CC BY
77
УДК 616.24 - 002.5:612.017.1
Л.А. Шовкун2, Г.Г. Харсеева1, О.И. Сылка1, Н.А. Володько2, Е.Д. Кампос2
МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ИММУНИТЕТА ПРИ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫХ И ЛЕКАРСТВЕННО-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ ФОРМАХ ТУБЕРКУЛЕЗА
Ростовский государственный медицинский университет, 'Кафедра микробиологии и вирусологии № 2, 2кафедра туберкулеза
В современных условиях прослеживается тревожная тенденция к возникновению лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза и увеличению числа полирезистентных штаммов. На течение туберкулезной инфекции большое влияние оказывают свойства микобактерий туберкулеза (МБТ), такие как вирулентность, жизнеспособность, а также лекарственная устойчивость. У пациентов, выделяющих полирезистентные штаммы, отмечается угнетение клеточного иммунитета за счет снижения Т-хелперов. Повышение жизнеспособности МБТ и нарастание их лекарственной устойчивости сочетается со снижением пролиферативной активности лимфоцитов, угнетением продукции ИЛ-2 и со значительным усилением синтеза противотуберкулезных антител при уменьшении концентрации ЦИК в сыворотке крови. Нарушение иммунитета организма может явиться причиной формирования лекарственноустойчивых (ЛУ) форм возбудителя. При анализе иммунного статуса у больных с выделением ЛУ и лекарственночувствительных МБТ установлен однонаправленный характер их иммунного ответа. Однако у больных с выделением ЛУ МБТ показатели изменяются в меньшей степени.
Ключевые слова: микобактерии туберкулеза, противотуберкулезные антитела, вирулентность, клеточный иммунитет.
L.A. Shovcun2, G.G. Kharseeva1, O.I. Sуlka1, N.A. Volodko2, E.D. Kampos2
THE MECHANISM OF FORMATION OF IMMUNITY AT DRUG-FASTING AND DRUG-RESISTENT FORMS OF THE TUBERCULOSIS
Rostov state medical university, 'Microbiology and Virology Department №2, 2Tuberculosis Department
Nowadays we can observe the disturbing tendency of drug-fasting forms of Mycobacterium tuberculosis appearance and increasing of polyresistant stains. Such properties of Mycobacterium tuberculosis (MBT) as virulence, vitality and drug-fasting have huge influence on the course of tuberculosis. Those patients who eliminated polyresistant strains has had marked depression of cellular immunity owing to decreasing of T-helpers population. The rising of MBT vitality and increasing of their drug-fasting combines with decreasing of lymphocytes' proliferative activity, depression of IL-2 production, significant activation of antituberculosis antibodies synthesis and decreasing of ClC concentration in the serum of blood. Formation of drug-fasting (DF) germs' forms can be caused by immunity affection. The analysis of immune status at patients with elimination of drug-fasting (DF) and drug-resistance (DR) MBT has revealed the same changes in immune response, but at patients with DF MBT they expressed less.
Key words: Mycobacterium tuberculosis, antituberculosis antibodies, virulence, cellular immunity.
Особенностью эпидемической ситуации по заболеваемости туберкулезом в современных условиях является рост числа распространенных и деструктивных форм. Прослеживается тревожная тенденция к возникновению лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ) и увеличению числа полирезистентных штаммов. Сопряженность иммунодепрессии и лекарственной устойчивости возбудителя на фоне тяжелых проявлений туберкулезной интоксикации определяет обоснованность применения новых технологий комплексного лечения туберкулеза легких (ТЛ) [1, 2, 3].
В последние годы в лечении больных ТЛ доминирующее значение приобретает преодоление лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам (ПТП). По данным ЦНИИ туберкулеза РАМН, у 50% впервые и ранее не леченных ПТП больных в мокроте определялись лекарственноустойчивые (ЛУ) формы МБТ, из них у 27,7% больных имелась устойчивость к 2-м основным противотуберкулезным препаратам — изо-ниазиду и рифампицину.
Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения целого ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является лекарственная устойчивость. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется некоторое количество ЛУ мутантов, которые практического значения не имеют. Но по мере сокращения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством лекарственночувствительных (ЛЧ) и ЛУ МБТ: происходит размножение, главным образом, устойчивых МБТ, и эта часть бактериальной популяции увеличивается [4]. Туберкулезная инфекция сопровождается формированием вторичного иммунодефецитного состояния (ИДС), значительным нарушением метаболизма и функциональной активности иммунокомпетентных клеток. Туберкулез относится к интерлейкинзависимым иммуноде-фецитам с выраженными изменениями в цитокино-вой сети [5, 6]. Течение туберкулезного процесса сопровождается формированием дефекта антиген-специфического Т-клеточного ответа вследствие повышенного или пониженного апоптоза и анергии Т-клеток [6].
При туберкулезной инфекции в инфицированном организме развивается специфическое воспаление, характерное для туберкулеза и параспе-цифические реакции, неспецифичные по своей структуре,этиологически обусловленные МБТ. Основным путем проникновения туберкулезных бактерий в организм является респираторный тракт. При вдыхании МБТ со взвешенными в воздухе каплями мокроты, они достигают нижних отделов дыхательных путей. Первой линией защиты против инфекции после того, как микобактерии достигли нижнего отдела респираторного тракта, служат альвеолярные макрофаги. Эти клетки непосредственно подавляют рост микобактерий, фагоцитируя их, а также участвуют в широком спектре реакций клеточного противотуберкулезного иммунитета: через презентацию антигена и стимуляцию
накопления Т-лимфоцитов в очаге воспаления. При фагоцитозе МБТ процесс формирование фагосомы опосредован прикреплением микроорганизма к рецепторам комплемента CR1,CR3,CR4 или манноз-ным рецепторам (МР) [7]. Экспрессия рецепторов комплемента и МР макрофагами регулируется рядом медиаторов, включая ПГЕ2, ИФНу и ИЛ-4. Цитокины Т-хелперов типа 2 (^2) - ПГЕ2 и ИЛ-4 - стимулируют экспрессию CR и МР, а ИФНу, наоборот, угнетает экспрессию и функцию этих рецепторов, что приводит к понижению прилипания МБТ к лимфоцитам. Однако ИФНу обладает способностью активировать микробицидные функции лимфоцитов - подавление роста микобактерий и, вероятно, киллинг [8]. Взаимодействию МБТ с альвеолярными макрофагами способствуют и рецепторы CD 14. Ко-рецептором этого взаимодействия являются То11-подобные рецепторы (ТПР) двух семейств: ТПР-2 и ТПР-4, которые играют важную роль в антибактериальной защите [9, 10].
После проникновения в фагосому, МБТ попадают под воздействие целого ряда неблагоприятных факторов: лизосомальных ферментов, активных радикалов кислорода и азота. Уклонение от влияния этих механизмов является ключевым этапом установления очага инфекции, способного позже привести к развитию активного заболевания [11].
МБТ могут продуцировать аммиак, который способен ингибировать слияние фагосом с лизосомами и снижать ферментативную активность лизосо-мальных ферментов. Таким же образом действуют и сульфатиды, продуцируемые МБТ. Вирулентные МБТ обладают способностью покидать фаголизо-сому и продолжать внутриклеточное размножение, что также является одним из способов защиты МБТ от фагоцитоза [12]. Гибель МБТ внутри макрофага может осуществляться по нескольким механизмам в результате сложных, опосредованных цитокинами, взаимодействий лимфоцитов и фагоцитов. Активация процессов фагоцитоза может происходить за счет воздействия ИФНу на лимфоциты. ИФНу способен улучшать или усиливать презентацию антигена, ведущую к накоплению CD4+ Т-лимфоцитов и цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, также способных участвовать в киллинге микобактерий [13, 14]. Важную роль в антимикобактериальной защите играет и продуцируемый моноцитами TGFp, который стимулирует усиление хемотаксиса моноцитов и экспрессии Fc-рецепторов; ингибирует продукцию моноцитами реактивных соединений азота и кислорода; подавляет пролиферацию Т-клеток, препятствуя функции ЕКК и ЦТЛ; угнетает синтез ИФНу, ИЛ-1 и ФНОа [15]. Представляется вероятным, что способность макрофагов подавлять рост МБТ в очаге инфекции частично зависит от баланса TGFP и ИФНу.
