CC BY
7УДК: 571.27 МРНТИ: 76.33.43.
НАРУШЕНИЕ АКТИВНОСТИ НЕКОТОРЫХ СУБПОПУЛЯЦИЙ Т-КЛЕТОК ПРИ ТЯЖЕЛОМ ТЕЧЕНИИ COVID-19
С.А. Кан, Е.О. Остапчук
«Институт молекулярной биологии и биохимии им. М.А. Айтхожина», Казахстан, г. Алматы
Аннотация
СОУГО-19 является высокопатогенной вирусной инфекцией, вызываемой коронавирусом SARS-CoV-2. Изучение адаптивного иммунитета к SARS-CoV-2 важно для понимания патогенеза новой коронавирусной инфекции COVID-19, разработки вакцин и новых терапевтических подходов лечения. В данном обзоре рассматривается Т-клеточный иммунный ответ на SARS-CoV-2, а также активность Т-регуляторных клеток при СОУТО-19, опосредованные этими клетками иммунопатологические механизмы, участвующие в развитии заболевания и потенциальные новые терапевтические подходы.
Ключевые слова: COVlD-19, SARS-CoV-2, CD4, адаптивный иммунитет, Treg-клетки.
Общая характеристика SARS-CoV-2. SARS-CoV-2
принадлежит к семейству Coronaviridae и представляет собой положительно-одноцепочечный РНК-вирус. Согласно филогенетическому анализу SARS-CoV-2 относится к роду Betacoronavirus [1, 2, 3]. Вирусный геном размером приблизительно 30 КБ кодирует четыре структурных белка: спайковый белок белок оболочки (Е), мембранный белок (М) и белок нуклеокапсида (Ы). Данные белки необходимы для проникновения вируса и репликации в клетке-хозяине, а также они являются основными молекулами, используемыми для диагностики и мишеней потенциальных вакцин. Белок S состоит из эктодомена, трансмембранного домена (ТМ) и короткой цитоплазматической хвостовой области (ЦП). Белок S образует гомотримеры на поверхности вирусной мембраны. Эктодомен белка S состоит из двух субъединиц: S1 и S2, которые отвечают за взаимодействие с рецепторами клеток-хозяев. Субъединица S1 содержит ЫИ^-концевой домен (ЫГО) и карбоксильный концевой домен (СТО), который также называется рецептор-связывающим доменом (RBD). SARS-CoV-2 использует RBD для специфического связывания, ангиотензинпревращающего фермента-2 (АСЕ2) для проникновения в клетки [4, 5, 6].
Т-клеточный иммунный ответ на SARS-CoV-2. Т-клетки играют одну из основных ролей в адаптивном противовирусном иммунном ответе. Эти лимфоциты происходят из клеток-предшественников костного мозга, которые далее мигрируют в тимус для созревания, после чего выходят на периферию. Периферические Т-клетки подразделяются на субпопуляции, включающие наивные Т-клетки, Т-клетки памяти, активированные предшествующими антигенами и поддерживающие долгосрочный иммунитет, и регуляторные Т-клетки (Т^), координирующие и регулирующие иммунный ответ [7].
Т-клеточный иммунный ответ запускается, когда наивные Т-клетки сталкиваются с антигенами и костимули-рующими молекулами, представленными антигенпрезен-тирующими клетками, такими как дендритные клетки, которые фагоцитизируют захваченный вирус, в резуль-
тате чего активированные Т-клетки начинают продуцировать интерлейкин-2 (1Ь-2), который индуцирует пролиферацию и дифференцировку в эффекторные Т-клетки, а они, в свою очередь, мигрируют в очаги воспаления и содействуют уничтожению патогенов [7, 8].
Подавляющее большинство исследований на сегодняшний день показывают нарушение пролиферации, созревания и ответа Т-клеток при СОУТО-19, особенно у пациентов с тяжелым течением заболевания. Это может свидетельствовать о том, что SARS-CoV-2 может нарушать функцию CD4+-клеток в самом начале инфицирования, вызывая чрезмерное высвобождение медиаторов воспаления, которые снижают эффекторную активность Т-клеток с течением времени, тем самым снижая противовирусный иммунитет [9].
