CC BY
240
Механизмы действия и особенности клинического применения Кавинтона
В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева
Препарат Кавинтон (винпоцетин) широко используется в клинической практике неврологами и терапевтами. Основными показаниями к применению Кавинтона являются: состояния после инсульта, гипертоническая энцефалопатия и хроническая ишемия мозга; неврологические и психические нарушения у больных с цереброваскулярной недостаточностью; вертебробазилярная недостаточность; вазовегетативная симптоматика в климактерическом периоде; сосудистые заболевания глаз (дегенеративные заболевания сосудистой оболочки, сетчатки или желтого пятна; частичные окклюзии артерий, вторичная глаукома); снижение остроты слуха сосудистого или токсического ге-неза, старческая тугоухость, болезнь Меньера, кохлеовес-тибулярный неврит, шум в ушах, головокружение лабиринтного происхождения. Противопоказания - гиперчувствительность, беременность и период лактации. С осторожностью и в малых дозах препарат, особенно парентерально, надо применять при тяжелом течении ишемической болезни сердца и тяжелых нарушениях ритма. Современная схема терапии Кавинтоном предусматривает внутривенные инфузии в течение первой недели по 20-25, 30, 40, 50, 50, 50 и 50 мг на 500 мл физиологического раствора. Рекомендуется медленное введение до 80 капель в минуту. Затем рекомендуется переход на перораль-ный прием Кавинтона форте по 10 мг 3 раза в день в течение 11 нед с повтором курса терапии 2-3 раза в год. При хорошей переносимости дозу раствора Кавинтона можно повышать до 1 мг/кг/сут. Запрещается внутривенное струйное и внутримышечное введение препарата.
Фармакологическое действие Кавинтона основано на блокировании им фосфодиэстеразы - фермента, регулирующего содержание циклических нуклеотидов в тканях организма человека. Увеличение пула цГМФ, вызванное блокированием фосфодиэстеразы, обусловливает релаксацию миофибрилл, расширение кровеносных сосудов и увеличение объемной скорости кровотока в ишемизиро-
Василий Владимирович Афанасьев - профессор кафедры неотложной медицины Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, профессор отдела ангионеврологии ФЦСКЭ им. В.А. Ал-мазова.
Софья Алексеевна Румянцева - профессор кафедры неврологии ФУВ Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова.
ванных тканях [17]. Помимо этого увеличение содержания цАМФ в тромбоцитах сопровождается снижением их агрегации, в результате чего достоверно понижается вязкость крови. Препарат, взаимодействуя с мембранами эритроцитов, снижает их деформируемость, причем при оценке в равноэффективных дозах его эффект в дозе 10 мг по сравнению с ницерголином в дозе 20 мг и тренталом в дозе 300 мг был достоверно большим [9]. Этот эффект препарата сохраняется на протяжении 6 ч после введения [2].
Важно подчеркнуть, что цГМФ является пострецептор-ным вторичным посредником для многих медиаторов центральной нервной системы (ЦНС): ацетилхолина, катехо-ламинов, серотонина и норадреналина. Увеличивая концентрацию цГМФ, Кавинтон может оказывать прямое (или непрямое) холинергическое действие, стимулируя кругооборот катехоламинов в тканях мозга, усиливает эффекты норадреналина в области кортикальных нейронов, вызывает аденозиноподобные эффекты и т.д. [5, 6, 17]. Именно с действием Кавинтона на медиаторные системы ЦНС связывают ноотропные свойства этого препарата [8].
В целом, несмотря на длительный опыт применения, выявляются новые механизмы действия Кавинтона. Большинство исследований по изучению механизма действия Кавинтона были выполнены in vitro, или данные были получены в эксперименте. In vivo было показано, что препарат достоверно увеличивает объемную скорость мозгового кровотока, как в нормальных условиях, так и при экспозиции гипоксией. Это действие является селективным, так как динамика периферического кровотока при влиянии Кавинтона существенно не изменяется [15, 17, 20]. Вместе с тем in vitro это действие практически не определяется [17, 24]. В эксперименте и при гипоксии, и при отеке головного мозга было выявлено увеличение метаболической активности под влиянием Кавинтона, особенно в области гиппокампа [17], что послужило основанием обозначать эффекты действия Кавинтона как нейропротек-тивные [18]. Особый интерес вызывает способность препарата блокировать активность вольтаж-зависимых натриевых каналов, с этим фактором также связывают его антиконвульсантное действие [13, 16].