Важную роль в противотуберкулезной защите играет и ФНОа, который стимулирует рост микобактерий, но в то же время, ФНОа способствует индукции формирования гранулемы в очаге туберкулезного поражения [16, 17]. Межклеточное взаимодействие между Т-лимфоцитами и макрофагами играет важную роль в формировании гранулемы и противоинфекционной защиты при туберкулезе.
Ключевым в формировании клеточного иммунитета является способность Т-лимфоцитов синтезировать ИФНу и ИФНа, которые активируют макрофаги [18].
CD4+T- и С08+Т-лимфоциты распознают антигены главного комплекса гистосовместимо-сти MHC-II класса. Благодаря взаимному участию этих двух субпопуляций лимфоцитов осуществляется транспорт антигена из цитоплазмы в эндо-плазматический ретикулум. Помимо указанных механизмов, СД8+Т-лимфоциты могут оказывать протективный эффект прямым действием, направленным против макрофагов, находящихся в тканях и захвативших МБТ. СД8+Т-лимфоциты обладают способностью секретировать перфорины, с помощью которых разрушается мембрана макрофага, и через образовавшиеся поры внутрь клетки проникают токсические пептиды (гранзимы), ускоряющие процесс апоптоза макрофага [19].
Интерес представляет факт обнаружения у больных с тяжёлым прогрессирующим инфильтра-тивным туберкулезом легких повышенного уровня противотуберкулезных антител, что свидетельствует об угнетении клеточного иммунитета на фоне усиливающегося гуморального ответа [20].
Исследователи по-разному оценивают уровни противотуберкулезных антител в качестве маркеров туберкулезного воспаления. Так, некоторые авторы указывают на то, что высокие уровни присущи больным с тяжелыми распространенными формами ТЛ, а низкие уровни отражают положительную динамику процесса на фоне антибактериальной терапии [21]. Многие авторы [21, 22] приходят к выводу о том, что уровни антител к антигенам микобактерий отражают степень активности заболевания. Считается, что при туберкулезе и заболеваниях, вызываемых другими внутриклеточными паразитами, гуморальный иммунитет имеет вторичное значение [23].
Противотуберкулезные IgA в сыворотке больных ТЛ чаще всего имеют низкие значения концентраций, а спектр антигенов, распознаваемый ими не так низок, как у антимикобактериальных IgG. Их увеличение коррелирует с развитием бронхита и, возможно, является результатом контакта слизистой бронхов с возбудителем, выделяющимся из содержимого каверны. Процессы заживления каверны совпадают с резким уменьшением концентрации специфических IgA [24].
Между тем, в сыворотке крови человека постоянно присутствуют перекрестные IgA, обнаруживаемые в сыворотке крови больных с нетуберкулезными легочными заболеваниями, чаще всего пневмониями, что хорошо заметно по спектру антигенов, с которыми реагируют IgA-антитела сывороток крови больных с нетуберкулезными заболеваниями и здоровых лиц [25]. Появление противотуберкулезных IgM чаще всего носит неспецифический характер. Поэтому специфичность и чувствительность серодиагностики по IgM-антителам невысока по сравнению с диагностикой по IgG-антителам [26].