Известно, что SARS-CoV-2 индуцирует повышенную продукцию широкого ряда провоспалительных цитоки-нов, что может спровоцировать цитокиновый шторм. Ци-токиновый шторм, в свою очередь, вызывает изменения в дифференцировке и активации Т-клеток, тем самым нарушая гомеостаз иммунной системы. У пациентов с СОУТО-19 общий процент Т-лимфоцитов, как правило, снижается, особенно CD4+, CD3+ Т-лимфоцитов. Кроме того, были также зафиксированы более высокие проценты CD4+CD45RA+ наивных Т-клеток и более низкая доля CD4+CD3+CD45RO+ Т-клеток памяти у пациентов с СОУТО-19 [10, 11, 11, 13].
Изменение активности Treg-клеток при COVID-19. У человека Т^-клетки составляют 5-10 % от всех Т-лимфоцитов, но, несмотря на количество, они являются важным звеном иммунной системы, регулирующей иммунный ответ. Т^-клетки в норме предотвращают аутоиммунные реакции, защищая клетки от иммунного ответа. Treg-клетки принадлежат к семейству CD4+ Т-клеток. Эти клетки характеризуются высокой экспрессией молекулы CD25 (а-цепь рецептора ГЬ-2) и транскрипционного фактора FoxP3. FoxP3 — основной ген, контролирующий развитие Т^-клеток. Изменения в функционировании этого гена приводят к нарушениям развития Treg-клеток в тиму-
m
се, что, в свою очередь, ведет к гиперактивации Т-клеток, реагирующих с собственными антигенами, и приводит к развитию аутоиммунных заболеваний. Существует два основных типа Т^-клеток: "естественные" или натуральные Treg-клетки (пТ^), которые развиваются в тимусе, и "индуцированные" Treg-клетки (Ш^), которые образуются на периферии из Т-клеток в присутствии толероген-ных цитокинов и оптимальных доз антигена.
Эти клетки играют фундаментальную роль в негативной регуляции воспаления, контроле клеточной пролиферации и функций эффекторных клеток, что, вероятно, способствовало чрезмерному воспалению характерному для тяжелобольных пациентов [11, 14].
В ряде исследований было описано, что при СОУТО-19 снижается количество циркулирующих Treg-клеток, что может быть связано с увеличением уровня растворимого рецептора к Ш-2 (IL-2R или CD25), который с высокой аффинностью связывает ГЬ-2, тем самым снижает его доступность для взаимодействия с CD25 на поверхности клеток, вследствие чего предотвращается индукция их клональной экспансии [11, 15, 16]. Снижение количества наивных (CD45RA+CD3+CD4+CD25+CD127low+) и индуцированных (CD45RO+CD3+CD4+CD25+CD127low+) Т^-клеток было особенно выражено у пациентов больных СОУТО-19, находящихся в критическом состоянии [11]. Также сообщается, что гиперактивация эффекторных Т-клеток (и их последующее истощение) тоже может быть связано с наблюдаемым значительным снижением циркулирующих Т^-клеток у пациентов с тяжелым, по сравнению с умеренным, течением заболевания [15, 16, 11]. Помимо этого, увеличение доли Т-фолликулярных хелперных клеток крови, реагирующих на антигены SARS-CoV-2, также коррелировало с уменьшением количества циркулирующих SARS-CoV-2-реактивных Т^-клеток в крупномасштабном транскриптомном анализе у пациентов с ТО\ТО-19 [17].
Поскольку известно, что Т^-клетки играют важную роль в ограничении противовирусного ответа хозяина и последующей тканевой иммунопатологии [18, 19], их снижение может оказать соответствующее влияние на развитие системного воспаления у тяжело больных пациентов га\ТО-19.