Исследования последних лет указывают, что Кавинтон обладает уникальным противовоспалительным действием, затрагивающим активность цитокин- и хемокинергиче-ских внутриклеточных систем. Он снижает уровни фактора
www. atmosphere- ph.ru
некроза опухоли а, интерлейкина-1р и воспалительных макрофагов [12]. За счет этих эффектов понижается активность внутриядерных NF-kB рецепторов, а в мембранах клеток понижается пул лизофосфолипидов. Действие Ка-винтона не ограничивается клетками гладкомышечной системы, оно распространяется и на клетки эндотелия, макрофаги и даже на эпителиальные структуры. Возможно, через цепь патохимических реакций эти эффекты препарата усиливают изменения активности фосфодиэстеразы [12]. Сведения о противовоспалительном действии Кавин-тона раскрывают возможность изучения его фармакодина-мически обоснованных комбинаций со стимуляторами интерферона, антиоксидантами и цитиколином. Подтверждением правомерности такого суждения служит работа А.А. Вишневского и соавт. [27] о том, что комбинированное действие Кавинтона и токоферола проявляется коэргич-ными (взаимоусиливающими) эффектами в отношении ин-гибирования продуктов перекисного окисления липидов в мембранах нейронов ЦНС, накопление которых было вызвано экспериментальной церебральной ишемией. Отмечено, что антиоксидантный эффект Кавинтона превосходит действие токоферола [27].
Согласно разработанному нами концепту Кавинтон можно отнести к препаратам, действующим на медиатор-ный дисбаланс, нарушенный при ишемическом каскаде, так как местами "узнавания" этого препарата служат определенные части бензодиазепиновых рецепторов (БЗР), что подтверждено данными ПЭТ [7]. Аффинность (сродство) Кавинтона к БЗР превосходит свойства некоторых специфических селективных миметиков этих рецепторов [23]. Именно этот эффект Кавинтона лежит в основе его антиэксайтотоксической (противоишемической) активности. Интересно и то, что комбинация Кавинтона с селективными миметиками БЗР сопровождалась усилением ан-тиэксайтотоксического эффекта комбинации. По определению, принятому в нашей стране, Кавинтон можно отнести к разносистемным антагонистам НМДА-рецепторов.
Системные эффекты Кавинтона:
• вазодилатация сосудов головного мозга и, как следствие этого, стимуляция обмена веществ в церебральных структурах. Этот эффект используется при лечении це-реброваскулярных нарушений при хронической ишемии [6, 11, 17, 20, 24];
• повышение утилизации глюкозы тканями мозга (Micromedex, Inc., 2010), приводящее к стимуляции функциональной активности церебральных структур, обусловливающее ноотропное действие препарата;
• противосудорожное действие (Micromedex, Inc., 2010), обусловливающее безопасность терапии Кавинтоном у больных с судорожными синдромами, эпилептогенезом в анамнезе или повышенной судорожной готовностью.
Фармакокинетика Кавинтона обусловливает особенности его назначения лицам различных возрастных групп. Биодоступность препарата подвержена большим колебаниям и составляет от 7 до 57% от принятой внутрь дозы
[5]. Присутствие в желудке пищи может существенно повышать биодоступность препарата, поэтому рекомендуется принимать таблетированную форму препарата после еды [14]. При введении препарата здоровым людям внутрь в дозе 10 мг первоначальная концентрация составляет 5 нг/мл и достигает максимального эффекта (Cmax) за 0,75-1,5 ч. При внутривенном инфузионном введении 10 мг Cmax составляет уже 200 нг/мл, что убедительно свидетельствует о предпочтении внутривенного инфузионно-го пути применения препарата, особенно у больных с острой цереброваскулярной патологией. Биотрансформация Кавинтона происходит в печени до неактивной винками-новой кислоты. Скорость утилизации и выведения препарата у лиц пожилого возраста обычно не уменьшается, а увеличивается. Это означает, что дозы Кавинтона для пожилых людей должны быть больше, чем для лиц молодого возраста. Показано, что именно лица пожилого возраста, страдающие хронической ишемией мозга и болезнью Альцгеймера, хорошо переносят препарат в больших дозах (60 мг/сут и более) [24].
