,5% у детей старше 6 лет, р < 0,001). Одновременно у детей младшей группы гораздо чаще определяли повышенный уровень маркеров воспаления: РСТ, ЛДГ и цитокинов TNF-a, IL-6, IL-10. По-видимому, это свидетельствует о большей чувствительности к SARS-CoV-2 детей первого года жизни, что отметили и другие авторы [7 Cui],
Важным аспектом исследований стало сравнение характеристик иммунного ответа у детей с разным клиническим течением SARS-CoV-2 инфекции. Акцентируя внимание на ее бессимптомном (БС) течении, Cotugno N. и соавт. [40] определили вирусную нагрузку в назофарингеальном соскобе (НФС) методом RT-PCR (real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction) и параметры иммунного ответа у 15 детей с БС SARS-CoV-2 инфекцией, сопоставляя результаты с данными основной группы детей с симптомами COVID-19 (С, п = 51). Вирусная нагрузка у детей группы БС была значительно меньшей, в ассоциации с более быстрым клиренсом
вируса. Параметры адаптивного иммунного ответа (уровень aHTH-SARS-CoV-2 IgG-нАТ, количество антиген-специфических В- и С08+Т-клеток) оказались сходными в обеих группах, но С08+Т-клетки детей группы ВС сильнее, чем группы С экспрес-сировали TNF-a и IL-2 при активации протеинами SARS-CoV-2 in vitro.
Расширенный анализ протеомного и метаболического профилей плазмы детей с легким течением COVID-19 (п = 18) и здоровых (п = 12) позволил другим авторам [41] выделить две комбинации — из 5 протеинов (4 фактора свертывания крови и энолаза) и 5 метаболитов, уровни которых с высокой точностью дифференцировали эти две группы детей. Показано, что эти метаболиты ингибируют экспрессию провоспалительных цитокинов, а ММА (methylmalonic acid) и маннитол в дополнение оказывают прямой противовирусный эффект в культуре клеток. По-видимому, при легком течении COVID-19 провоспалительный компонент иммунного ответа у детей сбалансирован противовоспалительным, о чем свидетельствуют нормальные значения индикаторов коагуляции (включая D-dimer), соотношения CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, концентраций IFN-y и IL-ip у детей с легким течением COVID-19.
В Китае были выделены 5 клинических вариантов педиатрической COVID-19 нарастающей степени тяжести: 1) бессимптомная инфекция; 2) острая респираторно-вирусная инфекция (ОРВИ); 3) легкая (mild) пневмония; 4) тяжелая пневмония; 5) критическая пневмония [42]. Авторы этой работы изучили клинические и иммунологические показатели в когорте госпитализированных детей (в возрасте от 3 дней до 15 лет, п = 182). Из них большинство (п = 178) имели не тяжелую степень тяжести COVID-19, которая протекала с легкой пневмонией (п = 124) или без пневмонии (ВС инфекция, п = 24 и ОРВИ, п = 30, всего 54). Дети с пневмонией имели в крови значительно повышенное число моноцитов и достоверно более высокий уровень маркеров воспаления - РСТ и ЦК (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-a и IFN-y), чем дети без пневмонии.
Группа китайских исследователей [43] изучила состояние адаптивного иммунитета к S и N протеинам SARS-CoV-2 у 31 пациента в возрасте от 0 до 14 лет через 6-8 месяцев после COVID-19, перенесенной в виде легкой пневмонии (п = 18), ОРВИ (п = 11) или ВС (п = 2). По возрасту дети были разделены на три подгруппы: 0-4 года (п = 16), 5-10 лет (п = 9) и 11-14 лет (п = 6). Анти-S IgG и анти-N IgG были обнаружены у 83-100 и 44-50% детей всех трех подгрупп. Уровни анти-S IgG были высокими (в том числе у детей младше 4 лет) или средними, тогда как анти-N IgG — чаще низкими. Число Т-клеток, экспрессирующих IFN-y после стимуляции S или N протеином (Thl), было выше нормы у детей от 0 до 10 лет, но не старшей подгруппы. Во всех трех подгруппах обнаружено повышенное число S-специфических IgM+B-клеток памяти, в то время как число IgG+B-клеток памяти нарастало с возрастом детей. Таким образом, Т- и В-клеточный иммунный ответ в постинфекционном периоде у детей, перенесших COVID-19, имеет свои особенности в зависимости от возраста, с уменьшением ответа Thl и ростом пула IgG+B-клеток памяти. Наличие у детей IgM + B-клеток памяти, возможно, при повторном инфицировании SARS-CoV-2 обеспечивает более быструю и эффективную защиту за счет пентамерной структуры IgM, позволяющей
связывать большее количество антигена.
Факторами риска развития тяжелого и крайне тяжелого (критического) течения COVID-19 у детей являются младший возраст и наличие сопутствующей патологии. Тяжелое течение болезни чаще встречаются у детей в возрасте от 1 до 5 лет, чем у детей старше 5 лет и подростков (в 7% случаев против 3-4,5%) [44]. По другим сведениям [33], относительно чаще поступают в ОИТ с крайне тяжелой степенью тяжести COVID-19 дети двух возрастных категорий: до 1 года и старше 15 лет. Среди поступивших в ОИТ детей и юных взрослых (до 21 года) 83% имели предсушествующие заболевания (хроническая болезнь легких, в том числе астма, сердечно-сосудистые заболевания и иммуносупрес-сия) [44].
Одними из первых китайские авторы [45] изучили иммунологические параметры у 8 детей в возрасте от 2 месяцев до 15 лет, поступивших в ОИТ с тяжелым (п = 6) или крайне тяжелым (п = 2) течением COVID-19. При поступлении определяли число (%) лимфоцитов основных субпопуляций и концентрации б ЦК (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-a, IFN-y) в сыворотке крови. Дети с крайне тяжелой степенью тяжести болезни выделялись только более высоким уровнем двух ЦК (IL-6 и IL-10), причем рост уровня в крови IL-6 был экстремальным. Такую же закономерность выявили и другие авторы [42]: у троих детей с крайне тяжелой степенью тяжести отмечены максимально повышенные концентрации IL-6 и IL-10, а также CRP и РСТ. Позднее Lu W. и соавт. [46] в поиске ранних критериев прогноза тяжелого течения COVID-19 провели ретроспективный анализ данных (при поступлении в госпиталь) детей (п = 121) трех групп: 1) с не тяжелым (включая ВС, ОРВИ и легкую пневмонию, п = 101), 2) тяжелым (п = 12) и 3) крайне тяжелым (п = 8) течением болезни. Сравнение лабораторных показателей выявило снижение от 1 к 3-й группе содержания в крови гемоглобина (Hb), эритроцитов (RBC), эозинофи-лов, лимфоцитов, СОЗ+Т-клеток (CD4+ и CD8+), CD16+CD56+NK и в меньшей степени CD19+B-клеток, одновременно с ростом уровней ферритина, РСТ, SAA (serum amyloid A), IL-6, IL-10 и IFN-y (но не IL-2, IL-4 или TNF-a). Дети 3-й группы по сравнению со 2-й имели повышенный индекс CD4+/CD8+ Т-клеток и уровень IL-10. Дополнительный анализ выделил 7 показателей, наиболее надежно предсказывающих тяжелое течение COVID-19 у детей: низкое содержание RBC, Hb, CD3+, CD4+, CD8+ Т-клеток при высоких концентрациях IL-6 и IL-10.