Как известно, FoxP3 является главным регулятором дифференциации Т^-клеток и может индуцироваться в активированных Т-клетках для подавления воспаления и иммунных реакций [20]. Но было показано, что при тяжелом течении СОУТО-19 нарушаются FoxP3-опосредованные механизмы отрицательной обратной связи в клетках легких, в то время как активированные CD4+ Т-клетки продуцируют протеазу Furin, которая способствует проникновению вируса SARS-CoV-2 в легочные эпителиальные клетки [21]. Было высказано предположение, что CD25-экспрессирующие активированные Т-клетки дифференцируются в эффекторные ТЫ/Тк2-клетки, а не дифференцируются в Foxp3+Treg-клетки, тяжелом течении СОУТО-19, о чем будет подробнее написано в следующей главе [21, 22]. Кроме того, исследования показали, что провоспалительный цитокин - фактор некроза опухоли альфа (Т№-а) через белковую фосфатазу-1 снижает фосфорилирование Ser418 на
FoxP3, тем самым нарушая функции Treg-клеток [23, 24].
Восстановление функций Т-клеток, в том числе и Treg-клеток может представлять собой предполагаемую терапию для уменьшения иммунопатологии при COVID-19. В недавнем исследовании на модели мышей была продемонстрирована терапия Treg-клетками пуповинной крови (ПК) для предотвращения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [25, 26]. Treg-клетки ПК поддерживают супрессивную функцию в воспалительной среде и имеют низкий риск превращения в ТЫ7-клетки, активность которых вызывает повреждение Treg-клеток периферической крови [27]. Аналогично этим результатам, в небольшом исследовании, Treg-клетки ПК были введены двум пациентам COVID-19 с ОРС, что привело к значительному снижению воспалительных маркеров, включая IL-6, IL-12, TNF-a, IFN-y (интерферон- у) без побочных реакций [28].
Что касается других подмножеств лимфоцитов, Sadeghi с соавторами сравнили профили Treg-клеток и Th17-клеток у пациентов интенсивной терапии COVID-19 со здоровыми контрольными группами. Они обнаружили значительное снижение количества Treg-клеток, а также наблюдали снижение уровня экспрессии мРНК FoxP3 у пациентов с COVID-19. Кроме того, у пациентов были обнаружены более низкие уровни цитокинов IL-10 и TGF-ß по сравнению со здоровыми контрольными группами
[29]. Они пришли к выводу, что повышение количества ^П-клеток, а также снижение количества Treg-клеток и связанных с ними иммуносупрессорными молекулами, таких как FoxP3, ILIO и TGF-ß, может играть ведущую роль в повышении воспаления и патогенезе COVID-19.
Помимо этого, было опубликовано исследование с описанием сильной CCR6+CD4+ Т-клеточной сигнатуры при тяжелом течении COVID-19, что указывает на потенциальную роль ^П-клеток в иммунопатологии
[30]. Была показана возможная роль IL-17 и связанных с ним изменений в цитокиновом профиле при COVID-19. IL-17, продуцируемый ^П-клетками, опосредует активацию моноцитов/макрофагов, дендритных клеток, ней-трофилов и усиливает выработку цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, IL-21, TNF-a и MCP-1) из этих клеток, тем самым способствует развитию цитокинового шторма [31, 32]. Увеличение количества ^П-клеток может быть вызвано повышением уровня IL-6, фактора, необходимого для дифференциации ^П-клеток. Кроме того, известно, что пул Treg-клеток расширяется во время прогрессирования заболевания от легкого до тяжелого состояния, но затем стремительно снижается при развитии критического состояния [33]. По-видимому, повышение уровня IL-6 и дисбаланс в соотношении Treg/Th17-клеток и последующее за этим дисрегуляция уровня провоспалительных ци-токинов и системное воспаление могут привести к тяжелой форме COVID-19, серьезному повреждению легких, органной недостаточности и смерти [34].
На основании этих данных можно предположить, что высокий уровень провоспалительных цитокинов, особенно IL-6 и TNF-a, наблюдаемой во время атипичной пневмонии, могут снижать иммуносупрессорную активность Treg-клеток и впоследствии приводить к повышенной экспрессии IL-17 и IFN-y в легких.