Эффективные дозировки и особенности назначения при различных формах цереброваскулярной патологии
При лечении сосудистых деменций и церебральной сосудистой недостаточности диапазон эффективной дозировки Кавинтона составляет от 10 до 50 мг/сут [15, 21]. При деменциях альцгеймеровского типа дозы увеличивают до 60 мг/сут, однако, по мнению Thai et al. [24], клинический эффект при этом заболевании при увеличении дозировки препарата существенно не возрастает. При ней-родегенерациях, возникающих преимущественно у лиц пожилого возраста, Кавинтон оказывает наиболее выраженное лечебное действие, особенно при длительности терапии более 3 мес [1]. Дозозависимый эффект препарата при этих заболеваниях выражен в наибольшей степени. Показано, что диапазон доз препарата от 10 до 20 мг 3 раза в день достоверно эффективнее, чем доза 5 мг 3 раза в день [3]. Так, Кавинтон в дозе 15-30 мг/сут существенно превосходит по эффективности действия группу плацебо по значениям шкал CGI (Clinical Global Impressions), SCAG (Sandoz Clinical Assessment-Geriatric) и MMSQ (Mini-Mental Status Questionnaire) на 30-е и 90-е сутки после начала лечения [15]. В работе Е.И. Чукановой [4] показано улучшение неврологических функций у больных с цереброваску-лярной недостаточностью, получавших терапию Кавинто-ном в дозе 30 мг/сут на протяжении 90 дней (2 курса лечения в год). В работе Balestreri et al. [1], выполненной у 84 больных с хронической ишемией мозга, назначение Кавинтона в дозе 15-30 мг/сут в течение 90 дней сопровождалось улучшением состояния у 56% больных (по сравнению с 23% в группе плацебо). Оценка проведена по шкале CGI с высокой степенью достоверности. В других плацебоконтролируемых исследованиях, выполненных у больных с психоорганическим синдромом [3], назначение
N
14|
j 2*2010
www.atmosphere-ph.ru
Кавинтона в дозах от 5 до 20 мг 3 раза в день на протяжении 12 нед сопровождалось клиническим улучшением состояния у 80% пациентов из 282 больных группы наблюдения. Оценка проводилась по шкалам CGI, SKT (Short Cognitive Performance Test), EDS (Erlangen Depression Scale), LSS (Life Satisfaction Scale), причем с увеличением дозы препарата показатели представленных шкал были выше по сравнению с группой плацебо [3]. При назначении Кавинтона в больших дозах (30-60 мг на протяжении 16 нед) 165 больным с психоорганическим синдромом отмечено улучшение состояния у 88% больных, в то время как в группе плацебо улучшение состояния обнаруживалось у 70% больных [10]. Оценка проводилась по многим психометрическим и клиническим шкалам: CGI, SKT, Bf-S' (Well-being quality of life), LSS и EDS.
В плацебоконтролируемом исследовании, выполненном у 140 больных с ишемическим инсультом, Кавинтон назначали в дозе 1 мг/кг/сут внутривенно в течение 5 дней (совместно с декстранами) с последующим переводом пациентов на таблетированную форму из расчета 30 мг/сут. Препарат не оказывал влияния на уровень летальности больных [19], но уровень постинсультной инвалидизации по шкале Рэнкина в группе Кавинтона был меньше. Установлено, что препарат при ишемическом инсульте достоверно ускоряет метаболизм глюкозы и увеличивает скорость мозгового кровотока в областях "наибольшего захвата" препарата тканями мозга (область таламуса и хвостатого ядра). Эти данные, полученные в двойном слепом исследовании у больных с инсультом и хронической ишемией мозга, возникшей после перенесенного ишемического инсульта, подтверждены методами ПЭТ и транскраниальной допплеро-графии [22]. Аналогичные сведения получены при исследовании больных с нарушением когнитивных функций, у которых Кавинтон увеличивал скорость мозгового кровотока в тех областях мозга, где регистрировали гипоперфузию [26]. Это является свидетельством прямого ингибирующе-го действия препарата на основные механизмы повреждения ткани мозга при инсульте.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, при сочетанном опухолевом кальцинозе Кавинтон назначают из расчета 15 мг/сут на протяжении 6-12 мес. Эффективность применения препарата при данной патологии нуждается в дополнительном подтверждении, однако при таком комбинированном лечении отмечено снижение интенсивности кальциноза и улучшение состояния больных [25].