Sananez I. и соавторы [47] сравнили наличие IgM и IgG AT к S протеину SARS-CoV-2 в первые 4 дня после поступления в госпиталь у 550 детей (от 3 мес. до 15 лет) с бессимптомным (п = 84), легким (без пневмонии, п = 358), средней тяжести (с не тяжелой пневмонией, п = 100) и тяжелым (п = 8) течением острой SARS-CoV-2 инфекции. В последней группе пациентов AT не обнаружены, хотя примерно половина из детей трех первых групп уже имели aHTH-SARS-CoV-2 IgM или IgG AT. В периоде выздоровления (через 4-6 недель после начала болезни) только 20-26% детей с нетяжелой степенью тяжести COVID-19 не имели AT, в отличие от большинства (67%) детей с тяжелой степенью тяжести. Не обнаружено различий между группами по частоте (%) С04+Т-клеток или B-клеток в острый период болезни. Однако в крови детей с тяжелой степенью тяжести COVID-19 оказалась значительно сниженной доля Tfh: 4,5 против 16-20% в трех первых
группах (р < 0,001). Тяжелое течение болезни отличалось также более выраженным ростом уровней IFN-a, IL-6, IL-8, МСР-1, TNF-a, IL-18 и IL-10. Сходные результаты в отношении IgG-AT получили Anderson Е. и соавт. [48]: у большинства (7 из 9) детей с тяжелой COVID-19 в остром периоде болезни IgG-AT к S, S-RBD и N антигенам SARS-CoV-2 не обнаружены, в отличие от детей (10 из 10) с минимальными симптомами COVID-19.
В целом, изменения ряда параметров иммунного ответа в ассоциации с нарастанием степени тяжести COVID-19 сходны у детей и взрослых. Это касается снижения в острый период болезни количества в крови Т-лимфоцитов, B-клеток, NK при, напротив, росте уровня цитокинов, особенно двух из них — IL-6 и IL-10 [20, 21, 42, 44-46]. Однако прослеживается противоположная тенденция в модуляции адаптивного гуморального ответа против вируса-возбудителя по мере утяжеления процесса. Если у взрослых продукция IgG-AT к S протеину SARS-CoV-2 ускоряется и нарастаете ростом тяжести клинических проявлений инфекции [21-23], то у детей с тяжелым течением COVID-19 IgG-AT не выявляются в остром периоде болезни [47, 48], а часто и в периоде выздоровления. Возможно, у этих детей слабый антительный ответ против SARS-CoV-2 ассоциирован с дефицитом в крови Tfh [47]. На самом деле у детей с нетяжелым течением COVID-19 отмечен более сильный рост в крови числа Tfh, чем у взрослых пациентов, что отражает особую роль этой субпопуляции Th в запуске и поддержании продукции aHTH-SARS-CoV-2 AT у детей [37].
По данным отечественной литературы, особенности специфического Т-клеточного ответа при тяжелом течении COVID-19 у детей пока не изучены.
Мультисистемный воспалительный синдром у детей
Большой исследовательский интерес вызвал редкий и неожиданный мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C), ассоциированный с COVID-19. Этот синдром развивается у детей через 1-6 недель после SARS-CoV-2 инфекции или экспозиции и разделяет некоторые черты с болезнью Кавасаки (KD), синдромом активации макрофагов, синдромом септического шока (TSS), что требует дифференциальной диагностики MIS-C с этими состояниями. Лабораторными признаками MIS-C являются нейтрофилия, лимфопения, тромбоци-топения и выраженный подъем в крови маркеров воспаления: скорости оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивного протеина (CRP), D-димера, феррити-на, IL-6, BNP (brain natriuretic peptide), тропонина, прокальцитонина (РСТ). Несмотря на тяжелую симптоматику большинство детей с MIS-C полностью выздоравливают в течение недели после терапии стероидами, внутривенным Ig (IVIG), и/или анакин-ра (рекомбинантный IL-lRa /антагонист рецептора IL-1). У большинства пациентов с MIS-C SARS-CoV-2 не выявляется, что позволяет предположить роль аберрации иммунного ответа в патогенезе этого заболевания [2, 9, 33].
Поскольку сроки развития MIS-C сильно варьируют, а ряд клинических и лабораторных признаков MIS-C характерны и для острой SARS-CoV-2 инфекции, был начат поиск критериев для их диф-ференцировки. Feldstein L. и соавт. [49] сравнили клинические и лабораторные параметры у госпитализированных детей и молодых взрослых (до 21 года) с MIS-C (п = 539) или COVID-19 (п = 577). Из лабораторных показателей у пациентов с MIS-C
было в среднем вдвое выше соотношение ней-трофилов и лимфоцитов, в 5 раз выше уровень CRP и вдвое больше случаев с тромбоцитопенией (р < 0,001). В приведенном выше исследовании [35] сравнение иммунологических параметров у детей и молодых взрослых с MIS-C (п = 20) или не тяжелой (без ИВЛ) COVID-19 (п = 41) выявило значительно более высокие концентрации CRP, IFN-y, IL-6, TNF-a, IP-10 у пациентов с MIS-C. Не найдено различий относительного содержания анти-S Сб4+Т-клеток, но соотношение анти-S IgGl/IgG3 оказалось ~ вдвое выше в группе MIS-C (р < 0,005). Пациенты с MIS-C отличались также более высокой активностью АТ-зависимого фагоцитоза (ADCP). Sananez I. и соавт. [47] отметили сниженное содержание (%) CD4+T-клеток при, напротив, повышенной доле среди них Tfh в крови детей с MIS-C (п = 23), чем с COVID-19 (п = 56). Уровень IgG AT против SARS-CoV-2 был значительно выше у детей с MIS-C, чем COVID-19, а нАТдаже выше, чем в периоде выздоровления от COVID-19. Другие авторы [48] также указывают на более высокий титр IgG AT к S или RBD, а также нАТ у детей с MIS-C (п = 10), чем тяжелой COVID-19 (п = 9). Rostad С. и соавт. [50] обнаружили высокие титры IgG AT к RBD у детей с MIS-C (п = 10), в корреляции с титром анти-S, анти-NP и нАТ (р < 0,001). При этом титры AT к RBD у детей с MIS-C в среднем на порядок превышали их уровень у детей с COVID-19 (п = 10, р < 0,001) и коррелировали с тяжестью течения MIS-C (р < 0,01).
Yonker L. и соавт. [51] сравнили гуморальный иммунный ответ у детей и юных взрослых с MIS-C (п = 18) и острой SARS-CoV-2 инфекцией (п = 49). В группе MIS-C была выделена подгруппа пациентов (п = 10) с более тяжелым течением болезни (леченные стероидами, IVIG и/или анакинра). В этой подгруппе уровень IgM и IgG к SARS-CoV-2 был значительно выше, чем в подгруппе с легким течением MIS-C (п = 8, р < 0,001). Кроме того, тяжелое течение MIS-C сопровождалось подъемом AT к обычным CoV и другим респираторным вирусам (РВ), который отсутствовал у пациентов с легким MIS-C или COVID-19. Сходные результаты получили Bartsch Y. и соавт. [25], изучив гуморальный иммунный ответ у детей и молодых взрослых с MIS-C (п = 17, из них 11с тяжелым MIS-C) и с острой (нетяжелой) SARS-CoV-2 инфекцией (п = 25). Только у пациентов с тяжелым MIS-C обнаружен устойчивый подъем IgG (IgGl) (способных активировать моноциты через связывание FcyR) с широким спектром специфичностей, включая SARS-CoV-2, обычные Cov, РВ и герпесвирусы (ГВ), В. pertussis, S. aureus и аутоантигены. Это свидетельствует об ассоциированной с MIS-C неспецифической активации B-клеток, ведущей к продукции широкого спектра AT с провоспалительным потенциалом.