Также было обнаружено, что Т-клетки при тяжелом течении COVID-19 экспрессируют повышенные уровни ингибирующих рецепторов, включая PD-1, TIM-3, LAG3, CTLA-4, NKG2A и CD39 [10, 35]. Доля CD8+PD-1+CTLA-4+TIGIT+ Т-клеток в периферической крови пациентов с тяжелой формой COVID-19 была выше, чем при легком течении [35]. Наряду с повышенной экспрессией ингибирующих молекул, экспрессиру-емых CD8+ Т-клетками, было обнаружено, что Т-клетки периферической крови пациентов с COVID-19 обладают сниженной способностью к дегрануляции, характеризующейся снижением экстернализации CD107a, и продуцируют значительно более низкие уровни IL-2, IFN-y и гранзима - B по сравнению со здоровыми донорами [10, 35]. Кроме того, у пациентов с COVID - 19 были обнаружены высокие количества активированных CD4+HLA-DR+CD38+ Т-клеток, на фоне снижения количества CD4+PD-1+CD57+ Т-клеток по сравнению со здоровыми людьми [36]. Было также продемонстрировано, что CD4+ Т-клетки, характеризующиеся низкими уровнями IFN-y, IL-2 и TNF-a, были представлены в большом количестве у пациентов с тяжелым течением COVID-19, по сравнению с пациентами с легким течением заболевания и здоровыми людьми [35]. Постоянная повышенная экспрессия этих ингибирующих рецепторов в случае длительной хронической инфекции, вызванной SARS-CoV-2, или тяжелого течения COVID-19 может привести к истощению количества и серьёзным нарушениям функций Т-клеток.
Вклад Т-клеток в развитие цитокинового шторма при COVID-19. Уровень провоспалительных цитокинов может определять тяжесть течения COVID-19, так как у пациентов с тяжелой формой заболевания было обнаружено повышенные уровня IL-2, IL-7, G-CSF, MIP-1A, MCP-1, IP-10 и TNF-a. Эти данные согласуются с ци-токиновым профилем при атипичных пневмониях, вызванных SARS-CoV и MERS, указывая на центральную роль провоспалительных цитокинов в иммунопатогене-зе COVID-19 [37, 38] При инфекции, вызванной SARS-CoV-2, особую роль отводят повышению уровней IL-6 и IL-1p. Данные цитокины индуцируют дифференци-ровку ТЫ7-клеток, способствуя дальнейшей продукции IL-17 и IL-6, и ухудшению цитокинового шторма. CD4+ и CD8+ Т-клетки у пациентов с COVID-19 характеризуются повышенной продукцией IL-17 in vitro, что приводит к развитию воспаления и активации нейтрофилов [36]. Кроме того, недавнее исследование показало, что моноциты, продуцирующие IL-6, негативно влияют на активность CD4+ Т-клеток у пациентов с тяжелой формой COVID-19, и что это влияние устраняется ингибитором IL-6 [39, 40]. Основываясь на этих исследованиях, был сделан вывод о том, что блокирование как IL-6, так и IL-17, является потенциальным подходом для борьбы с развитием тяжелых форм COVID-19. Этот комбинированный подход, вероятно, необходим, поскольку нацеливание на один цитокин является недостаточной мерой для лечения COVID-19 [41]. Было предположено, что эти цитокины могут стимулировать ещё более сильное воспаление в легких и способствовать персистенции вируса, защищая инфицированные вирусом клетки от апоптоза,
путем индуцирования экспрессии Вс1-2 и Bcl-xL, при развитии тяжелых состояний заболевания [42, 43].