При туберкулезной инфекции в организме формируется аллергическая реакция по двум типам:
гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) и гиперчувствительность немедленного типа. Ведущая роль в защите от туберкулеза принадлежит ГЗТ, осуществляемой с помощью Т-хелперов типа I, вырабатывающих ИФНу. Вакцина БЦЖ (индуктор ИФНу) у человека приводит к снижению аллергических проявлений и, следовательно, к снижению продукции цитокинов II типа - ИЛ-4 и ИЛ-5. В то же время в экспериментах на животных отмечено, что в легких, пораженных туберкулезом, сосуществуют оба функциональных типа лимфоцитов, продуцирующих цитокины типа I и II. Регуляторное влияние ответа типа II проявляется выработкой специфичных ^Е на антигены МБТ. Присутствие антител класса ^Е в сыворотке крови сопровождается каскадом атонических реакций, приводящих к негативным сосудистым и некротическим нарушениям [27]. Противотуберкулезные ^Е против комплексных антигенов МБТ (ППД, культуральный фильтрат МБТ) обнаруживаются у 63—85% больных туберкулезом. При этом отмечается значительное повышение уровня общего ^Е в случаях нелеченного туберкулеза. Наиболее высокие уровни общего ^Е обнаруживаются у больных с инфильтративным, фиброзно-кавернозным туберкулезом легких и при туберкулезе лимфатических узлов. Повышение специфических ^Е характерно для инфильтрации и распада и связано с активностью туберкулезного процесса, а не только с характеристиками определенной клинической формы. ^Е-антитела обладают высокой биологической активностью и служат причиной многих атонических заболеваний, сопровождающихся сосудистыми нарушениями и некрозом тканей. ^Е-антитела могут отражать остроту патологического процесса, развивающегося в местах концентрации туберкулезных антигенов. Содержание Т-хелперов типа II и ^Е коррелирует с развитием местных сосудистых нарушений и некрозом [28].
Повышение содержания противотуберкулезных ^Е носит динамический характер и они наблюдаются ограниченное время, которое совпадает с обострениями туберкулезного процесса. Быстрое снижение показателей концентрации ^Е связано, с одной стороны, с положительным разрешением заболевания, а с другой - с функциональными особенностями самих ^Е - их быстрым распадом. Таким образом, повышение концентрации противотуберкулезных ^Е, наблюдаемое при туберкулезе, характеризует активный процесс. Больные туберкулезом с наличием процессов распада и инфильтрации имеют наиболее значительные оценки концентраций противотуберкулезных ^Е [29].
Указания многих авторов [30, 31, 32] свидетельствуют о том, что на течение туберкулезной инфекции большое влияние оказывают свойства МБТ, такие как вирулентность, жизнеспособность, а также лекарственная устойчивость. Особого внимания заслуживает тот факт, что в последние годы увеличивается число пациентов, выделяющих полирезистентные штаммы микобактерий [33, 34]. В таких случаях отмечается угнетение клеточного иммунного ответа за счет снижения Т-хелперов. Показано, что повышение жизнеспособности ми-
кобактерий и нарастание их лекарственной устойчивости сочетается со снижением пролифератив-ной активности лимфоцитов, угнетением продукции ИЛ-2, что свидетельствует о снижении активности Т-хелперов типа I, а также со значительным усилением синтеза противотуберкулезных антител [26, 27] при уменьшении концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови. Выявлены корреляционные связи продукции ИЛ-2 с характером иммунного ответа и динамикой специфического процесса [35].
Состояние иммунной системы организма может явиться причиной формирования лекарственно устойчивых форм МБТ [34]. Назначение стандартных схем химиотерапии у одних больных приводит к развитию лекарственной устойчивости, тогда как у других МБТ продолжают оставаться чувствительными к антибактериальным препаратам. Если защитные механизмы макроорганизма достаточно активны, немногочисленные ЛУ МБТ, появляющиеся в процессе лечения, могут быть подавлены и лечение оказывается эффективным. Если естественные защитные механизмы угнетены, то в процессе лечения происходит постоянное увеличение количества устойчивых форм, так как они беспрепятственно размножаются. То есть не само появление устойчивых форм, а их способность интенсивно размножаться в организме является причиной неэффективности антибактериальной терапии при появлении лекарственной устойчивости. При этом ЛУ формы МБТ чаще встречаются у больных с различными осложнениями туберкулеза на фоне сниженного иммунитета [36].