Consiglio С. и соавт. [52], исследуя профиль ау-тоантител (ААТ) в сыворотке крови детей с MIS-C (п = 12), KD (п = 28) и COVID-19 (п = 5), у пациентов с MIS-C обнаружили ряд ААТ, которые полностью отсутствовали в двух других группах. Среди них были ААТ к трем членам семейства казеинкиназ, из которых казеинкиназа 2 значительно активирована при SARS-CoV-2 инфекции (Bouhaddou М. et al., 2020; цит. в [52]). Gruber С. и соавт. [53] изучили способность IgG и IgA плазмы детей с MIS-C (п = 9) и здоровых (п = 4) связываться с 21 000 протеинов человека. ААТ к различным аутоантигенам обнаружили у 5 из 9 пациентов с MIS-C. Среди этих ААТ
были характерные для известных аутоиммунных заболеваний, но большинство были специфичны к протеинам эндотелия, слизистых и ряду иммунных медиаторов (CD244 — иммунорегуляторный рецептор NK и Т-клеток, IL-la, IFNyR.2, IL-6R). Авторы предположили, что эти ААТ могут изменять иммунные функции и вызывать воспаление в тканях-мишенях, участвуя тем самым в патогенезе MIS-C.
Представленные фактические данные бесспорно свидетельствуют о значительной роли гуморального компонента иммунного ответа в патогенезе MIS-C. В подтверждение Vella L. и соавт. [54] обнаружили пролонгированную циркуляцию плазмо-бластов (ПБ) у детей с MIS-C (п = 14), развившимся через 3-4 недели после установленной SARS-CoV-2 инфекции. Доля ПБ превышала норму и была сравнима у детей с MIS-C и COVID-19 (п = 16), однако ПБ в этих двух группах детей различались по уровню фактора транскрипции T-bet, который был выше у пациентов с MIS-C. Одновременно у детей с MIS-C было обнаружено большее число (%) активированных (CD38+) клеток среди NK и MAIT (mucosal associated invariant Т cells). Наиболее значимым отличием MIS-C была повышенная пролиферация и активация С08+Т-клеток, несущих хемокиновый рецептор (CX3CR1) к фракталкину, экспрессия которого растет в активированных клетках сосудистого эндотелия.
Ramaswamy А. и соавт. [55] провели многосторонний анализ иммунного профиля у 23 детей с MIS-C, из них 14 имели тяжелое течение болезни (с признаками сердечной и/или легочной недостаточности), остальные 9 — средней тяжести. Сравнение данных этих двух подгрупп показало, что тяжелое течение MIS-C ассоциировано с более высоким сывороточным уровнем эндотелиального Е-селектина (высвобождаемого клетками эндотелия при воспалении), а также более мощным ответом В-лимфоцитов с повышенным образованием ПБ. При этом только сыворотки пациентов с тяжелым MIS-C содержали IgG с активностью ААТ, связывающихся с активированными клетками эндотелия в культуре. Кроме того, тяжелое течение MIS-C сопровождалось повышенной экспрессией генов цитотоксичности и гранзима А в С08+Т-клетках эффекторной памяти, а также изменением репертуара (3-цепи вариабельного домена Т-клеточного рецептора для антигена (ген TRBV) CD4+ и CD8+ Т-клеток памяти с ростом частоты одного варианта — TRBV11-2. Авторы предполагают, что это может быть признаком ответа Т-клеток на «суперантиген», свойствами которого, по данным [56], обладает S протеин SARS-CoV-2.
Действительно, Cheng М. и соавт. [56] обнаружили, что S гликопротеин вируса имеет высокоаффинный мотив для связывания TCRs, уникальный для SARS-CoV-2 и сходный по строению с бактериальным суперантигеном — стафиллококковым эн-теротоксином В (SEB). Изучение репертуара TRBV у взрослых пациентов с COVID-19 (п = 46) показало, что несколько генов TRBV (TRBV5-6, TRBV13, TRBV14 и TRBV24-1) превалировали в группе пациентов с тяжелым (п = 8), но не среднетяжелым течением (п = 38) COVID-19. Авторы [56] предположили, что уникальный суперантиген-подобный мотив SARS-CoV-2 может вызывать ЦШ у взрослых с тяжелым COVID-19 и MIS-C у детей при наличии генетической предрасположенности. Та же группа авторов [57] продолжила исследование, изучив репертуар TCR (TRBV), HLA фенотип и уровень ЦК у
детей с легким (п = 4) или тяжелым (п = 16) течением MIS-C по сравнению с группой контроля (дети с лихорадкой, п = 15). У детей с MIS-C обнаружена экспансия Т-клеток с несколькими вариантами TRBV (TRBV11-2, TRBV24-1, TRBV11-3 и TRBV-28), причем субпопуляция TRBV11-2+ превалировала при тяжелом, a TRBV-28+ — легком течении болезни. Анализ выявил значительную корреляцию числа TRBVll-2+Т-клеток с уровнем в крови ЦК TNF-a, IFN-y, IL-6 и IL-10, а также с положительным PCR-тестом на SARS-CoV-2. Не найдена ассоциация MIS-C или TRBV11-2 с HLA II фенотипом, но все 4 пациента с тяжелым MIS-C и экспансией TRBV11-2 имели один и тот же фенотип HLA-I с аллелями А02, В35 и С04. В моделировании in silico показано, что суперантиген-подобный мотив SARS-CoV-2 может прямо опосредовать экспансию TRBV11-2. В целом, данные свидетельствуют, что прямое взаимодействие S протеина SARS-CoV-2 с TCR может вызвать HLA-I-зависимую экспансию и активацию TRBV11-2 (V(321.3+) Т-лимфоцитов с развитием тяжелого MIS-C.
В обоснование гипотезы о поликлональной активации Т-лимфоцитов как причине MIS-C важные результаты получили Moreews М. и соавт. [58], сравнив репертуар гена TRBV и фенотип CD4+/ CD8+ Т-лимфоцитов у детей с MIS-C (п = 36), KD (п = 16), TSS (п = 58) и пациентов с COVID-19 (п = 42, из них 11 детей). Кардинальным отличием MIS-C оказалась специфическая экспансия активированных CD4+ и С08+Т-клеток, экспрессирующих V(321.3 (продукт гена TRBV11-2), обнаруженная (методом секвенирования или цветной цитометрии) у 75% детей с MIS-C и ни у одного с KD, TSS или COVID-19. Эти клетки экспрессировали CX3CR1 и высокий уровень маркеров активации (HLA-DR, CD38), но слабо отвечали на протеины SARS-CoV-2 in vitro. Дети с TSS отличались сходной по амплитуде экспансией Т-клеток с другим вариантом TRBV (VD2). Экспансия V021.3+ Т-клеток у детей с MIS-C была транзитной, соответственно склонности этих клеток к раннему апоптозу, что согласуется с быстрым разрешением процесса и полным выздоровлением большинства детей с MIS-C после курса иммунотерапии. Авторы [58] суммируют, что экспансия V021.3+ Т-клеток у детей с MIS-C может быть вызвана суперантиген-подобной структурой в виде уникального мотива шипа SARS-CoV-2 [56].