С установлением роли 1Ь-17, было проведено исследование с использованием IL-17RA - мышей, у которых наблюдался сниженный приток нейтрофилов в дыхательные пути в ответ на легочную инфекцию, что приводило к более низкому иммунному повреждению легких и более высоким показателям выживаемости [44]. С другой стороны, было замечено, что SARS-CoV-2 стимулирует выработку Тк2-цитокинов, включая 1Ь-4 и 1Ь-10, которые, как известно, подавляют ТЫ7 - опосредованное воспаление [37]. Аналогичные закономерности продукции цитокинов наблюдаются и при других коронавирус-ных заболеваниях. Например, у пациентов с SARS-Cov наблюдается сильный Т-клеточный иммунный ответ, о чем свидетельствуют повышенные уровни CD4+- и CD8+-клеток. При этом, количество Т-клеток коррелирует с более высокой активностью нейтрализующих антител и повышением Тк2-цитокинов, включая 1Ь-4, 1Ь-5 и ]Ь-10 [45, 46]. Однако, несколько рецептур вакцин против SARS-CoV, используемых на животных моделях, приводили к усилению иммунопатологии, которая коррелировала с Тк2-опосредованной эозинофильной инфильтрацией [47, 48, 49]. Поэтому очевидно, что необходимо дальнейшее изучение активности ТЫ7-клеток в отношении инфекции, вызванной SARS-CoV-2. В связи с этим терапия, основанная на использовании антител, блокирующих 1Ь-17 или Тк2-клетки и их цитокины, может представлять интерес для клинического применения и в борьбе с СОУГО-19.
Заключение. В совокупности эти данные свидетельствуют о сильном нарушении регуляции активности всех субпопуляций Т-клеток и их дифференцировки у пациентов с тяжелыми формами СОУГО-19. Предотвращение истощения Т-клеток, в том числе и Treg-клеток, может быть многообещающим подходом для иммунотерапии СОУГО-19. В то же время это позволит избежать цитокинового шторма, при котором нарушается активация и дифференцировка Т-клеток. Однако из-за ограниченного числа исследований до сих пор остаётся неясным, какую роль Т^-клетки играют в развитии СОУГО-19, и как именно изменяется их активность при инфекции SARS-CoV-2. Имеющиеся данные свидетельствуют о значительном снижении доли Treg-клеток у пациентов с СОУГО-19, сопровождаясь повышением уровня провоспалительных цитокинов. Эти данные предполагают, что Treg-клетки могут быть биомаркером тяжести заболевания и указывают на вероятность того, что блокада 1Ь-6 и 1Ь-17, способна стабилизировать активность лимфоцитов.
Таким образом, понимание функций Т^-клеток в СОУГО-19 и выявление возможных механизмов регуляции баланса между Treg-клетками и другими подтипами Т-клеток может обеспечить новые терапевтические возможности в отношении осложнений, связанных с инфекцией СОУГО-19.
Работа выполнена в рамках гранта AP09259390 «Изучение влияния антигенов коронавируса SARS-CoV-2 на провоспалительную активность нейтрофилов, моноцитов и Т-регуляторных клеток» Комитета Науки Министерства образования и науки Республики Казахстан.
m
References:
1. Zhu N., Zhang D., Wang W., Li X., Yang B., Song J., Zhao X., Huang B., Shi W., Lu R., et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019 // N. Engl. J. Med. - 2020. - №382. - C. 727 - 733.
2. Wu F., Zhao S., Yu B., Chen Y.M., Wang W., Song Z.G., Hu Y., Tao Z.W., Tian J.H., Pei Y.Y., et al. A new Coronavirus associated with human respiratory disease in China//Nature. - 2020. - №579 (7798). C. 265 - 269.
3. Zhou P., Yang X.L., Wang X.G., Hu B., Zhang L., Zhang W., Si H.R., Zhu Y., Li B., Huang C.L., et al. A pneumonia outbreak associated with a new Coronavirus of probable bat origin // Nature. - 2020. - № 579 (7798). - C. 270 - 273.
4. Wan Y., Shang J., Graham R., Baric R.S., Li F. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS// J. Virol. -2020. - №94. - C. 127-20.
5. Letko M., Marzi A., Munster V. Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses// Nat. Microbiol. - 2020. - C. 1 - 8.
6. Li W., Moore M.J., Vasilieva N., Sui J., Wong S.K., Berne M.A., Somasundaran M., Sullivan J.L., Luzuriaga K., Greenough T.C. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus//Nature. - 2003. № 426. - C. 450 - 454.
7. Kumar B.V., Connors T.J., Farber D.L. Human T Cell Development, Localization, and Function throughout Life// Immunity. - 2018. - № 48. - C. 202 - 13.