У больных, выделяющих ЛУ МБТ, выявлена четкая взаимосвязь между наличием нарушений иммунитета и лекарственной устойчивостью мико-бактерий. Это проявляется снижением количества CD3, CD4/CD8, реакции бласттрансформации лимфоцитов с филаментозным гемагглютинином (РБТЛ с ФГА), реакции бласттрансформации лимфоцитов с очищенным белковым дериватом туберкулина (РБТЛ с ППД) по сравнению с больными, выделяющими ЛЧ МБТ. У пациентов, выделяющих ЛУ МБТ, низкие показатели Т-клеточного иммунитета встречаются чаще, чем у больных с
ЛЧ МБТ. В динамике наблюдения у больных с лекарственной устойчивостью хотя и происходит нормализация количества Т-лимфоцитов и соотношения CD4+/CD8+, функциональная активность Т-лимфоцитов остается ниже, чем у больных, выделяющих ЛЧ штаммы МБТ [5].
Более детальное изучение механизмов формирования устойчивости в зависимости от дефектов иммунных реакций позволило установить, что у половины больных с активными формами ТЛ выявлялся дефект антиген-специфического Т-клеточного ответа, что проявляется угнетением пролиферации Т-лимфоцитов и продукции ИФНу и ИЛ-2 при стимуляции МБТ или ППД [37]. Более выраженное развитие туберкулиновой анергии выявляют у больных ТЛ с подтвержденной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам [38]. Указанные данные позволяют предположить, что своеобразие патогенеза туберкулезной инфекции, вызванной резистентными штаммами МБТ, обусловлено особыми свойствами возбудителя в отношении индукции Т-клеточной анергии. Следует отметить возможность восстановления ППД-ответа в присутствии экзогенного ИЛ-2, что может быть обусловлено преодолением состояния анергии Т-клеток, а также нивелированием супрессор-ной активности регуляторных Т-клеток [39].
Патогенез иммунной гипо- и анергии при туберкулезе может быть обусловлен и индуцированной возбудителем дезорганизацией хромосомного аппарата иммунокомпетентных клеток. Нарушения структурной организации хромосомного аппарата лимфоцитов имеют однонаправленный характер и характеризуются увеличением содержания клеток с изменениями структуры и качества хромосом. При этом отмечается снижение активности системы ДНК-репарации в лимфоидных клетках с последующей её нормализацией после химиотерапии [40].
Таким образом, при туберкулезной инфекции в организме формируется сложный комплекс иммунных реакций. При анализе иммунного статуса у больных с выделением ЛУ и ЛЧ МБТ установлен однонаправленный характер их иммунного ответа. Однако, у больных с выделением ЛУ МБТ показатели изменяются в меньшей степени [1].
ЛИТЕРАТУРА
1. Ананьева Н.К. Индуктотермия в сочетании с химио-препаратами при лечении больных деструктивными формами туберкулеза: автореф. дис. ... канд. мед.наук / М., 1982.-21с.
2. Баласанянц Г. С. Эффективность применения ультразвукового облучения селезенки у больных остро прогрессирующим туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2002.- № 6. - С. 24-30.
3. Борисов С. Е., Соколова Г. Б. Этиотропное лечение туберкулеза при лекарственной устойчивости M. tuberculosis: взгляды и рекомендации международных организаций // Consiliummedicum. - 2001. - № 3. - С. 1-10.
4. Голышевская В. И.,Гришина Т. А., Карпенко О. Л. И др. Биологические свойства микобактерий туберкулеза в зависимости от чувствительности к антибактериальным препаратам // Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 1995. -№ 4. - С. 37-39.
5. Ерохин В. В., Земскова З. С. Современные представления о туберкулезном воспалении // Проблемы туберкулеза и болезни легких.- 2003 .- № 3.- С. 11-21.