Описывая наиболее частые клинические проявления MIS-C, многие авторы [53, 55, 58 и др.] отмечали среди них гастроинтестинальный синдром (ГС), но его роль в патогенезе заболевания оставалась неизученной. Для прояснения этого вопроса Yonker L. и соавт. [59] обследовали детей с MIS-C (п = 19), острой COVID-19 (п = 26) и здоровых (п = 55), определяя, кроме иммунного статуса, уровень маркеров нарушения целостности барьера слизистых и наличие антигенов SARS-CoV-2 в плазме крови, а также присутствие в стуле РНК вируса в RT-PCR. ГС имели 89% детей с MIS-C против 27% детей с COVID-19 (р < 0,0001). У большинства детей с MIS-C в течение недели после инфекции или экспозиции SARS-CoV-2 в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) сохранялся вирус, что указывало на наличие локального очага инфекции. Дети с MIS-C (но не острой COVID-19) имели повышенные уровни в крови маркера нарушения целостности барьера слизистых ЖКТ — зонулина (модулятора межклеточных контактов), что ранее установлено при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях,
включая KD. Кроме того, у детей с MIS-C в крови был значительно повышен уровень S антигена SARS-CoV-2, а также его фрагмента S1, в котором обнаружен суперантиген-подобный мотив [56, 57]. Выявлена значительная корреляция между уровнем S1 антигенемии и экспансией TRBV11-2, описанной при MIS-C [55, 57]. Особенностью MIS-C явилась длительная антигенемия, несмотря на высокие уровни анти-S IgM, IgG и IgA AT. Авторы [59] показали, что терапия стероидами или IVIG не снижает антигенемию, ограничивая только ее следствие — гипервоспаление. Можно ожидать лучшего эффекта от лечения антагонистом зонулина (larazotide), применение которого влечении 17-месячного мальчика с крайне тяжелым течением MIS-C оказалось успешным. Таким образом, длительное присутствие SARS-CoV-2 в ЖКТ может вызвать воспаление с нарушением целостности барьера слизистых, выходом S1 антигена SARS-CoV-2 в циркуляцию с развитием системного гипервоспалительного иммунного ответа.
Выводы
Двухлетнее изучение состояния иммунной защиты у взрослых пациентов с COVID-19 позволило прояснить патогенез тяжелого течения острой SARS-CoV-2 инфекции. Факты свидетельствуют, что ключевым механизмом врожденного иммунитета против SARS-CoV-2 служит ранний локальный ответ IFN I, слабость или отсутствие которого в критические сроки способствует репликации и распространению вируса с гипервоспалительным ответом в виде ЦШ, развитием ОРДС и поражением внутренних органов [5, 14-17]. Маркерами тяжелых форм COVID-19 могут быть высокие уровни ЛДГ, ферри-тина, D-димера, ряда цитокинов, из которых наиболее показателен экстремальный ростИ-6 [4,19, 21]. Адаптивный гуморальный иммунный ответ у пациентов с тяжелым течением болезни характеризуется высоким уровнем IgA- и IgG-AT против антигенов SARS-CoV-2 [3, 21, 23, 25] при недостаточности специфического Т-клеточного ответа [26-28].
Тяжелое течение COVID-19 у детей развивается вдвое реже, чем у взрослых [7], что ставит вопрос о различиях иммунной защиты от SARS-CoV-2 в этих возрастных категориях. Среди причин относительно легкого течения болезни у детей называют более мощный врожденный ответ слизистых РТ, который может быть обусловлен большей экспрессией рецепторов вируса MDA-5 и RIG-1 в назальном эпителии детей [13], низким порогом активации генов IFN I [33] или их постоянной активацией (возможно из-за первичной экспозиции обычных РВ) [34].
Сравнение иммунного ответа при обычном (нетяжелом) течении COVID-19 у детей и взрослых выявило у детей быстрый уход из циркуляции разных субпопуляций моноцитов, NK и ДК [31], имеющий, однако, транзиторный характер [32]. Отмечен также высокий уровень в крови детей IL-17A [35] наряду с более слабым ответом С04+Т-клеток на протеины вируса in vitro [35, 37] и сравнительно низким уровнем нАТ [35]. С другой стороны, титр нАТ только у детей сохранялся до 3-6 месяцев после выздоровления, при наличии в крови IL-10 (а не IL-6, как у взрослых), а также Treg и Breg, что отражает противовоспалительный профиль иммунной защиты у детей [36]. Особое значение гуморального иммунного ответа у детей подчеркивает значительный рост в крови субпопуляции Tfh [37],
а также С019+В-клеток, что особенно характерно для детей до 1 года [39].
Важным аспектом исследований было сравнение иммунологических параметров у детей с разным клиническим течением COVID-19. При БС течении инфекции отмечена более высокая функциональная активность С08+Т-лимфоцитов в присутствии протеинов вируса in vitro, в ассоциации с меньшей вирусной нагрузкой и более быстрым клиренсом вируса [40]. При легком течении COVID-19 в циркуляцию выходит ряд метаболитов, подавляющих синтез провоспалительных цитокинов, чему соответствуют нормальные показатели коагуляции и иммунного статуса [41]. Развитие пневмонии сопровождается ростом в крови числа моноцитов, уровней РСТ и ЦК [42]. В постинфекционном периоде при среднетяжелом течении COVID-19 у всех детей обнаружены IgM + B-клетки памяти, рост числа IgG+B-клеток памяти с возрастом и, напротив, исчезновение S-специфических Thl у детей старше 10 лет [43]. Дети с тяжелым течением COVID-19 (леченные в ОИТ) отличались высоким уровнем ЦК, с пиком подъема IL-6 и IL-10 в критическом состоянии [42, 45]. Поданным [46], достоверными критериями прогноза тяжелого течения COVID-19 у детей являются: низкое содержание RBC, Hb и Т-клеток при высоких концентрациях IL-6 и IL-10. У детей с тяжелым течением COVID-19 обнаружено сниженное в 4-5 раз число (%) Tfh [47] при отсутствии анти-S или анти-N AT [47, 48]. Эта особенность гуморального иммунного ответа может служить отличительным признаком иммунопатогенеза тяжелой SARS-CoV-2 инфекции у детей, так как у взрослых продукция IgG-AT к S протеину SARS-CoV-2, напротив, ускоряется и нарастает с ростом тяжести клинических проявлений инфекции [21, 23, 25]. Представляется важным у детей с тяжелой степенью тяжести болезни оценить состояние специфического Т-клеточного иммунитета, дефицит которого установлен у взрослых пациентов с тяжелой степенью тяжести COVID-19 [26-28].
Многочисленные вопросы поставило перед исследователями редкое, но тяжелое осложнение COVID-19 у детей в виде MIS-C. Поиск иммунологических критериев дифференцировки MIS-C и COVID-19 обнаружил у детей с MIS-C более высокий уровень маркеров воспаления: CRP и ЦК (IFN-y, IL-6, TNF-a, IP-10) [35], а также повышение доли Tfh среди С04+Т-лимфоцитов [47], в ассоциации с усилением продукции IgG AT к SARS-CoV-2 [47, 48, 50]. Разительным отличием явилась прямая корреляция уровня IgG AT с ростом тяжести MIS-C [50, 51], по сравнению с ситуацией при COVID-19 у детей [47, 48]. К тому же показано, что гуморальный ответ при тяжелой MIS-C отличается широким спектром специфичностей с подъемом титра AT к обычным CoV, другим РВ, ГВ и аутоантигенам [25, 51]. Среди ААТ при MIS-C есть присущие аутоиммунным болезням, но и особые ААТ, связывающие фермент казеинкиназу [52], протеины эндотелия, слизистых и ряд иммунных медиаторов [53]. Кроме неспецифической активации B-клеток, у детей с MIS-C (относительно COVID-19) отмечена выраженная активация NKn MAIT, а также С08+Т-клеток с рецептором к хемокину эндотелия — фракталкину [54].