8. Grant E.J., Nüssing S., Sant S., Clemens E.B., Kedzierska K. The role of CD27 in anti-viral T-cell immunity// Curr Opin Virol. - 2017. - №22. - C.77 - 88.
9. Saeidi A., Zandi K., Cheok Y.Y., Saeidi H., Wong W.F., Lee CYQ, et al. Shankar E.M. T-Cell Exhaustion in Chronic Infections: Reversing the State of Exhaustion and Reinvigorating Optimal Protective Immune Responses// Front Immunol. - 2018. - № 9. - C. 2569.
10. Zheng M., Gao Y., Wang G., Song G., Liu S., Sun D., et al. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients // Cell Mol Immunol. - 2020. - №17. - C. 533 - 5.
11. Qin C., Zhou L., Hu Z., Zhang S., Yang S., Tao Y., et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China // Clin Infect Dis. - 2020. -№71(15). - C. 762 - 8.
12. Ruan Q., Yang K., Wang W., Jiang L., Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China // Intens Care Med. - 2020. - № 22. - C. 77-88.
13. Cao X. COVID-19: immunopathology and its implications for therapy // Nat Rev Immunol. - 2020. - № 20.
- C. 269 - 70.
14. Wing J.B., Tay C., Sakaguchi S. Control of regulatory T cells by co-signal molecules. In: Azuma M., Yagita H., editors // Advances in Experimental Medicine and Biology.
- 2019. - vol. 1189. - p. 179 - 210.
15. Chen G., Wu D., Guo W., Cao Y., Huang D., Wang H. et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019 // J Clin Invest. - 2020. -№ 130. - C. 2620 - 9.
16. Wang F., Hou H., Luo Y., Tang G., Wu S., Huang M., et al. The laboratory tests and host immunity of COVID-19 patients with different severity of illness // JCI Insight. - 2020.
- № 5. - C. 10.
17. Meckiff B.J. Single-cell transcriptomic analysis of SARS-CoV-2 reactive CD4+ T cells // SSRN. - 2020.
18. Belkaid Y., Tarbell K. Regulatory T cells in the control of host-microorganism interactions // Annu. Rev. Immunol. -2009. - №27. - C. 551 - 589.
19. Suvas S. CD4+CD25+ regulatory T cells control the severity of viral immunoinflammatory lesions // J. Immunol.
- 2004. - №172. - C. 4123 - 4132.
20. Josefowicz S.Z., Lu L. - F., Rudensky A.Y. Regulatory T Cells: Mechanisms of Differentiation and Function// Annu. Rev. Immunol. - 2012. - №30. - C. 531 - 564.
21. Kalfaoglu B., Almeida-Santos J., Adele Tye C., Satou Y., Ono M. T-cell hyperactivation and paralysis in severe COVID - 19 infection revealed by single-cell analysis // Front Immunol. - 2020. - №11. - C. 589380.
22. Ono M., Tanaka R.J. Controversies concerning thymus-derived regulatory T cells: Fundamental issues and a new perspective// Immunol. Cell Biol. -2016. - №94. - C. 3 - 10.
23. Valencia X., Stephens G., Goldbach-Mansky R., Wilson M., Shevach E.M., Lipsky P.E. TNF downmodulates the function of human CD4+CD25hi T-regulatory cells // Blood. - 2006. - №108. - C. 253-261.
24. Nie H., Zheng Y., Li R., Guo T.B., He D., Fang L., Liu X., Xiao L., Chen X., Wan B., et al. Phosphorylation of FOXP3 controls regulatory T cell function and is inhibited by TNF-a in rheumatoid arthritis//Nat. Med. - 2013. - №19. - C. 322 - 328.
25. D'Alessio F.R., Tsushima K., Aggarwal N.R., West E.E., Willett M.H., Britos M.F., Pipeling M.R., Brower R.G., Tuder R.M., McDyer J.F., et al. CD4+CD25+Foxp3+ Tregs resolve experimental lung injury in mice and are present in humans with acute lung injury // J. Clin. Investig. - 2009. -№119. - C. 2898 - 2913.