6. Славянская Р. И., Шубич М. Г., Колесникова Н. В. И др. Апоптоз в иммунологических процессах // Аллергия и иммунология. - 2000. - Т. 1, № 1. - С. 15-21.
7. Mombo L. E., Lu C. Y., Ossary S.et all. Mannose-binding lectinalleles in sub-Saharan Africans and relation with susceptibility to infection // Genes Immun. - 2003. -vol. 16, № 3. - Р. 509-516.
8. Маянский А. Н., Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / Новосибирск: Наука, 1989. - 343 с.
9. BnaszkiewiczA., FeleszkollW. Pol.MercuriszLek. - 2003. -Vol. 15, № 86. - Р. 203-207.
10. Branger J., Leemans J. C., Florquin S. et all. Toll-like receptor 4 plays a protective role in pulmonary tuberculosis in mice // Int. Immunol. - 2004. - Vol. 16, № 3. - Р.509-516.
11. Краснов В.А., Зенков Н.К., Колпаков А.Р. Активированные кислородные метаболиты при туберкулезе// Проблемы туберкулеза и болезни легких.-2005.-№9.-С.9-17.
12. Смирнова Т. Т., Черноусова Л. Н., Андреевская С. Н. и др. Экспериментальное свидетельство сохранения пер-систенции микобактерий туберкулеза и зараженныхМ. tuberculosisH37RV мышей при лечении 3 препаратами первого ряда (рифампицином, изониазидом, пиразинамидом) //Проблемы туберкулеза и болезни легких.-2004.-№ 3.-С.32-37.
13. Ерохин В. В. Клеточная и субклеточная морфология ре-паративных процессов при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 1996. - № 6. -С. 10-14.
14. Kulka М., Alexopoulou L., Flavel R. A. et all. Activation of mast cells by doubl-stranded RNA: evidence for activation through Toll-like receptor 3 // J. Allergy Clin. Immunol, - 2004. -Vol. 114, № 1. - P. 174-182.
15. Каминская Г. О. Оксид азота - его биологическая роль и участие в патологии органов дыхания // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2004. - № 6. - С. 3-11.
16. Островский В. К., Асанов Б. М., Янголенко Д. В. Некоторые показатели крови и лейкоцитарный индекс интоксикации при туберкулезе, пневмониях, абсцессах и раке легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 3. -С. 43-46.
17. Ларионова Е. Е., Кузьмин А. В., Васильева И. А. и др. Сравнительная характеристика молекулярных и микробиологических методов контроля химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2004. - № 6. -С. 31-34.
18. Новицкий В. В., Синицына В. А., Воронкова О. В. И др. Ци-токинпродуцирующая активность мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулезом легких до лечения и на фоне химиьтерапии // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 6. - С. 39-43.
19. Барышиков А. Ю., Шишкин Ю. В. Иммунологические проблемы туберкулеза / М.: эдиториал УРСС, 2002. - 320 с.
20. Поддубная Л.В., Романов В.В. Значение противотуберкулезных антител в определении активности туберкулезной инфекции// Проблемы туберкулеза и болезни легких.-2006.-№3.-С.34-40.
21. Салина Т.Ю., Морозова Т.И. Интерферон-у и Ig-антитела к M.tuberculosis в сыворотке крови больных активным туберкулезом легких// Проблемы туберкулеза и болезни легких.-2004.-№11.-С.43-45.
22. Ташлупатова В. К. Профилактика побочных реакций противотуберкулезных препаратов при туберкулезе легких у больных с различным генетическим фоном // Проблемы туберкулеза и болезни легких.-2003.-№6.-С.17-20.
23. Зиновьев И. П., Миллева Л. М., Агапина Е. Г. и др. Состояние иммунитета при туберкулезе легких у детей и взрослых до и после лечения // Вятский медицинский вестник. - 1992. -№ 2. - С. 11-16.