Установлено, что тяжелое течение MIS-C ассоциировано со смещением репертуара TCR в сторону одной субпопуляции (TRBVll-2/Vß21.3+) Т-лимфоцитов, что характерно для ответа на супер-
антиген [55]. Действительно, в структуре шипа (S) SARS-CoV-2 был ранеевыделенуникальный суперантиген-подобный мотив, имеющий сходство с SEB [56]. Показана связь определенного HLAI фенотипа с экспансией TRBV11-2 и развитием тяжелого MIS-C[57], Рост субпопуляции V(321.3+T-^eTOK отмечен у 75% детей с MIS-C и ни у одного с COVID-19 [58]. Все эти факты свидетельствуют, что триггером развития MIS-C может служить суперантиген-подобный мотив SARS-CoV-2, вызывающий у детей транзитор-ную экспансию субпопуляции Т-клеток с одним из вариантов гена TRBV (TRBV11-2 при тяжелом или TRBV-28 при легком течении MIS-C), ограниченную определенным HLA I фенотипом. Не исключено, что у большинства детей с MIS-C важным условием его развития являлась S1 антигенемия как следствие очага SARS-CoV-2 инфекции в желудочно-кишечном тракте [59].
Скрипченко Н.В.
http://orcid.org/0000-0001-8927-3176 Алексеева Л.А.
http://orcid.org/0000-0002-7594-1978 Железникова Г.Ф. http://orcid.org/0000-0001-8927-3184 Вильниц А.А.
http://orcid.org/0000-0001-7965-7002 Скрипченко Е.Ю.
http://orcid.org/0000-0002-8789-4750 Бессонова Т.В.
http://orcid.org/0000-0002-9690-0729 Жирков А.А.
http://orcid.org/0000-0001-6111-3816
Литература
1. Antony P., Vijayan R. Role of SARS-CoV-2 and АСЕ2 variations in COVID-19 // Biomed J. - 2021. - Vol. 44 (3). - P. 235-244. DOI: 10.1016/j.bj. 2021.04.006
2. Rajapakse N., Dixit D. Human and novel coronavirus infections in children: a review // Paediatr Int Child Health. — 2021, Feb. — Vol. 41 (1). - P. 36-55. DOI: 10.1080/20469047.2020.1781356
3. Torbati E., Krause K., Ussher J. The immune response to SARS-CoV-2 and variants of concern // Viruses. — 2021. — Vol. 13 (10). — P. 1911. DOI: 10.3390/V13101911
4. Насонов ЕЛ. Иммунопатология и иммунофармакотерапия ко-ронавирусной болезни 2019 (COVID-19): фокус на интерлейкин 6 // Научно-практическая ревматология. — 2020. — № 58 (3). — С. 245-261. DOI: 10.14412 / 1995- 4484-2020-245- 261
5. Алексеева Е.И., Тепаев Р.Ф., Шилькрот И.Ю., Дворяков-ская T.M., Сурков А.Г., Криулин И.А. COVID-19-индуцированный «цитокиновый шторм» — особая форма синдрома активации макрофагов // Вестник РАМН. - 2021. - № 76 (1). - С. 51-66. DOI: https://doi.org/10.15690/vramnl410
6. Любавина H.A., Сальцев С.Г., Меньков H.B., Тюрикова Л.В., Пластинина С.С., Шония М.Л.Дуличев А.А., Милютина М.Ю., Макарова Е.В. Иммунологические подходы клечению новой коронавирус-ной инфекции (обзор) // Современные технологии в медицине. — 2021. - № 13 (3). - С. 81-101. DOI: 10.17691/stm2021.13.3.09
7. Cui X., Zhao Z., Zhang Т., Guo W., Guo W., Zheng J., Zhang J., Dong С., Na R., Zheng L., Li W., Liu Z., Ma J., Wang J., He S., Xu Y., Si P., Shen Y., Cai С. A systematic review and meta-analysis of children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) // J Med Virol. — 2021. — Vol. 93 (2). - P. 1057-1069. DOI: 10.1002/jmv.26398
8. Усков A.H., Лобзин Ю.В., Рычкова С.В., Бабаченко И.В., Федоров В.В., Улуханова Л.У., Починяева Л.М. Течение новой ко-ронавирусной инфекции у детей: некоторые аспекты мониторинга заболеваемости и анализа летальности //Журнал инфектологии. — 2020. - Т. 12, № 3. - С. 12-20. DOI: 10.22625/2072-6732-202012-3-12-20
9. Лобзин Ю.В., Вильниц А.А., Костик М.М., Бехтерева М.К., Усков A.H., Скрипченко H.B., Бабаченко И.В., Иванов Д.О., Александрович Ю.С., Константинова Ю.Е., Дондурей Е.А., Конев А.И., Карасев В.В. Педиатрический мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с новой коронавирусной инфекцией: нерешенные проблемы //Журнал инфектологии. — 2021. — № 13 (1). - С. 13-20. DOI: 10.22625/2072-6732-2021-13-1-13-20
10. Ganesh В., Rajakumar Т., Ma lathi М., Manikandan N., Nagaraj J., Santhakumar A., Elangovan A., Malik Y. Epidemiology and pathobiology of SARS-CoV-2 (COVID-19) in comparison with
SARS, MERS: an updated overview of current knowledge and future perspectives // Clin Epidemiol Glob Health. — 2021. — Vol. 10. — P. 100694. DOI: 10.1016/j.cegh.2020.100694
11. Wang K., Chen W., Zhang Z., Deng Y., Lian J., Du P., Wei D., Zhang Y., Sun X., Gong L., Yang X., He L., Zhang L., Yang Z., Geng J., Chen R., Zhang H., Wang В., Zhu Y., Nan G., Jiang J., Li L., Wu J., Lin P., Huang W., Xie L., Zheng Z., Zhang K., Miao J., Cui H., Huang M., Zhang J., Fu L., Yang X., Zhao Z., Sun S., Gu H., Wang Z., Wang C., Lu Y., Liu Y., Wang Q., Bian H., Zhu P., Chen Z. CD147-spike protein is a novel route for SARS-CoV-2 infection to host cells // Signal Transduct Target Ther. - 2020. - Vol. 5 (1). - P. 283.
DOI: 10.1038/s41392-020-00426-x
12. Radzikowska U., Ding M., Tan G., Zhakparov D., Peng Y., Wawrzyniak P., Wang M., Li S., Morita H., Altunbulakli C., Reiger M., Neumann A., Lunjani N., Traidl-Hoffmann C., Nadeau K., O'Mahony L., Akdis C., Sokolowska M. Distribution of ACE2, CD147, CD26, and other SARS-CoV-2 associated molecules in tissues and immune cells in health and in asthma, COPD, obesity, hypertension, and COVID-19 risk factors // Allergy. - 2020. - Vol. 75 (11). - P. 2829-2845. DOI: 10.1111/all.14429
13. Loske J., Rohmel J., Lukassen S., Strieker S., Magalhaes V., Liebig J., Chua R., Thiirmann L., Messingschlager M., Seegebarth A., Timmermann В., Klages S., Raiser M., Sawitzki В., Sander L., Corman V., Conrad C., Laudi S., Binder M., Trump S., Eils R., Mall M., Lehmann I. Pre-activated antiviral innate immunity in the upper airways controls early SARS-CoV-2 infection in children // Nat Biotechnol. - 2021, Aug 18. DOI: 10.1038/s41587-021-01037-9
14. Tan L., Komarasamy Т., Balasubramaniam V. Hyperinflammatory immune response and COVID-19: a double edged sword // Front. Immunol. - 2021. - Vol. 12. - P. 742941.