26. Lyu M.A., Khoury J.D., Nishimoto M., Zeng K., Huang M., Iyer S.P., Parmar S. Single Injection of Cord Blood Regulatory T Cells Can Delay the Manifestations of Systemic Lupus Erythematosus // Blood. - 2019. - №134. - C. 1938.
27. Kadia T.M., Ma H., Zeng K., Nishimoto M., Lyu M.A., Huang M., Yilmaz M., DiNardo C.D., Issa G.C., Parmar S., et al. Phase I Clinical Trial of CK0801 (cord blood regulatory T cells) in Patients with Bone Marrow Failure Syndrome (BMF) Including Aplastic Anemia, Myelodysplasia and Myelofibrosis// Blood. - 2019. - №134. - C. 1221.
28. Gladstone D.E., Kim B.S., Mooney K., Karaba A.H., D'Alessio F.R. Regulatory T Cells for Treating Patients with COVID - 19 and Acute Respiratory Distress Syndrome: Two Case Reports // Ann. Intern. Med. - 2020. - V. 173. - P. 852853.
29. He R., Lu Z., Zhang L., Fan T., Xiong R., Shen X., Feng H., Meng H., Lin W., Jiang W., et al. The clinical course and its correlated immune status in COVID-19 pneumonia // J. Clin. Virol. - 2020. - №127. - C. 104361.
30. Sadeghi A., Tahmasebi S., Mahmood A., Kuznetsova M., Valizadeh H., Taghizadieh A., et al. Th17 and Treg cells function in SARS-CoV2 patients compared with healthy controls // J Cell Physiol. - 2020.
31. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C., et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome // Lancet Respir Med. -2020. - №8. - C. 420-422.
32. di Mauro G., Scavone C., Rafaniello C., Rossi F., Capuano A. SARS-CoV-2 infection: Response of human immune system and possible implications for the rapid test and treatment // Int Immunopharmacol. - 2020. - №84. - C. 106519.
33. Cafarotti S. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection and patients with lung cancer: The potential role of interleukin - 17 target therapy // J Thorac Oncol. - 2020. - №15. - C. 101-103.
34. Wang W., Su B., Pang L., Qiao L., Feng Y., Ouyang Y., et al. High-dimensional immune profiling by mass cytometry revealed immunosuppression and dysfunction of immunity in COVID-19 patients // Cell Mol Immunol. - 2020. - №17. - C. 650-652.
35. Wang F., Nie J., Wang H., Zhao Q., Xiong Y., Deng L., et al. Characteristics of peripheral lymphocyte subset alteration in COVID-19 pneumonia // J Infect Dis. - 2020 -№221.
36. Zheng H.Y., Zhang M., Yang C.X., Zhang N., Wang X.C., Yang X.P., et al. Elevated exhaustion levels and reduced functional diversity of T cells in peripheral blood may predict severe progression in COVID-19 patients // Cell Mol Immunol. - 2020. - №17. - C. 541-543.
37. De Biasi S., Meschiari M., Gibellini L., Bellinazzi C., Borella R., Fidanza L., et al. Marked T cell activation, senescence, exhaustion and skewing towards TH17 in patients with COVID-19 pneumonia// Nat Commun. - 2020. - №11. -C. 3434.
38. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., Zhang L., Fan G., Xu J., Gu X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. - 2020. - №395. - C. 497-506.
39. Wong C.K., Lam C.W.K., Wu A.K.L., Ip W.K., Lee N.L.S., Chan I.H.S., Lit L.C.W., Hui D.S.C., Chan M.H.M., Chung S.S.C., et al. Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome // Clin. Exp. Immunol. - 2004. - №136. - C. 95-103.
40. Zhou Y., Fu B., Zheng X., Wang D., Zhao C., Qi Y., Sun R., Tian Z., Xu X., Wei H. Pathogenic T cells and
inflammatory monocytes incite inflammatory storm in severe COVID - 19 patients // National Science Review. - 2020. -Vol. 7. - P. 998 - 1002
41. Guo C., Li B., Ma H., Wang X., Cai P., Yu Q., Zhu L., Jin L., Jiang C., Fang J., et al. Single-cell analysis of two severe COVID-19 patients reveals a monocyte-associated and tocilizumab-responding cytokine storm // Nat. Commun. - 2020. - №1. - C. 3924.