24. Шендерова Р.И. Клеточный, гуморальный ответ и типы индивидуальных сывороточных белков у больных туберкулезом из различных регионов России: автореф.... дис. д-ра биол. наук / Спб., 1994. - 40 с.
25. Суховей Ю Г., Петрова С. А., Попов А. В. и др. Иммуный статус у больных с впервые выявленным инфильтративным
туберкулезом легких, страдающих частой респираторной вирусной инфекцией // Проблемы туберкулеза и болезни легких.-2004.-№ 5.-С.28-29.
26. Гучетль Е.В., Понамарева Л.П., Сокол Л.А. Значения определения противотуберкулезных антител методом имму-ноферментного анализа в диагностике туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза и болезни легких. - 2004.-№8.-С.25-27.
27. Гущин И.С. Физиология иммуноглобулина E(IgE)// Аллергология и иммунология.- 2000.-Т.1, №1.-С.76-87.
28. Адвиенко В.Г., Космидиади Г.А., Баенский А.В., и др. Противотуберкулезное IgE-антитела. I часть. Иммупоминат-ные антигены // Проблемы туберкулеза и болезни лег-ких.-2002.-№2.- С.30-33.
29. Шендорова Р.И., Якунова О.А. и др.Спектр противотуберкулезных антител у больных туберкулезом и пограничными заболеваниями мочевыделительной системы// Проблемы туберкулеза и болезни легких.-2006.-№10. - С.7-12.
30. Поляков А.В., Сафонова С.Г., Скотникова О.И. Определение множественной лекарственной устойчивости M. tuberculosis различными методами // Проблемы туберкулеза и болезни легких. -2006.-№6. - С. 40-42.
31. Александров А.А., Владимирский М.А., Шипина Л.К., и др. Применение полимеразной цепной реакции для диагностики и оценки эффективности химиотерапии туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза и болезни легких. -2006.-№1.-С.52-55.
32. Литвинов В.И., Черноусова Л.Н., Куликовская Н.В. и др. Принципы и методы иммунодиагностики туберкулеза// Вестник РАМН. - 1995.-№7.-С.9-12.
33. Сон И.М., Магнитский В.А., Скачкова В.И. Эпидеми-ческая ситуация по туберкулезу и организация противо-туберку-лезной помощи в Российской Федерации / М.: Б. и., 2005.-78с.
34. Васильева И.В., Андреевская С.Н., СмирноваТ.Г. и др. Эффективность химиотерапии туберкулеза у больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы M. tuberculosis с различными генотипами // Проблемы туберкулеза и болезни легких. - 2004. - № 8. - С. 25-27.
35. Салина Т.Ю., Морозова Т.И. Продукция интерферона имо-нонуклеарными клетками крови при разных типах течения туберкулезного процесса // Проблемы туберкулеза и болезни легких.- 2004 .- № 10. - С. 19-22.
36. Чучалин А.Г. Новые данные иммунных реакций при туберкулезе// Русский медицинский журнал.-2004.-Т. 12, №2. -С.88-90.
37. Багдасарян Т.Р., Васильева И.А., Сигаев А.Т. Искусственный пневмоперитонеум в комплексном лечении больных туберкулезом легких выделяющих лекарственноустойчивые ми-кобактерии туберкулеза// Проблемы туберкулеза и болезни легких.-2006.-№8.-С.23-26.
38. Макинский А. И., Борисов С. Е. Антимикробная активность фагоцитов крови у больных туберкулезом и саркоидозом органов дыхания // Проблемы туберкулеза и болезни лег-ких.-2004.-№ 9.-С. 42-45.
39. Сизякина Л.П., Андреева И.И. Справочник по клинической иммунологии/Ростов н/Д: Феникс, 2005.- С.448.
40. Ерохин В. В., Цыб А. Ф., Чуканов В. И. и др. Клеточные технологии в терапии хронического мультирезистентного туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза и болезни легких.-2006.-№ 8.-С. 3-6.