DOI: 10.3389/fimmu.2021.742941
15. Костинов М.П., Маркелова E.B., Свитич О.А., Полищук В.Б. Иммунные механизмы SARSCoV-2 и потенциальные препараты для профилактики и лечения COVID-19 // Пульмонология. — 2020. — Т. 30, № 5. - С. 700-708. DOI: 10.18093/0869-0189-2020-30-5700-708
16. Ramasamy S., Subbian S. Critical determinants of cytokine storm and type I interferon response in COVID-19 pathogenesis // Clin Microbiol Rev. - 2021. - Vol. 34 (3). - P. e00299-20.
DOI: 10.1128/CMR.00299-20
17. Costagliola G., Spada E., Consolini R. Age-related differences in the immune response could contribute to determine the spectrum of severity of COVID-19 // Immun Inflamm Dis. — 2021. — Vol. 9 (2). — P. 331-339. DOI: 10.1002/iid3.404
18. Румянцев А.Г. Гуморальный и клеточный ответ на SARS-CoV-2 у больных COVID-19 // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2021. - Т. 100, № 2. - С. 17-21. DOI: 10.24110/0031-403X-2021-100-2-17-21
19. Velavan Т., Meyer С. Mild versus severe COVID-19: laboratory markers // Int J Infect Dis. - 2020. - Vol. 95. - P. 304-307. DOI: 10.1016/j .ijid.2020.04.061
20. Liu L., Wei Q., Lin Q., Fang J., Wang H., Kwok H., Tang H., Nishiura K., Peng J., Tan Z., Wu Т., Cheung K.W., Chan K.H., Alvarez X., Qin C., Lackner A., Perlman S., Yuen K.Y., Chen Z. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection // JC I Insight. — 2019. — Vol. 4 (4). - P. el23158. DOI: 10.1172/jci.insight.123158
21. Zhou Y., Fu В., Zheng X., Wang D., Zhao C., Qi Y., Sun R., Tian Z., Xu X., Wei H. PathogenicTcells and inflammatory monocytes in severe pulmonary syndrome patients of a new coronavirus // Natl Sci Rev. — 2020. - Vol. 7 (6). - P. 998-1002. DOI: 10.1101/2020.02.12.945576
22. Carsetti R., Zaffina S., Mortari E., Terreri S., Corrente F., Capponi C., Palomba P., Mirabella M., Cascioli S., Palange P., Cuccaro I., Milito C., Zumla A., Maeurer M., Camisa V., Vinci M., Santoro A., Cimini E., Marchioni L., Nicastri E., Palmieri F., Agrati C., Ippolito G., Porzio О., Concato C., Muda A., Raponi M., Quintarelli C., Quinti I., Locatelli F. Different innate and adaptive immune responses to SARS-CoV-2 infection of asymptomatic, mild, and severe cases // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 610300. DOI: 10.3389/fimmu.2020.610300
23. Cervia C., Nilsson J., Zurbuchen Y., Valaperti A., Schreiner J., Raeber M.E., Adamo S., Hasler S., Probst-Muller E., Boyman О., Wolfensberger A., Zinkernagel A.S., Weigang S., Kochs G., Emmenegger M., De Cecco E., Aguzzi A., Bosshard P.P., Bachli E., Rudiger A. Systemic and mucosal antibody responses specific to SARS-CoV-2 during mild versus severe COVID-19 // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2021. - Vol. 147 (2). - P. 545-557.e9. DOI: 10.1016/j .jaci.2020.10.040
24. Ballow M., Haga C. Why do some people develop serious COVID-19 disease after infection, while others only exhibit mild symptoms? // J Allergy Clin Immunol Pract. — 2021. — Vol. 9 (4). — P. 1442-1448. DOI: 10.1016/j.jaip.2021.01.012
25. Bartsch Y., Wang C., Zohar Т., Fischinger S., Atyeo C., Burke J., Kang J., Edlow A., Fasan A., Baden L., Nilles E., Woolley A., Karlson E., Hopke A., Irimia D., Fischer E., Ryan E., Charles R., Julg В., Lauffenburger D., Yonker L., Alter G. Humoral signatures of protective and pathological SARS-CoV-2 infection in children // Nat Med. - 2021. - Vol. 27 (3). - P. 454-462.
DOI: 10.1038/s41591-021-01263-3
26. Rydyznski Moderbacher C., Ramirez S., Dan J., Grifoni A., Hastie K., Weiskopf D., Belanger S., Abbott R., Kim C., Choi J., Kato Y., Crotty E., Kim C., Rawlings S., Mateus J., Victor Tse L., Frazier A., Baric R., Peters B., Greenbaum J., Saphire E., Smith D., Sette A., Crotty S. Antigen-specific adaptive immunity to SARS-CoV-2 in acute COVID-19 and associations with age and disease severity // Cell. - 2020. - Vol. 183 (4). - P. 996-1012.el9. DOI: 10.1016/j. cell.2020.09.038
27. Zhou R., To K., Wong Y.-C., Liu L., Zhou B., Li X., Huang H., Mo H., LukT.-Y., Lau T., Yeung P., Chan W.-M., Wu A., Lung K.-C.,Tsang O., Leun W.-S., Hung I., Yuen K.-Y., Chen Z. Acute SARS-CoV-2 infection impairs dendritic cell and T cell responses // Immunity. — 2020. — Vol. 53 (4). - P. 864-877.e5. DOI: 10.1016/j.immuni.2020.07.026
28. Tan A., Linster M., Tan C., Bert N., Chia W., Kunasegaran K., Zhuang Y., Tham C., Chia A., Smith G., Young B., Kalimuddin S., Low J., Lye D., Wang L.-F., Bertoletti A. Early induction of functional SARS-CoV-2-specific T cells associates with rapid viral clearance and mild disease in COVID-19 patients // Cell Rep. - 2021. - Vol. 34 (6).
- P. 108728. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108728
29. Zimmermann P., Curtis N. Why does the severity of COVID-19 differ with age? // Pediatr Infect Dis J. - 2022. - Vol. 41 (2). P. e36-e45. DOI: 10.1097/INF.0000000000003413
30. Sajuthi S., DeFord P., Li Y., Jackson N., Montgomery M., Everman J., RiosC., Pruesse E., Nolin J., Plender E., Wechsler M., MakA., Eng C., SalazarS., Medina V., Wohlford E.M., Huntsman S., Nickerson D., Germer S., Zody M., Abecasis G., Kang H., Rice K., Kumar R., Oh S., Rodriguez-Santana J., Burchard E., Seibold M. Type 2 and interferon inflammation regulate SARS-CoV-2 entry factor expression in the airway epithelium // Nat Commun. — 2020. — Vol. 11 (1). — P. 5139. DOI: 10.1038/s41467-020-18781-2
31. Neeland M., Bannister S., Clifford V., Dohle K., Mulholland K., Sutton P., Curtis N., Steer A., Burgner D., Crawford N., Tosif S., Saffery R. Innate cell profiles during the acute and convalescent phase of SARS-CoV-2 infection in children // Nat Commun. — 2021. — Vol. 12 (1). - P. 1084. DOI: 10.1038/s41467-021-21414-x
32. Vono M., Huttner A., Lemeille S., Martinez-Murillo P., Meyer B., Baggio S., Sharma S., Thiriard A., Marchant A., Godeke G.-J., Reusken C., Alvarez C., Perez-Rodriguez F., Eckerle I., Kaiser L., Loevy N., Eberhardt C., Blanchard-Rohner G., Siegrist C.-A., Didierlaurent A. Robust innate responses to SARS-CoV-2 in children resolve faster than in adults without compromising adaptive immunity // Cell Rep. — 2021. - Vol. 37 (1). - P. 109773. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109773
33. Fialkowski A., Gernez Y., Arya P., Weinacht K., Kinane T., Yonker L. Insight into the pediatric and adult dichotomy of COVID-19: Age-related differences in the immune response to SARS-CoV-2 infection // Pediatr Pulmonol. - 2020. - Vol. 55 (10). - P. 25562564. DOI: 10.1002/ppul.24981
34. Yoshida M. , Worlock K., Huang N., Lindeboom R., Butler C., Kumasaka N., Conde C., Mamanova L., Bolt L., Richardson L., Polanski K., Madissoon E., Barnes J., Allen-Hyttinen J., Kilich E., Jones B.,Wilton A., Wilbrey-Clark A., Sungnak W., Pett J., Weller J., Prigmore E., Yung H., Mehta P., Saleh A., Saigal A., Chu V., Cohen J., CaneC., Iordanidou A., Shibuya S., Reuschl A.-K., Herczeg I., ArgentoC., Wunderink R., Smith S., PoorT., Gao C., Dematte J. Local and systemic responses to SARS-CoV-2 infection in children and adults // Nature.