42. Parr J.B. Time to Reassess Tocilizumab's Role in COVID-19 Pneumonia // AMA Intern Med. - 2021. - №181 (1). - C. 12-15.
43. Davis B.K., Wen H., Ting J.P.-Y. The Inflammasome NLRs in Immunity, Inflammation, and Associated Diseases // Annu. Rev. Immunol. - 2011. - №29. - C. 707-735.
44. Hou W., Jin Y.H., Kang H.S., Kim B.S. Interleukin-6 (IL-6) and IL-17 Synergistically Promote Viral Persistence by Inhibiting Cellular Apoptosis and Cytotoxic T Cell Function // J. Virol. - 2014. - №88. - C. 8479.
45. Crowe C.R., Chen K., Pociask D.A., Alcorn J.F., Krivich C., Enelow R.I., Ross T.M., Witztum J.L., Kolls J.K. Critical role of IL-17RA in immunopathology of influenza infection // J. Immunol. -2009. - №183. - C. 5301-5310.
46. Li C.K., Wu H., Yan H., Ma S., Wang L., Zhang M., Tang X., Temperton N.J., Weiss R.A., Brenchley J.M., et al. T cell responses to whole SARS coronavirus in humans// J. Immunol. - 2008. - №18. - C. 5490 - 5500.
47. Yang L.T., Peng H., Zhu Z.L., Li G., Huang Z.T., Zhao Z.X., Koup R.A., Bailer R.T., Wu C.Y. Long lived effector/ central memory T-cell responses to severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) S antigen in recovered SARS patients // Clin. Immunol. - 2006. - №120. - C. 171 - 178.
48. Deming D., Sheahan T., Heise M., Yount B., Davis N., Sims A., Suthar M., Harkema J., Whitmore A., Pickles R., et al. Vaccine Efficacy in Senescent Mice Challenged with Recombinant SARS-CoV Bearing Epidemic and Zoonotic Spike Variants // PLOS Medicine. - 2020. - №4 (2).
49. Yasui F., Kai C., Kitabatake M., Inoue S., Yoneda M., Yokochi S., Kase R., Sekiguchi S., Morita K., Hishima T., et al. Prior Immunization with Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)-Associated Coronavirus (SARS-CoV) Nucleocapsid Protein Causes Severe Pneumonia in Mice Infected with SARS-CoV // J. Immunol. - 2008. - №181. - C. 6337.
COVID-19 АУЫР АГЫМЫНДА Т-ЖАСУШАЛАРДЫЦ КЕЙБ1Р СУБПОПУЛЯЦИЯЛАРЫНЬЩ
БЕЛСЕНДШГШЩ Б¥ЗЫЛУЫ
С.А. Кан, Е.О. Остапчук
«Молекулальщ биология жэне биохимия институты М. А. Айтхожина», Кдзавдтан, Алматы rç.
ТYЙiндi
COVID-19-Б^л SARS-CoV-2 коронавирусынан туындаган жогары патогендi вирустьщ инфекция. SARS-CoV-2-ге адаптивт иммунитетп зерттеу жаца covid-19 коронавирустыщ инфекциясыныц патогенезш, вакциналардыц дамуын жэне емдеудщ жаца емдк тэсшдерш тYсiну Yшiн мацызды. Б^л шолуда SARS-CoV-2-ге Т-жасушалыщ иммундыщ жауап, сондай-а^ COVID-19 кезiндегi т-реттеушi жасушалардыц белсендiлiгi, аурудын дамуына вдтысатын иммунопатологиялыщ механизмдер жэне ыщтимал жаца терапиялыщ тэсiлдер вдрастырылады.
Ктт свздер: COVID-19, SARS-CoV-2, CD4, адаптжт1 иммунитет, Treg жасушалары.