Список литературы
1. Balestreri R. et al. // J. Am. Geriatr. Soc. 1987. V. 35. P. 425.
2. Bayer R. et al. // Arzneimittelforschung. 1988. V. 38. P. 1765.
3. Blaha L. et al. // Human. Psychopharmacol. 1989. V. 4. P. 103.
4. Chukanova E.I. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. 2009. V. 109. № 9. P. 35.
5. Grandt R. et al. // Arzneimittelforschung. 1989. V. 39. № 11. P. 1599.
6. Groo D. et al. // Drug Develop. Res. 1987. V. 11. P. 29.
7. Gulyas B. et al. // J. Neurol. Sci. 2005. V. 229-230. P. 219.
8. Hall I.P. // Br. J. Clin. Pharmac. 1993. V. 35. P. 1.
9. Hayakawa M. // Arzneimittelforschung. 1992. V. 42. № 2. P. 108.
10. Hindmarch I. et al. // Int. Clin. Psychopharmacol. 1991. V. 6. P. 31.
11. Hindmarch I. // Demenz / Ed. by E. Lungershausen. Berlin, 1992. P. 286-301.
12. Jeon K.I. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. № 21. P. 9795.
13. Lakics V. et al. // Neurosci. Lett. 1995. V. 185. P. 127.
14. Lohmann A. et al. // Arzneimittelforschung. 1992. V. 42. P. 914.
15. Manconi E. et al. // Curr. Ther. Res. 1986. V. 40. P. 702.
16. Molnar P., Erdo S.L. // Eur. J. Pharmacol. 1995. V. 273. P. 303.
17. Nicholson C.D. // Psychopharmacology. 1990. V. 101. P. 147.
18. Rischke R., Krieglstein J. // Jpn. J. Pharmacol. 1991. V. 56. P. 349.
19. Schulz J. // Demenz / Ed. by E. Lungershausen. Berlin, 1992. P. 158-164.
20. Subhan Z., Hindmarch I. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1985. V. 28. P. 567.
21. Martindale: The Complete Drug Reference / Ed. by S. Sweetman. London, 2002.
22. Szilagyi G. et al. // J. Neurol. Sci. 2005. V. 229-230. P. 275.
23. Tarnok K. et al. // Neurochem. Int. 2008. V. 53. № 6-8. P. 289.
24. Thal L.J. et al. // J. Am. Geriatr. Soc. 1989. V. 37. P. 515.
25. Ueyoshi A., Ota K. // J. Int. Med. Res. 1992. V. 20. P. 435.
26. Valikovics A. // Ideggyogy Sz. 2007. V. 60. № 7-8. P. 301.
27. Vishnevskii A.A. et al. // Biomed. Khim. 2009. V. 55. № 5. P. 635.
f
АТМОСФЕР
yyww.iiijjjospi
lere-ph.ru
На сайте www.atmosphere-ph.ru В БЕСПЛАТНОМ ДОСТУПЕ вы найдете ПОЛНУЮ электронную версию нашего журнала, а также журналов "Нервы", "Атмосфера. Новости кардиологии", "Легкое сердце", "Атмосфера. Пульмонология и аллергология", "Астма и Аллергия", "Лечебное дело", переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), ARIA (Лечение аллергического ринита и его влияние на бронхиальную астму), ИКАР (Качество жизни у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ).
N 161
j 2*2010 www.atmosphere-ph.ru