- 2022. - Vol. 602 (7896). - P. 321-327. DOI: 10.1038/s41586-021-04345-x
35. Pierce C., Preston-Hurlburt P., Dai Y., Aschner C., Cheshenko N., Galen B., Garforth S., Herrera N., Jangra R., Morano N., Orner E., Sy S., Chandran K., Dziura J., Almo S., Ring A., Keller M., Herold K., Herold B. Immune responses to SARS-CoV-2 infection in hospitalized pediatric and adult patients // Sci Transl Med. — 2020. — Vol. 12 (564). - P. eabd5487. DOI: 10.1126/scitranslmed.abd5487
36. Petrara M., Bonfante F., Costenaro P., Cantarutti A., Carmona F., Ruffoni E., Di Chiara C., Zanchetta M., Barzon L., Dona D., Da Dalt L., Bortolami A., Pagliari M., Plebani M., Rossi P., Cotugno N., Palma P., Giaquinto C., De Rossi A. Asymptomatic and mild SARS-CoV-2 infections elicit lower immune activation and higher specific neutralizing antibodies in children than in adults // Front Immunol. — 2021. — Vol. 12. P. 741796. DOI: 10.3389/fimmu.2021.741796
37. Cohen C., Li A., Hachim A., Hui D., Kwan M., Tsang O., Chiu S., Chan W., Yau Y., Kavian N., Ma F., Lau E., Cheng S., Poon L., Peiris M., Valkenburg S. SARS-CoV-2 specific T cell responses are lower in children and increase with age and time after infection // Nat Commun. - 2021. - Vol. 12 (1). - P. 4678. DOI: 10.1038/s41467-021-24938-4
38. Weisberg S., Connors T., Zhu Y., Baldwin M., Lin W.-H., Wontakal S., Szabo P., Wells S., Dogra P., Gray J., Idzikowski E., Stelitano D., Bovier F., Davis-Porada J., Matsumoto R., Poon M., Chait M., Mathieu C., Horvat B., Decimo D., Hudson K., Zotti F., Bitan Z., Carpia F., Ferrara S., Mace E., Milner J., Moscona A., Hod E., Porotto M., Farber D. Distinct antibody responses to SARS-CoV-2 in children and adults across the COVID-19 clinical spectrum // Nat Immunol. — 2021. — Vol. 22 (1). - P. 25-31. DOI: 10.1038/s41590-020-00826-9
39. Ji S.-Q., Zhang M., Zhang Y., Xia K., Chen Y., Chu Q., Wei Y.-C., Zhou F.-L., Bu B.-T., Tu H.-L., Cao Y.-Y., Hu L.-Y. Characteristics of immune and inflammatory responses among different age groups of
pediatric patients with COVID-19 in China //World J Pediatr. — 2021. — Vol. 17 (4). - P. 375-384. DOI: 10.1007/sl2519-021-00440-l
40. Cotugno N., Ruggiero A., Pascucci G., Bonfante F., Petrara M., Pighi C., Cifaldi L., Zangari P., Bernardi S., Cursi L., Santilli V., Manno E., Amodio D., Linardos G., Piccioni L., Barbieri M., Perrotta D., Campana A., Dona D., Giaquinto C., Concato C., Brodin P., Rossi P., De Rossi A., Palma P. Virological and immunological features of SARS-COV-2 infected children with distinct symptomatology // Pediatr Allergy Immunol. - 2021. - Vol. 32 (8). - P. 1833-1842. DOI: 10.1111/pai.13585
41. Wang C., Li X., Ning W., Gong S., Yang F., Fang C., Gong Y., Wu D., Huang M., Gou Y., Fu S., Ren Y., Yang R., Qiu Y., Xue Y., Xu Y., Zhou X. Multi-omic profiling of plasma reveals molecular alterations in children with COVID-19 // Theranostics. - 2021. - Vol. 11 (16). -P. 8008-8026. DOI: 10.7150/thno.61832
42. Du H., Dong X., Zhang J.-J., Cao Y.-Y., Akdis M., Huang P.-Q., Chen H.-W., Li Y., Liu G.-H., Akdis C., Lu X.-X., Gao Y.-D. Clinical characteristics of 182 pediatric COVID-19 patients with different severities and allergic status // Allergy. — 2021. — Vol. 76 (2). — P. 510-532. DOI: 10.1111/all.14452
43. Tian X., Bai Z., Cao Y., Liu H., Liu D., Liu W., Li J. Evaluation of clinical and immune responses in recovered children with mild COVID-19 //Viruses. - 2022. - Vol. 14 (1). - P. 85. DOI: 10.3390/ V14010085
44. Escosa-García L., Aguilera-Alonso D., Calvo C., Mellado M., Baquero-Artigao F. Ten key points about COVID-19 in children: The shadows on the wall // Pediatr Pulmonol. —2020. — Vol. 55 (10). — P. 2576-2586. DOI: 10.1002/ppul.25025
45. Sun D., Li H., Lu X.-X., Xiao H., Ren J., Zhang F.-R., Liu Z.-S. Clinical features of severe pediatric patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan: a single center's observational study // World J Pediatr. - 2020. - Vol. 16 (3). - P. 251-259. DOI: 10.1007/sl2519-020-00354-4
46. Lu W., Yang L., Li X., Sun M., Zhang A., Qi S., Chen Z., Zhang L., Li J., Xiong H. Early immune responses and prognostic factors in children with COVID-19: a single-center retrospective analysis// BMC Pediatr. - 2021. - Vol. 21 (1). - P. 181.
DOI: 10.1186/sl2887-021-02561-y
47. Sananezl., Raiden S., Algieri S., Uranga M., Grisolía N., Filippo D., De Carli N., Di Lalla S., Cairoli H., Chiolo M., Meregalli C., Cohen E., Mosquera G., del Pont M., Giménez L., Gregorio G., Sarli M., Alcalde A., Davenport C., Bruera M., Simaz N., Pérez M., Nivela V., Bayle C., Alvarez L., Revetria M., Tuccillo P., Agosta M., Pérez H., Nova S., Suárez P.,Takata E., García M., Lattner J., Rolón M.,Coll P., Salvatori M., Piccardo C., Russo C., Várese A., Seery V., Holgado M., Polo M., Ceballos A., Nuñez M., Penedo J., Ferrero F., Geffner J., Arruvito L. A poor and delayed anti-SARS-CoV2 IgG response is associated to severe COVID-19 in children // E Bio Medicine. — 2021. — Vol. 72. - P. 103615. DOI: 10.1016/j.ebiom.2021.103615
48. Anderson E., Diorio C., Goodwin E., McNerney K., Weirick M., Gouma S., Bolton M., Arevalo C., Chase J., Hicks P., Manzoni T., Baxter A., Andrea K., Burudpakdee C., Lee J., Vella L., Henrickson S., Harris R., Wherry E., Bates P., Bassiri H., Behrens E., Teachey D., Hensley S. Severe acute respiratory syndrome-coronavirus-2 (SARS-CoV-2) antibody responses in children with multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) and mild and severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) // J Pediatric Infect Dis Soc. - 2021. -Vol. 10 (5). - P. 669-673. DOI: 10.1093/jpids/piaa 161
49. Feldstein L., Tenforde M., Friedman K., Newhams M., Rose E., Dapul H., Soma V., Maddux A., Mourani P., Bowens C., Maamari M., Hall M., Riggs B., Giuliano J., Singh A. Characteristics and outcomes of US children and adolescents with multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) compared with severe acute COVID-19 // JAMA. - 2021. - Vol. 325 (11). - P. 1074-1087. DOI: 10.1001/ jama.2021.2091
50. Rostad C., Chahroudi A., Mantus G., Lapp S., Teherani M., Macoy L., Tarquinio K., Basu R., Kao C., Linam W., Zimmerman M., Shi P.-Y., Menachery V., Oster M., Edupuganti S., Anderson E., Suthar M., Wrammert J., Jaggi P. Quantitative SARS-CoV-2 serology in children with multisystem inflammatory syndrome (MIS-C) // Pediatrics. — 2020. - Vol. 146 (6). - P. e2020018242. DOI: 10.1542/peds.2020-018242
51. Yonker L., Neilan A., Bartsch Y., Patel A., Regan J., Arya P., Gootkind E., Park G., Hardcastle M., St John A., Appleman L., Chiu M., Fialkowski A., De la Flor D., Lima R., Bordt E., Yockey L., D'Avino P., Fischinger S., Shui J., Lerou P., Bonventre J., Yu X., Ryan E., Bassett I., Irimia D., Edlow A., Alter G., Li J., Fasano A. Pediatric severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2): Clinical presentation, infectivity, and immune responses//J Pediatr. — 2020. - Vol. 227. - P. 45-52.e5. DOI: 10.1016/j.jpeds.2020.08.037
52. Consiglio C., Cotugno N., Sardh F., Pou C., Amodio D., Rodriguez L., Tan Z., Zicari S., Ruggiero A., Pascucci G., Santilli V., Campbell T., Bryceson Y., Eriksson D., Wang J., Marchesi A., LakshmikanthT., Campana A., Villani A., Rossi P., Landegren N., Palma P., Brodin P. The immunology of multisystem inflammatory syndrome in children with COVID-19 // Cell. - 2020. - Vol. 183 (4). - P. 968-981.e7. DOI: 10.1016/j.cell.2020.09.016
53. Gruber C., Patel R., Trachtman R., Lepow L., Amanat F., Krammer F., Wilson K., Onel K., Geanon D., Tuballes K., Patel M., Mouskas K., O'DonnellT., Merritt E., Simons N., BarcessatV., DelValleD., Udondem S., Kang G., Gangadharan S., Ofori-Amanfo G., Laserson U., Rahman A., Kim-Schulze S., Charney A., Gnjatic S., Gelb B., Merad M., Bogunovic D. Mapping systemic inflammation and antibody responses in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) // Cell. — 2020. - Vol. 183. - P. 982-995.el4. DOI: 10.1016/j.cell.2020.09.034
54. Vella L., Giles J., Baxter A., Old ridge D., DiorioC., Kuri-CervantesL., Alanio C., Pampena M., Wu J., Chen Z., Huang Y., Anderson E., Gouma S., McNerney K., Chase J., BurudpakdeeC., Lee J., ApostolidisS., Huang A., Mathew D., Kuthuru 0., Goodwin E., Weirick M., Bolton M., Arevalo C., Ramos A., Jasen C., Conrey P., Sayed S., Giannini H., D'Andrea K. Deep immune profiling of MIS-C demonstrates marked but transient immune activation compared to adult and pediatric COVID-19 // Sci Immunol. - 2021. - Vol. 6 (57). - P. eabf7570. DOI: 10.1126/sciimmunol.abf7570
55. Ramaswamy A., Brodsky N., Sumida T., Comi M., Asashima H., Hoehn K., Li N., Liu Y., Shah A., Ravindra N., Bishai J., Khan A., Lau W., Sellers B., Bansal N., Guerrerio P., Unterman A., Habet V., Rice A., Catanzaro J., ChandnaniH., Lopez M., Kaminski N., Dela CruzC.,Tsang J., Wang Z., Yan X., Kleinstein S., van Dijk D., Pierce R., Hafler D., Lucas C. Immune dysregulation and autoreactivity correlate with disease severity in SARS-CoV-2-associated multisystem inflammatory syndrome in children // Immunity. — 2021. — Vol. 54 (5). — P. 1083-1095.e7. DOI: 10.1016/j.immuni.2021.04.003
56. Cheng M., Zhang S., Porritt R., Rivas, M., Paschold L., Willscher E., Binder M., Arditi M., Bahar I. Super antigenic character of an insert unique to SARS-CoV-2 spike supported by skewed TCR repertoire in patients with hyper inflammation // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2020. — Vol. 117 (41). — P. 25254-25262. DOI: 10.1073/pnas.2010722117
57. Porritt R., Paschold L., Rivas M., Cheng M., Yonker L., Chandnani H., Lopez M., Simnica D., Schultheiß C., Santiskulvong C., Van Eyk J., McCormick J., Fasano A., Bahar I., Binder M., Arditi M. HLA class I-associated expansion of TRBV11-2 T cells in multisystem inflammatory syndrome in children // J Clin Invest. — 2021. — Vol. 131 (10). - P. el46614. DOI: 10.1172/JCI146614
58. Moreews M., Le Gouge K., Khaldi-Plassart S., Pescarmona R., Mathieu A., Malcus C., Djebali S., Bellomo A., Dauwalder 0., Perret M., Villard M., Chopin E., Rouvet I., Vandenesh F., Dupieux C., Pouyau R., Teyssedre S., Guerder M., Louazon T., Moulin-Zinsch A., Duperril M., Patural H., Giovannini-Chami L., Portefaix A., Kassai B., Venet F., Monneret G., Lombard C., Flodrops H., De Guillebon J., Bajolle F., Launay V., Bastard P., Zhang S., Dubois V., Thaunat 0., Richard J., Mezidi M., Allatif 0., Saker K., Dreux M., Abel L., Casanova J., Marvel J., Trouillet-Assant S., Klatzmann D., Walzer T., Mariotti-Ferrandiz E., Javouhey E., Belot A. Polyclonal expansion of TCR Vbeta 21.3+ CD4+ and CD8+ T cells is a hallmark of multisystem inflammatory syndrome in children // Sci Immunol. — 2021. — Vol. 6 (59). - P. eabhl516. DOI: 10.1126/sciimmunol.abhl51
УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ!
Перед тем как отправить статью в редакцию журнала «Практическая медицина», проверьте:
■ Направляете ли Вы отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель), отсканированный лицензионный договор.
■ Резюме не менее 6-8 строк на русском и английском языках должно отражать, что сделано и полученные результаты, но не актуальность проблемы.
■ Рисунки должны быть черно-белыми, цифры и текст на рисунках не менее 12-го кегля, в таблицах не должны дублироваться данные, приводимые в тексте статьи. Число таблиц не должно превышать пяти, таблицы должны содержать не более 5-6 столбцов.
■ Цитирование литературных источников в статье и оформление списка литературы должно соответствовать требованиям редакции: список литературы составляется в порядке цитирования источников, но не по алфавиту.
Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.
